N° 83 Janvier-Mars 2010

Actualités en Pharmacologie Clinique
Pr. E Autret-Leca et Dr. AP Jonville-Béra
Numéro 83 Janvier-Mars 2010
Service de Pharmacologie Clinique
Centre Régional de Pharmacovigilance,
de Pharmacoépidémiologie et d’Information sur le Médicament
CHRU de Tours - 37044 Tours Cedex 9 : 02.47.47.80.29 Fax : 02.47.47.38.26
L’essentiel
Page
ESSAIS THÉRAPEUTIQUES
Paracétamol en cas de fièvre chez l’enfant.................................... 2
Insulinothérapie intensive dans le sepsis ....................................... 2
Pas d'aspirine en prévention primaire cardiovasculaire
chez le diabétique .......................................................................... 2
Otite séreuse: observation meilleur traitement ............................... 3
Niacine/statine > ezétimibe/statine................................................. 3
IRSS non inhibiteurs du CYP2D6 chez les femmes
traitées par tamoxifène .................................................................. 3
Lithium/valproate ou lithium seul >valproate dans la PMD ............. 3
Pharmacoépidémiologie
Antagonistes de l’acide folique et risque malformatif...................... 4
Vaccin contre le rotavirus : risque chez l'immunodéprimé.............. 4
Venlafaxine moins cardiotoxique qu’attendu .................................. 4
A vouloir trop bien faire chez le diabétique, parfois on nuit ............ 5
PHARMACOVIGILANCE
Littérature
Propylthiouracile traitement de choix pendant la grossesse........... 5
Faut-il associer de l'acide folique au méthotrexate ?...................... 5
Baisse de la vision : penser aussi à l'étiologie médicamenteuse.... 6
Hypolipémiant et warfarine : attention au risque hémorragique...... 6
Informations des Agences Française (Afssaps)
et Européenne (EMA) du Médicament
Vastarel® et autres trimétazidine: risque particulier
chez les patients âgés ................................................................... 7
Alli® : néphropathie et interaction avec lévothyroxine
et anti-épileptiques......................................................................... 7
Produits de contraste à base de sel de gadolium :
fibrose néphrogénique systémique ................................................ 7
Gels de kétoprofène : suspension d’AMM...................................... 7
Antiviraux utilisés dans le cadre de la grippe A(H1N1) :
2ème bulletin de pharmacovigilance ................................................ 7
Vaccins antigrippaux A(H1N1) : 12ème bulletin de
pharmacovigilance ......................................................................... 7
Sibutral® : risque cardiovasculaire puis suspension d’AMM .......... 7
MabThera® : nouveaux cas de LEMP ........................................... 8
Tysabri®: LEMP............................................................................. 8
Lamictal® et génériques: éruption grave........................................ 8
Protopic® : risques et recommandations ....................................... 8
Lamictal® et Lamisil® : erreurs de délivrance ................................ 9
Perfalgan® nourrissons et enfants : risque de surdosage .............. 9
Préviscan® et Lisinopril EG® : confusion entre comprimés ........... 9
Isotrétinoïne : "carnet patiente" ...................................................... 9
Page
COMMISSION DE TRANSPARENCE
ASMR I : progrès thérapeutique majeur
Aucun
ASMR II : amélioration importante
Aucun
ASMR III : amélioration modérée
Mozobil®, Prezista®...................................................................... 10
ASMR IV : amélioration mineure
Abraxane®, Afinitor®, Ellaone® .................................................... 10
Valdoxan®, Victoza®..................................................................... 10
Botox®, Xolair®, Zavesca®........................................................... 11
ASMR V : absence d'amélioration
Conebilox®, Décapeptyl® LP, Desobel®....................................... 11
Désogestrel Ethinylestradiol Biogaran®, Dolenio®........................ 11
Eporatio®, Evicel®, Instanyl®, Javlor® ......................................... 11
Leeloo®, Onglyza®, Removab®, Sifrol®....................................... 11
Theracap131, Zomorph® LP ........................................................... 12
Ledertrexate®, Prezista®, Tachosil® ............................................ 12
SMR insuffisant
Fonlipol®, Intrinsa®, Princi B®, Solaraze®.................................... 12
SYNTHÈSE
Relistor® ....................................................................................... 12
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e-mail [email protected]
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http://www.pharmacovigilance-tours.fr
Nouveau : Les synthèses d'avis de la Commission de
Transparence sur les nouveaux médicaments.
