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La lithogenèse
Michel Daudon
Service de Biochimie A
Hôpital Necker, Paris
Les urines sont sursaturées chez le sujet normal et chez le lithiasique.
Dans ces conditions, quel est, selon vous, le paramètre qui différencie
le plus efficacement sujets lithiasiques calciques et sujets normaux
ou les lithiasiques exposés à la récidive de ceux qui ne le sont pas ?
1. L’excrétion urinaire du calcium ?
2. La concentration urinaire du calcium ?
3. L’excrétion urinaire de l’oxalate ?
4. La concentration urinaire de l’oxalate ?
5. Le produit molaire oxalocalcique ?
6. Le pH des urines ?
7. La fréquence de la cristallurie, évaluée sur des prélèvements répétés ?
8. Le nombre de cristaux observés dans les urines ?
9. La taille des cristaux observés dans les urines ?
10. Le taux d’agrégation des cristaux ?
Les théories de la lithogenèse
La lithogenèse est l’ensemble des processus
qui conduisent de la sursaturation urinaire à la
rétention cristalline et à la formation de calculs
1.
2.
3.
4.
Sursaturation-cristallisation
Déficit en inhibiteurs de cristallisation
Corpuscules papillaires calcifiés
Lithogenèse infectieuse
Sursaturation (
molaire ou
concentration
ionisation)
Germination cristalline
Croissance cristalline
Agrégation et agglomération
cristallines (attraction électrostatique
et liaisons visqueuses)
Rétention cristalline
Purines
Phosphates Oxalates
Promoteurs
Oxalate
Substances
cristallisables
Espèces
cristallines
Oxalates de calcium
Whewellite, weddellite, caoxite
Calcium
Phosphates de calcium
Phosphate
Phosphate de calcium et
magnésium
Carbapatites, brushite, phosphate
octocalcique pentahydraté, PACC
Whitlockite
Magnésium
Phosphates ammoniacomagnésiens
Struvite, dittmarite
Ammonium
Urate d’ammonium
Urate acide d’ammonium anhydre
Urate
Acide urique
Uricite, acide urique monohydraté,
acide urique dihydraté
Urate acide de sodium
monohydraté
Urate de sodium
Sodium
Potassium
Urate de sodium et
potassium
Urate de sodium et potassium
Urate de potassium
Urate acide de potassium anhydre
Dihydroxy2,8-adénine
Dihydroxy-2,8-adénine
Dihydroxy-2,8-adénine
Xanthine + H+
Xanthine
Xanthine
Cystine + H+
Cystine
Cystine
Définition de la sursaturation
Sursaturation  =
Produit d’activité ionique
Produit de solubilité Ksp
Ksp = Concentration molaire (ou mieux, produit
d’activité ionique) de la substance considérée à l’état
d’équilibre entre cristaux et solution (# concentration à
saturation)
-Si  = 1, la solution est saturée ( concentration = Ksp)
-Si  < 1, la solution est sous-saturée (dissolution cristaux)
-Si  > 1, la solution est sursaturée (croissance cristalline)
Activité ionique [  ] =  [ C ]
 est fonction du numéro atomique, de la charge, du diamètre des ions et de FI
Fréquence de nucléation (nb germes x cm-3 s-1)
PF
10 2
1. L’augmentation
de la force ionique
de la solution
diminue la
sursaturation
2. La vitesse de
nucléation
augmente avec la
sursaturation
Zone métastable
Nucléation
spontanée
10 1

6
7
8
9*
10
11
12
Relation entre sursaturation oxalocalcique et fréquence de
cristallurie d’oxalate de calcium
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
13
87,1
93
98
78,3
64,2
43,1
28,7
3,5
<2
5,8
4
<
2-
7,8
6
<
4-
12,7
18,1
2
4
6
8
0
5
8
5
0
1
1
1
1
2
2
2
1
<
<
<
<
<
<
<
=
<
6>
8
10
12
14
16
18
20
Urines (tous sujets)
Influence du rapport molaire calcium/oxalate sur
les phases cristallines de l'oxalate de calcium
observées dans les urines
Wd=99%
Wh=94%
90
80
70
90
64
53
60
50
40
32
30
30
20
10
0
Rapport Ca/Ox < 5
15
9
6
1
entre 5 et 14
Wh
Wh+Wd
> 14
Wd
SS OxCa
=13
Nombre de sujets
6500
6000
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
38,9
25% des
patients
29,4
17,3
8,1
0-<5
5-<10
10-<15
15-<20
Sursaturation oxalocalcique
chez sujets lithiasiques
6,5
>=20
[C]
Concentration
Nucléation
spontanée
Zone
métastable
Solution
sous-saturée
PF
Ksp
pH
Phosphates calciques
Facteurs de sursaturation dans la lithiase
urique et dans les lithiases uratiques
Urines
acides
C+ + OH-
Urines
alcalines
H2O
PF
PF
UH
UH
cristaux
soluble
U- + H+
A- + C+
U- + C+
UC
UC
soluble
cristaux
