Thérapie Cellulaire

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Thérapie Cellulaire

BONNES PRATIQUES
C. Giverne –
Responsable qualité
Pôle Biologie – Biothérapies
CHU de Rouen
6 octobre 2011
CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 1
Plan
Introduction
Bonnes pratiques de Laboratoire
Certification, normes ISO 17025
Bonnes pratiques pour les préparations de thérapie tissulaire et
cellulaire
Laboratoire d’essai
Recherche = BPL
(arrêté 2000)
BP de TC (décision
du 15 octobre 2010)
Norme ISO 17025
Les bonnes
pratiques?
Autres (AMP,
Pharmacie..)
Textes
réglementaires..
Analyse de biologie médicale
GBEA (arrêté 1999)
Norme ISO 15189
Médicament de
Thérapie avancée
BPF (ordonnance de 2007)
CHU_Hôpitaux de Rouen - page 3
Directives, Textes réglementaires français (Arrêtés..), Normes?
Directives  Obligation Réglementation européenne
Décisions, Arrêtés  Obligation réglementation française
(description)
Normes  Volontariat (sauf quand réglementation l’exige)
Rappel sur les textes de la législation
Européenne
Règlement:
acte générale et obligatoire
s ’adresse à tous
Directive:
pour unifier les législations
Décision:
statut sur des cas
particuliers
individuelle destinataire
désignés
Française
Loi:
voté par le parlement
applicable dès sa parution
en pratique attente des décrets
Ordonnance
Prise par le gouvernement
Modifie les lois
Attentes décrets
Décret:
issu de l ’exécutif
pour faire exécuter une loi
Arrêté:
issu d ’une autorité
administrative (ministère)
indique les dispositions à mettre
en œuvre pour l ’application des
textes de loi ou
les directives
Décision
L’autorité compétente?
BP de TC
Si essai clinique
Médicament de
Laboratoire d’essai
Recherche = BPL
(arrêté 2000)
Norme ISO 17025
CQN
BPF (ordonnance de
2007)
Analyse de biologie médicale
GBEA (arrêté 1999) ---- > 2016
Norme ISO 15189
ARS
Bonnes Pratiques
de Laboratoires
BPL: pourquoi?
Dans l’arrêté 14 mars 2000 relatif au BPL
essais de sécurité non cliniques sur les produits chimiques
Concerne les essais sur les produits destinés à être produits de
santé
Qualité des données des études pré-cliniques
BPL: objectifs?
Garantir :
la qualité
la reproductibilité
l’intégrité des données générales
 reconnaissance internationale sans qu’il soit
nécessaire de reproduire les études.
Historique
initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la
base de la réglementation des BPL publié en 1976
par la FDA, USA
initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la base de la réglementation
des BPL publié en 1976 par la FDA, USA
Application recommandée aux Etats membres de l’OCDE en 1981.
Principes réexaminés, version modifiée a été adoptée par le Conseil de
lOCDE en 1997
Au niveau européen: BPL dans directive 2004/10/CE, concernant « le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et
administratives relatives à l’application des principes de BPL et au contrôle
de leur application pour les essais sur les substances chimiques »
Transposé en droit français, pour le médicament à usage humain par arrêté
du 14 mars 2000 (13/04/2007)
Vérification conformité aux BPL
Pour reconnaissance des études BPL réalisées dans
un Etat donné
 programmes nationaux de vérification des études et
d’inspection des laboratoires d’essai
En Europe, l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de
laboratoire fait l’objet de la directive 2004/9/CE (transposition dans
l’arrêté du 19 novembre 2004 )
Arrêté du 20 juillet 2005 fixant les règles générales relatives aux
modalités d'inspection et de vérification des bonnes pratiques de
laboratoire pour les produits cosmétiques ainsi qu'à la délivrance de
documents attestant de leur respect
Autorités compétentes en France
3 autorités réglementaires sont en charge de la vérification de la conformité
des études BPL et des installations où elles sont réalisés, en fonction de la
nature du produit chimique évalué.
l’Afssaps. : essais de sécurité non cliniques réalisés sur les médicaments à
usage humain et sur les produits cosmétiques: Les règles de l’évaluation du
degré de conformité aux principes des bonnes pratiques de laboratoire sont
définies respectivement par l’arrêté du 19 novembre 2004 et la décision du
15 novembre 2006
Afssa: Produits à usage vétérinaire et les additifs alimentaires : arrêté du 28
janvier 2005 pris en application notamment de l’article L.5141-5 du code de la
santé publique.