Elles résument dans un document d'une page recto-verso facile à
lire "l'essentiel", "les données cliniques", "la place dans la
stratégie thérapeutique", "le SMR" et "l'ASMR".
Elles sont disponible sur le site : http://www.has-sante.fr
(rubriques «Professionnels de santé» puis «Actes-MédicamentsDispositifs» puis «Synthèses d'avis»)
Il est obligatoire de déclarer, au Centre Régional de Pharmacovigilance, les effets indésirables graves (conduisant au décès, ou
susceptibles de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une
hospitalisation) et/ou inattendus (non mentionnés dans le résumé des caractéristiques du Vidal) des médicaments.
Ces déclarations peuvent être faites par téléphone, par courrier ou par fiche de déclaration disponible sur http://
www.pharmacovigilance-tours.fr
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
ESSAIS THERAPEUTIQUES
E. Autret-Leca
La monothérapie par paracétamol reste la
référence en cas de fièvre chez l’enfant.
La méta-analyse par la « Cochrane library » des
essais randomisés comparant une monothérapie à
une bithérapie dans le traitement de la fièvre de
l’enfant a identifié 2 essais avec administration
combinée d’ibuprofène et de paracétamol (tous
deux pris au même moment) et 3 avec
administration
alternative
de
ces
deux
médicaments. Les deux études avec administration
combinée sont de faible validité méthodologique
(faibles effectifs, pas en aveugle, prise de
température trop espacée). Leur méta-analyse
montre que l’efficacité de l’administration combinée
n’est pas différente de celle de l’ibuprofène seul et
supérieure mais de façon marginale à celle du
paracétamol seul. Dans 3 autres études,
l'alternance toutes les 3 à 4 heures d’ibuprofène et
de paracétamol est supérieure à la monothérapie
par ibuprofène ou paracétamol dans 2 études et
marginalement supérieure au paracétamol seul
dans la troisième étude. Par ailleurs, la différence
de température entre l’alternance et la
monothérapie (< 1°) n'est pas cliniquement
pertinente. Là encore, ces études sont de médiocre
qualité méthodologique (faibles effectifs, pas de
placebo, non respect du double aveugle). Une
étude est en cours en Australie chez des enfants
fébriles comparant malheureusement toujours «en
ouvert»,
l’ibuprofène
seul,
l’association
ibuprofène/paracétamol
et
l’alternance
ibuprofène/paracétamol. Compte tenu de ces
résultats, le NICE comme la France continue de
recommander une monothérapie et de réserver la
bithérapie paracétamol/ibuprofène aux situations
de réponse insuffisante, l’alternance étant alors
préférée à l’association. BMJ 2009 ;339 :b3540
conventionnelle/hydrocortisone/fludrocortisone. Tous
les patients recevaient l’hydrocortisone (50 mg toutes
les 6 h) en bolus pendant 7 jours. Ceux des groupes
fludrocortisone (50 µg/j) étaient traités par voie orale
pendant 7 jours. Les patients des groupes insuline
intensive par rapport à ceux des groupes insuline
conventionnelle, ont, comme cela était prévisible,
une glycémie plus basse, passent plus de temps
dans la zone de glycémie 80 à 110 mg/dL et
reçoivent des quantités plus élevées d’insuline (71
UI/j vs 46 UI/j). Le taux de décès à l’hôpital n’est pas
différent entre l’insuline intensive (46%) et l’insuline
conventionnelle (43%). Les autres critères en
particulier les surinfections ne sont pas différentes
entre les groupes. En revanche, il y a plus d’épisodes
d’hypoglycémie sévère (<40 mg/dL) dans le groupe
traitement insuline intensive (16.4% vs 7.8%). La
mortalité n’est pas différente entre les patients traités
par fludrocortisone (43%) et ceux non traité (46%).