AH
pH croissant
U- = ion urate
PF = produit de formation
UH = acide urique non dissocié
C+ = cation
UC = urate cationique non dissocié
A- = anion
Apports
Excès
hydriques alimentaires
faibles
pH trop faible
ou trop élevé
Hyperabsorption
intestinale
SURSATURATION
Médicaments
lithogènes
Infections
Anomalies Anomalies tubulaires Déficit en Pathologies
métaboliques innées ou acquises inhibiteurs digestives
SATURATION
SURSATURATION ÉLEVÉE
ZONE INSTABLE
NUCLÉATION HOMOGÈNE
CROISSANCE CRISTALLINE
SURSATURATION MODÉRÉE
ZONE METASTABLE
NUCLÉATION HÉTÉROGÈNE
CROISSANCE CRISTALLINE
Maladies génétiques :
HOP I et II – cystinurie ATD complète - déficits
en APRT, HGPRT ou XO
- IRA médicamenteuses
Produit de
formation
Désordres nutritionnels et
pathologies: lithiases Ca
et urique communes –
HPT I – ATD incomplète
Infection urinaire…
Produit de
solubilité
SOUS-SATURATION
Mesures thérapeutiques:
DISSOLUTION CRISTALLINE Cure de diurèse +
régime normalisé + traitement médicament.
Les théories de la lithogenèse
1.
2.
3.
4.
Sursaturation-cristallisation
Déficit en inhibiteurs de cristallisation
Corpuscules papillaires calcifiés
Lithogenèse infectieuse
Influence du produit molaire oxalocalcique (pCaOx) sur
la fréquence des cristaux d'oxalate de calcium dans
l'urine
%
100
80
60
40
20
pCaOx
0
<0,5 0,5- 1- 1,5- 2<1 <1,5 <2 <2,5
2,5- 3- 3,5- 4- >=4,5
<3 <3,5 <4 <4,5
mmol²/L²
Lithiasiques
Normaux
CRISTALLURIE = RUPTURE D’EQUILIBRE
PROMOTEURS
CALCIUM
OXALATE
PHOSPHATE
ACIDE URIQUE
SODIUM
MAGNESIUM
AMMONIUM
CYSTINE
DIHYDROXYADENINE
XANTHINE
INHIBITEURS
CITRATE, PYROPHOSPHATE
MAGNESIUM, ZINC
GLYCOPROTEINES
(Néphrocalcine, bikunine
uropontine, lithostathine,
Protéine de THAMM-HORSFALL,
UPTF1, Alpha-1-microglobuline)
GLYCOSAMINOGLYCANES
(sulfates
de
chondroïtine,
d’héparane, de dermatane et de
kératane)
Glycosaminoglycanes
Substances néphrotoxiques
Cristaux
Altération de l'épithélium tubulaire
Substances inhibitrices :
uropontine, néphrocalcine,
temps : < 1 minute
protéine de Tamm-Horsfall
Adhérence cristalline sélective (selon les faces des cristaux)
à la surface des cellules tubulaires rénales ....ou de la papille
Substances inhibitrices : uropontine
(active sur la whewellite),
temps : # 24 heures
protéine de Tamm-Horsfall,
Substance inductrice:
fibronectine
Annexine A2
Endocytose des cristaux
Plaque de
temps : quelques semaines
Randall
Dissolution lysosomiale
des cristaux
accumulation de
cristaux calciques
Rupture
épithélium
urine
non
oui
Néphrocalcinose
sursaturation en CaP dans l’interstitium
autour de la portion mince de l’anse de Henlé
PAS DE CALCUL
CALCUL
Cristallurie oxalocalcique en fonction du produit
pCaOx et de la citraturie
Fréquence (%)
100
80
60
40
20
0
0,5-<1,5
Cit < 1
1,5-<2,5
1-<2
2,5-<3,5
2-<3
>=3,5
(mmol/l)²
3-<4
Nombre de cristaux de weddellite en fonction
de la citraturie et du produit pCaOx
Nombre/mm3
80
76
70 74
70
70
63
60
50
37
40
30
20
20
14
10
0
Citrate < 1
1-<2
pCaOx: 1-1,5
2-<3
>=3 mmol/l
>= 3 mmol²/L²
=> Résultats analogues pour le nombre d’agrégats et la taille des cristaux et agrégats
Cristallurie oxalocalcique en fonction du
produit pCaOx et de la citraturie
87%
Fréquence (%)
62%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Risque
élevé
de
récidive
Faible
risque
de
récidive
51%
35%
0-<0,5
0,5-<1,5
Cit < 1
1,5-<2,5
2-<3
2,5-<3,5
>=4 mmol/l
>=3,5
(mmol/l)2
ApCaOx index, sursaturation OxCa et cristallurie positive
sur plus de 50% des urines d’un patient donné et fréquence
de récidive des calculs (n=1650 urines de 250 patients)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
91
52
47
16
14
11
ApCaOx index > 0,9
S OxCa > 13
Non récidivants
Cristallurie +
Récidivants
Zones de risque cristallogène (lithiasiques)
• Calcium
• Phosphate
• Oxalate
> 3,8 mmol/l
> 24 mmol/l (lith.AcU.ou CaP)
> 0,3 mmol/l
• Urate
• Citrate
de 2,0 à 3,5 mmol/l si pH varie
de < 5,2 à >= 6,0
< 1 mmol/l
• Magnésium
< 1,5 mmol/l
• Densité
> 1012
• Diurèse des 24 heures < 1500 ml
Risque lithogène majeur (>= 90% de récidive)
• Cristallurie
• Vcys
>= 50% des urines du réveil
> 3000 µm3/mm3
Les théories de la lithogenèse
1.