GIPC groupement interministeriel des produits chimiques : Autres produits
chimiques, (décret 2006-1523 du 4 décembre 2006 pris en application
notamment de la loi nｰ77-771 du 12 juillet 1977).
Texte des BPL 14 mars 2000: les chapitres
2) Programme qualité
1) Responsabilité
7) Modes opératoires normalisés (SOP)
5) Système
d’essai
6) Eléments d’essai
8)Réalisation de l’étude
3) Installation
4) Appareils, matériels
réactifs
9) Rapport
d’étude
10) Stockage
des données
Définitions : Installation d’essai
Comprend les personnes, les locaux, les équipements qui sont
nécessaires à la réalisation de l’étude de sécurité non clinique
ayant trait à la santé et à l’environnement
Déf: Une étude de sécurité non clinique ayant attrait à la santé
et à l’environnement
= étude
Expérience ou ensemble d’expériences aux cours desquelles on
examine un élément d’essai au laboratoire ou dans l’environnement,
en vue d’obtenir sur ses propriétés et /ou sa sécurité des données
destinées à être soumises aux autorités réglementaires
Déf: Plan chronologique des études
Listes des études comprenant pour chacune d’entre elles, le numéro
de l’étude, le numéro du code du produit étudié, le système d’essai, le
calendrier de l’étude et le nom du directeur de l’étude.
 C’est un schéma directeur devant aider à l’évaluation de la charge de
travail et au suivi des études réalisées dans une installation d’essai
Date de début d’étude: date à laquelle le directeur de l’étude signe le
plan d’étude
Date de fin d’étude: quand le directeur de l’étude signe le rapport final
Responsabilité dans le textes:
Au sens de répartition des taches à accomplir et ne préjuge pas
de la responsabilité juridique ou administrative des personnes,
 n’exonère pas la responsabilité du donneur d’ordre
Responsabilité de la direction de l’installation d’essai
Déclaration désignant les personnes ayant la gestion de l’étude
Personnel qualifié et suffisant / Équipements, matériels adéquats
Dossier de qualification, formation, expérience, description des
taches du personnel
SOP pertinents et techniquement valides et approuvés
Programme d’assurance qualité (personnel spécifique)
Fichier chronologique des SOP
Nommer un directeur d’étude (qualifications requises)
Responsabilité de la direction de l’installation d’essai (2)
Le directeur de l’installation s’assure que/du :
Le directeur d’étude approuve le plan d’étude
Le directeur d’étude met à disposition du personnel AQ le
plan d’étude
Personne désignée pour la gestion des archives
Maintien d’un plan chronologique de l’étude
Éléments d’essai et éléments de référence correctement
caractérisés
Responsabilité du directeur d’étude
Du déroulement de l’étude
De la rédaction du rapport final
Approuve le plan d’étude
Veille à la diffusion du plan d’étude (au resp qualité / aux personnes
concernées)
Vérifie l’application des procédures du plan d’étude
Évalue toute déviation aux procédures sur le plan de la qualité et de
l’intégrité de l’étude et prend les mesures correctives nécessaires.
Responsabilité du responsable principal des essais
S’assure que les phases de l’étude qui lui sont déléguées sont réalisés
conformément aux BPL.
Responsabilité du personnel de l’étude
Doit connaître les principes des BPL
A accès au plan d’étude et aux SOP
Enregistrement des données brutes de façon concise et précise
Prend les précautions d’hygiène nécessaires
Responsabilité de la personne en charge
de l’assurance qualité
Conserve les plans d’étude et vérifie qu’il respectent les BPL
Conserve les SOP
Fait des audits : sur l’étude, les procédés, les installations
Rendre compte des résultats d’audit au directeur d’étude
Installation
Nb de salles suffisantes
Aires de stockage distinctes
Salle d’archive
Appareil, matériels, réactifs
Appareils (dont systèmes informatisés validés):
emplacement correct; conception approprié; capacité suffisante
Vérification, nettoyage, entretien, étalonnage périodique
(selon SOP) avec relevé des opérations
Produits chimiques, réactifs, solutions :
 étiquetés avec mention de la concentration et instruction de
stockage.
 Information disponible sur origine, stabilité..
BUREAU NATIONAL
DE METROLOGIE
Système d’essai biologique
Animaux ou végétaux: mise en quarantaine avant leur réception
pour vérifier l’absence de contamination ou maladie pouvant
interférés dans le résultat de l’étude
Consignation des contaminations/maladies au cours de l’étude
Registre (origine, état, nombre..)