Ces résultats n’incitent pas à maintenir la glycémie
entre 80 et 110 mg/dL en cas de choc septique
recevant une corticothérapie ni à utiliser de façon
routinière la fludrocortisone. Il est intéressant de
noter que la sévérité de la maladie et la mortalité
globale sont plus importantes que celles des patients
inclus dans l’étude "corticus" évaluant la
corticothérapie dans le choc septique, ce qui suggère
que les réanimateurs traitent déjà leurs patients avec
un
glucocorticoïde
par
anticipation
aux
recommandations. JAMA 2010 ; 303 :341-8 et 365-6
Aspirine et placebo : même résultats en
prévention primaire cardiovasculaire chez le
diabétique.
Le diabète est un facteur de risque majeur
cardiovasculaire. L'aspirine à faible dose étant
efficace en prévention cardiovasculaire secondaire, il
était donc assez cohérent de l'évaluer chez les
diabétiques
n'ayant
pas
encore
d'atteinte
cardiovasculaire bien qu'elle ne soit pas
recommandée en prévention primaire chez les
patients à faible risque cardiovasculaire en raison de
son risque hémorragique. Les essais randomisés
comparant l’aspirine au placebo (ou à l’absence de
traitement) en prévention primaire chez les
diabétiques ont été inclus dans une méta-analyse
s’ils étaient publiés dans une revue en langue
anglaise et si le critère principal d'évaluation était la
survenue d'un évènement cardiovasculaire majeur
(décès d'origine cardiovasculaire, AVC ou infarctus
du myocarde non mortels). Six essais éligibles sur
les 157 identifiés ont inclus 1 117 patients. L'aspirine
ne se différencie pas du placebo pour la réduction du
risque d'évènement cardiovasculaire majeur (OR
0,90 [0,81-1]), la mortalité cardiovasculaire (0,94
[0,72-1.23]), la mortalité globale (0,93 [0,82-1,05]), le
risque d'infarctus du myocarde (0,86 [0,61-1,21]) et
d'AVC
(0,83
[0,6-1,14]).
L'aspirine
réduit
significativement le risque d'infarctus du myocarde
chez l'homme (0,57 [0,34-0,94]) mais pas chez la
femme (1,08 [0,71-1,65]). Le risque hémorragique
est bien sûr augmenté par l’aspirine (2,50 [0,768,21]). Ces résultats négatifs peuvent bien sûr être
attribués à un manque de puissance (peu d'essais
Ni
l'insulinothérapie
intensive
ni
la
fludrocortisone ne réduisent la mortalité du
choc septique.
Le
sepsis
sévère
s’accompagne
d’une
hyperglycémie, majorée par la corticothérapie à
faible dose souvent prescrite dans le choc
septique. Depuis un premier essai en réanimation
chirurgicale montrant un bénéfice sur la survie avec
une normalisation de la glycémie, l'hyperglycémie
justifie souvent une insulinothérapie lorsqu'elle
dépasse 180 mg/dL mais ses modalités sont
variables. Un essai randomisé, factoriel 2X2, a
comparé en ouvert une insulinothérapie intensive
(glycémie cible 80 à 110 mg/dL) à une
insulinothérapie conventionnelle (à la demande en
cas de glycémie >150 mg/dL). De plus était évalué
l'intérêt d'associer de la fludrocortisone à
l'hydrocortisone. L’étude réalisée dans 11 services
de soins intensifs français a inclus 509 adultes
ayant un choc septique avec une défaillance de
plusieurs organes qui tous avaient reçu de
l’hydrocortisone avant l’inclusion. Quatre groupes
de traitement ont été comparés: insuline
intensive/hydrocortisone,
insuline
intensive/hydrocortisone/fludrocortisone,
insuline
conventionnelle
/hydrocortisone,
insuline
2
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
0,04). Il est cependant désolant que cette nette
supériorité si inattendue de la niacine sur l'ezétimibe
soit le résultat d'un essai sans double aveugle,
réalisé sur un petit échantillon de malades (208
patients), suivis seulement pendant 14 mois, et
évalués sur un critère intermédiaire et pas de
substitution de la morbimortalité cardiovasculaire. Il
est malgré tout rassurant que l'épaisseur de l'intima
carotidienne à l'inclusion soit comparable chez les
malades ayant fini l'étude et ceux ne l'ayant pas finie.