2.
3.
4.
Sursaturation-cristallisation
Déficit en inhibiteurs de cristallisation
Corpuscules papillaires calcifiés
Lithogenèse infectieuse
Plaques de Randall
1- Décrites par Alexander Randall
à partir de 1154 autopsies (17%)
Ann Surg 1937 105:1009
- faites de CaP, plus nombreuses
chez L que chez NL, plus
fréquentes avec l’âge
2- Très fréquentes aujourd’hui
Étude endoscopique:
74% chez sujets lithiasiques (N=57)
- 88% si oxalocalcique
- 100% si phosphocalcique
43% chez non lithiasiques (N=7)
Low, J. Urol 1997 158: 2062
3- Plus grosses chez lithiasiques
7,6% chez sujets lithiasiques (N=14)
0,6% chez sujets non lithiasiques (N=4)
(en % de la surface de la papille)
Kuo, Kidney int 2003 64:2150
4- Probablement liées à des HCI (Evan
et al JCI 2003;111:607-616)
Matlaga et al, J Urol 2007
Evan AE et
al.
Anatomical
Record
2007; 290:
1315-23
MEB: exemples de plaques de
Randall accrochées aux calculs
avec des images de moules
tubulaires calcifiés
Fréquence des plaques de Randall
(PR) chez l'homme selon la période
35
30
Âge 20-29 ans: 5,7% => 17,9% => 26,2% , p<0,0001
PR:
H+F
2000
25
20
1990
15
22,2%
10
5
1980
18,9%
8,9%
0
20-29
30-39
40-49
50-59
Âge des patients
60-69
>=70 ans
Les théories de la lithogenèse
1.
2.
3.
4.
Sursaturation-cristallisation
Déficit en inhibiteurs de cristallisation
Corpuscules papillaires calcifiés
Lithogenèse infectieuse
Urée
Uréase
H2N
-
Altération de l'épithélium
Autres lithogenèses
infectieuses:
E. Coli => whitlockite
CO
- N
H2
NH3
C. albicans => acide urique
CO2
Adhésion des bactéries
pH > 8
Mg2+
+ PO43-
NH4+
HCO3-
CO32-
Struvite
Carbapatite
(Phosphate ammoniaco- (Phosphate de calcium
magnésien)
carbonaté)
+ hyperuricurie
Ca2+
+ PO43-
Urate d’ammonium
Conclusion
1.
2.
3.
4.
La formation d’un calcul requiert une sursaturation
des urines, mais ce n’est pas suffisant
Il faut une nucléation du calcul par rétention des
cristaux (taille, adhésion à l’épithélium) ou par
cristallisation à partir d’un support préexistant
(plaque de Randall)
La réduction de la lithogenèse chez un patient
lithiasique passe par la dilution des urines, une
modification de leur composition biochimique ou
un changement du pH urinaire
La cristallurie étant la première manifestation de la
sursaturation, sa disparition est le meilleur garant
de la prévention clinique des récidives
Quel est, selon vous, le paramètre qui différencie le plus
efficacement sujets lithiasiques calciques et sujets
normaux ou les lithiasiques exposés à la récidive de ceux
qui ne le sont pas ?
1. L’excrétion urinaire du calcium ?
2. La concentration urinaire du calcium ?
3. L’excrétion urinaire de l’oxalate ?
4. La concentration urinaire de l’oxalate ?
5. Le produit molaire oxalocalcique ?
6. Le pH des urines ?
7. La fréquence de la cristallurie, évaluée sur des prélèvements répétés ?
8. Le nombre de cristaux observés dans les urines ?
9. La taille des cristaux observés dans les urines ?
10. Le taux d’agrégation des cristaux ?
Réponse correcte: n°7