Les récipients ou hébergements des systèmes d’essais:
Identification correct
propreté
Eléments d’essai et de référence
Traçabilité  Registre: date de réception /
péremption / quantité reçue et utilisée
Méthodes de manipulation / échantillonnage
/ stockage : sont définies et garantissent l’
intégrité des élts d’essai
Caractérisation par identification appropriée
Nature, pureté, concentration, n de lot des
élts d’essai et de ref doivent être connus
Conservation d’un échantillon pour chaque
étude
Modes opératoires normalisés ou standard operating
procedure (SOP)
Doivent être écrits, techniquement validés et approuvés par la direction.
Accès aux SOP dans toutes les zones distinctes de l’installation
Déviations / SOP étayées par documents reconnus par directeur essai et
resp étude
SOP sur:
Elts d’essai (réception, identif,
étiquetage, mélange…)
Matériel (entretien, étalonnage,
utilisation, maintenance)
Réactif (préparation, stockage)
Enregistrement des données
Système d’essai (préparation,
méthode de transfert,collecte,
manipulation, élimination des déchets)
Procédure AQ
Réalisation de l’étude: plan d’étude
Plan d’étude
Titre descriptif
Nature, objet de l’étude
Identification élt d’essai
Élt de référence
Renseignement relatif au donneur d’ordre
Méthode d’essai
Point particulier (justification méthode, administration..)
Enregistrement des comptes rendus: listes des CR à
conserver
Réalisation
Toutes les données doivent être
enregistrés
Modifications données brutes
clairement identifiées (--> pas de blanc
mais rayure avec date et signature)
Conclusion de l’étude: le Rapport d’étude
Items précis à
renseigner :
Titre
Identification de l’élément
de l’essai (nom, code…)
Caractérisation de l’élément
de l’essai
…
Les BP…. Et les normes?
Les normes: pour qui, pourquoi, comment?
Norme 17025
Laboratoire d’essai de mesure et d’étalonnage:
ex: les laboratoires de contrôles qualité, les laboratoires
d’étalonnage des équipements, les laboratoires de contrôle
de l’environnement….
 Qualité des données des mesures, reconnaissance
internationale des données
Certification COFRAC
Certification ou accréditation
 CERTIFICATION = Attestation de conformité
Procédure par laquelle une tierce partie donne une assurance
écrite qu’un produit, un processus ou un service est conforme aux
exigences spécifiées
Normes de la série ISO 9000, ISO 10000, …
 ACCRÉDITATION = Reconnaissance de compétence
Procédure par laquelle un organisme faisant autorité reconnaît
formellement qu’un organisme ou un individu est compétent
pour effectuer des tâches spécifiques
Normes NF EN ISO/CEI 17025, NF EN ISO 15189
ACCRÉDITATION / CERTIFICATION
Ces 2 démarches procèdent par un audit sur la base
d’un référentiel normatif
L’accréditation s’appuie
sur des critères et
procédures spécialement
conçues pour évaluer la
compétence technique.
C’est la preuve d’une
compétence technique.
La certification ISO 9001
atteste la conformité aux
exigences de la norme.
L’entreprise certifiée ISO
9001 fait fonctionner un
système d’AQ conforme
Sont différentes mais complémentaires…
Organisme d’accréditation
COFRAC
COmité FRançais d’ACcréditation
Association française à but non lucratif
Fondée en 1994 par les Pouvoirs Publics
le seul organisme accréditeur en France
Rôle :
- Atteste que des organismes sont compétents et impartiaux
- Donne la reconnaissance européenne et internationale des
prestations accréditées
PÉRIODICITÉ DES ÉVALUATIONS
L’équipe d’audit :
Accréditation
initiale
12 mois
Auditeur Qualité + Expert technique
+ Auditeur Technique
Audit de
renouvellement
Audits de
surveillance
15 mois
15 mois
1er cycle de 4 ans
et 9 mois
15 mois
15 mois
Cycle de 5 ans
15 mois
Extension de l’Accréditation
(ajout d’une activité…)
15 mois
Audits de
surveillance
15 mois
COMMENT OBTENIR UNE CERTIFICATION ?
Phase de préparation : mise en place du système de
management de la qualité dans le laboratoire
Prise de contact avec un organisme certificateur : AFAQ AFNOR
AFAQ : Association Française pour l’Amélioration et le
management de la Qualité
Visite
d’évaluation
Etude de
recevabilité
Audit
Rapport
d’audit
Certification
valable 3 ans
Norme ISO 17025
Domaine d’application
Exigences relative au management
Exigences techniques
Généralités
Personnel
 Installations et conditions ambiantes
Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des
méthodes
Équipement
Traçabilité du mesurage
Échantillonnage
La norme établit les exigences générales de compétence pour
effectuer des essais et/ou des étalonnages, y compris
l'échantillonnage.