Ces résultats semblent dire que lorsque les statines
ne suffisent pas, il vaut mieux donner un médicament
qui augmente le HDL-cholestérol comme la niacine
plutôt que de donner un second médicament qui
diminue le LDL-cholestérol comme l'ezétimibe.
N Engl J Med 2009;361:2113-22 et 2180-3
randomisés de qualité méthodologique élevée)
mais ils ne permettent pas de recommander
l'aspirine en prévention primaire. Ils incitent les
diabétiques
sans
manifestation
vasculaire
symptomatique à adhérer à tout ce qui minimise le
risque cardiovasculaire (arrêt du tabac, sport,
contrôle glycémique, statine, IEC).
BMJ 2009;339:1238 et 1210-11
Dans l'otite séreuse, l'observation du patient
reste le meilleur traitement.
L'otite séreuse bilatérale est assez fréquente chez
l'enfant, n'a aucun traitement médical et guérit en
général au bout de trois mois en laissant parfois
une surdité séquellaire. Les corticoïdes par voie
nasale en diminuant la sécrétion des médiateurs de
l'inflammation pourraient avoir un intérêt. Un essai
randomisé a comparé un corticoïde en spray
(mométasone [Nasonex®] 50 µg 1 fois/j dans
chaque narine) pendant 3 mois à un placebo chez
217 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant eu au moins
un épisode d'otite moyenne dans les 12 mois
précédents et une otite séreuse bilatérale
confirmée par otoscopie et micro-tympanométrie.
Le corticoïde par voie nasale n'est pas un
traitement efficace de l'otite puisqu'à 3 mois le taux
de guérison est de 58% vs 52% avec le placebo et
à 9 mois de 56% vs 65%. L'adhésion au traitement
a été de 96% dans le groupe corticoïde vs 90%
dans le groupe placebo. Les recommandations
d'attendre 3 mois avant toute intervention et de
n'envisager la chirurgie qu'en cas de perte auditive
ou d'aggravation importante qui sont celles du
NICE méritent donc d'être suivies.
BMJ 2010;340:83 et 60-1
Privilégier les IRSS non inhibiteurs du CYP2D6
chez les femmes traitées par tamoxifène.
L’effet thérapeutique du tamoxifène est lié à sa
transformation par le cytochrome P450 2D6
(CYP2D6) en un métabolite actif l'endoxifene. Tout
médicament réduisant l'activité du CYP2D6 peut
donc diminuer la formation d'endoxifene donc
l'efficacité du tamoxifène. Cependant les données
cliniques étaient contradictoires. En effet, une étude
néerlandaise avait montré l’absence d'augmentation
du risque de récidive lorsque le tamoxifène était
associé à un inhibiteur du CYP2D6 tandis qu’une
étude américaine avait montré un risque de
récurrence multiplié par 2. Une nouvelle étude sur
une cohorte porte sur 2430 femmes canadiennes
traitées par tamoxifène et par un IRS entre janvier
1993 et décembre 2005. Pendant le suivi moyen de
2,4 ans, 14% de ces femmes sont décédées de leur
cancer du sein. Le risque de décès par cancer du
sein augmente avec la durée d’exposition à
tamoxifène/paroxétine mais pas avec la durée
d’exposition à l’association tamoxifène/autre IRS. En
revanche, alors que la fluoxétine et ses métabolites
sont aussi, comme la paroxétine, des inhibiteurs du
CYP2D6, il n'a pas été trouvé d'association négative
entre fluoxétine et tamoxifène peut être en raison du
nombre insuffisant de femmes traitées par ces 2
médicaments. Les IRS étant souvent prescrits chez
les femmes atteintes d'un cancer du sein soit pour
une dépression soit pour réduire les bouffées de
chaleur induites par le tamoxifène, il est raisonnable
d’éviter les IRS inhibiteurs puissants du CYP2D6
comme la paroxétine et la fluoxétine, et de privilégier
ceux ayant un faible potentiel d'inhibition du CYP2D6
comme le citalopram ou la venlafaxine. L'éditorialiste
qui commente l'article va jusqu’à proposer de
substituer le tamoxifène par un inhibiteur de
l'aromatase si aucun IRS autre que la paroxétine ou
la fluoxétine n'est toléré par la patiente.
BMJ 2010;340:255 et 224-5
L'association de la niacine à une statine plus
performante que celle d'ezétimibe.
Deux approches sont envisageables pour réduire le
risque cardiovasculaire des patients traités par une
statine: soit en réduisant le LDL-cholestérol par
l'ajout d'ezétimibe (stratégie non évaluée mais 2
études sont en cours) soit en augmentant le HDLcholestérol par l'ajout de niacine (ou acide
nicotinique). Un essai randomisé a comparé en
ouvert l’effet de la niacine (Niaspan® 2 000 mg/j) et
de l’ezétimibe (Ezétrol 100 mg/j) sur la progression
de l'épaisseur de l'intima carotidienne (critère
intermédiaire mais pas de substitution) de la
morbimortalité cardiovasculaire. Les patients inclus
avaient une maladie coronarienne ou étaient à
risque coronarien et gardaient malgré un traitement
au long cours par statine, un LDL-cholestérol > 2,6
mmol/l et un HDL < 1,3 mmol/l. L'essai a été arrêté
avant sa durée prévue de suivi (14 mois) en raison
des données observées chez les 208 premiers
patients. Dans le groupe niacine par rapport au
groupe ezétimibe, l'augmentation du HDLcholestérol est plus importante (+7,5 vs – 2,8
mmol/l) et la réduction du LDL-cholestérol (-10 vs 17 mmol/l) est moins importante. Surtout la
réduction de l'épaisseur de l'intima carotidienne est
plus importante avec la niacine. Paradoxalement
avec l'ezétimibe, il existe une relation inverse entre
la réduction du LDL-cholestérol et l'épaisseur de
l'intima carotidienne. L'incidence des évènements
cardiovasculaires majeurs est également plus faible
avec la niacine qu'avec l'ezétimibe (1% vs 5%, p =
La bithérapie lithium/valproate et le lithium seul
sont plus efficaces que la monothérapie par
valproate dans la psychose maniacodépressive
quelle que soit la sévérité de la maladie initiale et
ceci se maintient pendant 2 ans.
Un essai randomisé non aveugle a comparé pendant
24 mois le lithium seul, le valproate seul (Dépakote®)
et l’association lithium/valproate chez des patients
ayant une psychose maniacodépressive. Les
patients n’étaient randomisés qu’après une période
3
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
exposées à au moins un AAF pendant le 1er trimestre
soit 349 à un inhibiteur de la dihydrofolate réductase
(346 TMP) et 179 à un "autre antifolique" (112
carbamazépine,
35
acide
valproïque,
21
phénobarbital, 14 phénytoïne, 8 lamotrigine, 1
colestyramine). La durée du traitement par inhibiteur
de la dihydrofolate réductase est de 7.5 jours alors
que celle des "autres antifoliques" dure tout le
trimestre. Sur 998 avortements, 44 fœtus avaient été
exposés aux AAF au cours du 1er trimestre. Le taux
de femmes ayant eu une prescription d’acide folique
pendant le 1er trimestre était de 22% dans l’ensemble
de la population mais plus élevé chez celles
exposées à un AAF (35%). Les AAF n’augmentent
pas le risque de morbidité périnatale mais sont
associés à une augmentation du risque de
malformations majeures : 5.3% chez l’ensemble des
femmes, 14,5% chez celles exposées aux AAF et
6,2% chez celles non exposées (OR 2.43 [CI 1.923.08]). Ce risque persiste après ajustement sur les
facteurs de risque comme l’âge maternel, la parité, le
tabac, le diabète, l'ethnicité. Les AAF sont associés à
une augmentation du risque d’AFTN (OR 6,30 [CI
4.34-9.15]) et de malformations cardiovasculaires
(1,76 [CI 1.05-2.95]). Les inhibiteurs de la
dihydrofolate réductase sont associés à une
augmentation du risque de malformation urinaire (OR
3,05 [CI 1.13-8.23]). Les limites de cette étude sont
celles d’un cas témoin mais sa force est qu’elle a
inclus non seulement les enfants nés et mort-nés
mais également les produits d’avortements.