Elle couvre les essais et les étalonnages effectués au moyen de
méthodes normalisées, de méthodes non normalisées et de
méthodes élaborées par les laboratoires
 Il peut exister des normes spécifiques selon les analyses
réalisées (ex: recherche de légionnelles)
Exigences relatives au management
4.1 Organisation
4.2 Système de management
4.3 Maîtrise de la documentation
4.3.1 Généralités
4.3.2 Approbation et diffusion de
documents
4.3.3 Modification des documents
4.4 Revue des demandes, appels
d'offres et contrats
4.5 Sous-traitance des essais et
des étalonnages
4.6 Achats de services et de
fournitures
4.7 Services au client
4.8 Réclamations
4.9 Maîtrise des travaux d'essai
et/ou d'étalonnage non conformes
4.10 Amélioration
4.11 Actions correctives
4.11.2 Analyse des causes
4.11.3 Choix et mise en oeuvre
d'actions correctives
4.11.4 Surveillance des actions
correctives
4.11.5 Audits complémentaires
4.12 Actions préventives
4.13 Maîtrise des
enregistrements
4.13.2 Enregistrements
techniques
4.14 Audits internes
4.15 Revues de direction
Objectifs de ce chapitre
Organisation définie et juridiquement stable
Responsabilité de la direction
Relations contractualisées
Attentes du client prises en compte
Management qualité
Organisation (ex en processus)
Gestion des non conformités
Amélioration continue
Audit interne….
Cartographie des processus -
Système de management de la qualité
Politiques, processus, programmes, procédures et instructions
documentées et communiquées. Direction s’assure que doc
compris et mis en œuvre.
SMQ inclut maîtrise interne qualité et participation aux
programmes externe de la qualité
Politique, objectif du SMQ défini dans « déclaration de politique
qualité » et figurer dans le manuel qualité.
Manuel qualité
Programme de surveillance régulière pour démontrer
l’adéquation de l’étalonnage et du fonctionnement de
instruments, des réactifs et des systèmes analytiques et
programme documenté et enregistré de maintenance préventive
et d’étalonnage (respect au minimum des recommandation du
fabriquant)
Maîtrise des documents
Procédure de maîtrise de tous les documents et informations
Procédures pour s’assurer que:
Tous les documents sont à jour
Registre des documents et de leur validité
Seules les versions valides disponibles
Revues périodiques des documents
Documents annulés sont retirés des lieux d’utilisation
Documents doivent inclure
Un titre
La date d’édition ou de révision ou le numéro de révision
Le nb de page
L’autorité responsable de l’édition
L’identification des sources
Norme ISO 17025
Exigences relative au management
Exigences techniques
Généralités
Personnel
 Installations et conditions ambiantes
Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des
méthodes
Équipement
Traçabilité du mesurage
Échantillonnage
Personnel
Qualification
Définition précises des postes de travail
Habilitation du personnel
Critères définis
Évaluation ( tuteur, questionnaire)
Critère de perte d’habilitation
Suivi des habilitations
Installation et condition ambiante
Validation de méthode
Définition:
La validation d’une méthode est la procédure par laquelle on
démontre, preuves expérimentales à l’appui, que les
performances de la méthode permettent de répondre aux
exigences de l’usage auquel elle est destinée.
La validation consiste donc à comparer les valeurs
de critères de performance déterminés au cours de la mise
en œuvre expérimentale
à celles attendues (limites acceptables ou objectifs à
atteindre)
Quantitative
Qualitative
Semi-quantitative
Spécificité
Spécificité
Spécificité
Fidélité (répétabilité et
reproductibilité)
NA
Fidélité (répétabilité et
reproductibilité)
Justesse
NA
NA
Domaine d’analyse
NA
NA
Sensibilité
Sensibilité
diagnostique
Sensibilité
diagnostique
Linéarité
NA
NA
Contamination entre
échantillons si il y a
lieu
Contamination entre
lieu
Contamination entre
lieu
Stabilité
Stabilité
Stabilité
Robustesse
Robustesse
Robustesse
Valeur de référence
NA
NA
Interférences
Interférences
Interférences
Corrélation avec
méthode de référence
ou méthode existante
dans le laboratoire
Corrélation avec
ou méthode existante
dans le laboratoire
Corrélation avec
ou méthodeCHU_Hôpitaux
existante
de Rouen - page 48
dans le laboratoire
Définitions
Justesse de mesure: étroitesse de l’accord entre la valeur
moyenne obtenue à partir d’une large série de résultats de
mesure et une valeur vraie.
Incertitude de mesure: paramètre associé au résultat d’un
mesurage, qui caractérise la dispersion des valeurs qui
pourraient raisonnablement être attribuées au mesurande.
Valeur moyenne= incertitude + valeur vraie
Thérapie cellulaire et tissulaire
Rappel: tissu, préparation de thérapie cellulaire
Tissu: toute partie constitutive du corps humain constituée de
cellules reliées entre elle par une trame conjonctive
Préparation de thérapie cellulaire (PTC): cellules humaines
prêtes à être utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou
allogéniques. Ne sont ni des spécialités pharmaceutiques, ni
d’autre médicaments fabriqués industriellement
PTC-GM
Donneur
Unité de prélèvement
Tissu ou
cellules
transport
Unité de biothérapie
Produit en
cours de
préparation
lot
Produit fini
Contrôle qualité
in process
sur le produit fini
Validation finale
du lot
Distribution
transport
Patient
Service clinique
Administrati
on
52
Règle sur le transport/traçabilité PTC
Arrêté du 14 mai 2010 fixant le contenu des informations permettant d’utiliser
des éléments et produits du corps humain à des fins thérapeutiques
Résultats des examens biologiques
pratiqués chez le donneur :
CR d’analyses signé par le
Original
biologistes
du CR
conservé
ou copie
par la
Ou mention des analyses sur le
banque
certificat d’analyse
a) La mention « Élément ou produit du corps humain »
b) Le type de tissus ou de préparation de thérapie cellulaire
c) Le numéro d’identification du donneur
d) Le code d’identification et numéro de lot
e) Les coordonnées de l’établissement et le type d’activité autorisé
f) La date de péremption (jour, mois, année et le cas échéant heure)
g) La mention « RISQUE BIOLOGIQUE » lorsque la présence de marqueur de maladie
infectieuse est avérée ;
h) En cas de don destiné à un receveur déterminé, identifier le receveur désigné
(nom, prénom, date de naissance)
i) En cas de don autologue, il y a lieu d’indiquer «pour usage autologue uniquement»
et d’identifier le patient
j) La mention « pour greffe »
Organisation et autorisation
Décret n° 2008-968 du 16 septembre 2008 - relatif aux conditions
d'autorisation des activités portant sur les tissus et leurs dérivés, les préparations
de thérapie cellulaire, de thérapie génique et de thérapie cellulaire xénogénique, et aux
conditions d'autorisation de ces produits
Terminologie:
établissement ou organisme autorisé= banque de cellules (ou tissus)
Définitions
Cession d’un produit  à une autre banque de cellules (ou tissus)
Distribution  Administration au patient
Pour demande d’autorisation
Plan des locaux
Description matériels (incluant boite de transport)
Liste du personnel avec qualification et mission
Procédures opérationnelles des préparations
Liste des sous-traitants et convention ou projet de convention
Attestation d’information du directeur régional de l’ARS
Organisation et autorisation (décret 2008)
Établissement ou organisme = banque
Personne responsable
= Médecin ou pharmacien ou these
+ 2 ans d’exp
sites
Responsables des activités
• Garanti la qualité de la
préparation (respect
BP)
• met en place, suit,
évalue le système
qualité
• Permet la biovigilance
= Médecin ou pharmacien ou these
+ 2 ans d’exp
Production
Personnel d’encadrement
=Médecin ou pharmacien ou these ou ingénieur
+ 1 an d’exp
Contrôle qualité
Personnel technique
PRESENTATION DES BONNES PRATIQUES EN
THERAPIE CELLULAIRE
(BO Santé – Protection sociale - Solidarité n°2010/11 du
15 décembre 2010)
56
Zone de transformation et de stockage GMP annexe 1
Chaque opération de production nécessite un environnement particulier : 4
classes de confinement
Grade A:
opérations à haut risque (système ouvert);
air à flux laminair 0.36 -0.54 m/s
Grade B:
préparation aseptique
environnement d ’une zone de grade A
Grade C /D:
salle propre
étape les moins critiques de la fabrication
Laboratoire de Biothérapies CHU-Rouen
Passe plat
Sas entrée
Pression-Zone d’entrée
Laboratoire classe C
Pression +
Pression Sas sortie
Conclusion: la qualité, les BP, les normes
Contrainte ++: temps humain et moyen
financier
Bénéfices :
Transparence
Traçabilité
Identification et prévention des risques
Reconnaissance de la compétence

Thérapie Cellulaire

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