Br J Clin Pharmacol 2009;68 :956-62
de 4 à 8 semaines testant la tolérance de
l’association lithium/valproate. Chez les patients
que le tirage au sort attribuait à une monothérapie,
le 2ème médicament était diminué sur 4 semaines.
Sur 459 patients entrés dans la phase d’étude de la
tolérance, 330 ont été randomisés dont environ
25% n'avaient jamais eu de traitement de
maintenance par normo thymique. Un nouvel
épisode de modification de l'humeur (critère
principal d'évaluation) est survenu chez 54% des
patients du groupe lithium/valproate, 69% du
groupe valproate et 59% du groupe lithium soit une
différence significative en faveur de l'association
par rapport à la monothérapie par valproate mais
pas par rapport à la monothérapie par lithium. Ces
données ne sont pas modifiées par la prise en
compte des facteurs de confusion (sévérité de la
maladie, nature des épisodes de modification de
l'humeur). Il en est de même lorsque l'on restreint
l'analyse aux malades très adhérents à leur
traitement, ce qui confirme la robustesse des
résultats. Le risque d'admission à l'hôpital est
également plus faible avec l'association qu'avec le
valproate. Les effets indésirables graves ont touché
4%, 6% et 5% des patients respectivement des
groupes lithium/valproate, valproate et lithium. Une
tentative de suicide s’est produite chez
respectivement 4%, 5% et 2% des patients. La
monothérapie par valproate n’est donc pas un
traitement de 1ère intention du trouble bipolaire,
comme le dit bien son AMM qui réserve le
valproate aux contre-indications ou intolérances au
lithium. En revanche, en cas de rechute avec le
lithium seul, l'adjonction de valproate semble une
bonne alternative. Lancet 2010;375:385-95
Vaccin contre le rotavirus : risque chez
l'immunodéprimé.
Les deux vaccins commercialisés en France
Rotateq® et Rotarix® ne sont pas pris en charge par
l'assurance maladie. Il s'agit d'un vaccin vivant et à
ce titre ils sont contre-indiqués chez les sujets
sévèrement immunodéprimés. Or la vaccination doit
être débutée dès l'âge de 2 mois alors que certains
déficits immunitaires ne sont pas encore connus, en
particulier le déficit immunitaire combiné sévère
(SCID). Une maladie grave et prolongée avec
portage du rotavirus vaccinal est rapportée après
vaccination par rotavirus chez trois jeunes
nourrissons atteints d'un SCID. En revanche, il n'y a
pas eu de donnée permettant de dire que le vaccin
rotavirus est dangereux chez les enfants atteints de
SIDA ou séropositif pour le VIH, mais il est clair que
ceci mérite d'être surveillé.
N Engl J Med 362;4:314-9 et 358-60
Pharmaco épidémiologie
E. Autret-Leca
Les antagonistes de l’acide folique (AAF)
augmentent le risque malformatif.
La supplémentation en acide folique deux mois
avant et deux mois après la conception réduit le
risque d’anomalie de fermeture du tube neural
(AFTN). Il n’est donc pas illogique de craindre que
les médicaments AAF augmentent le risque
d’AFTN. Pour tenter de documenter ce risque les
données de plusieurs fichiers d’une même région
d’Israël ont été croisées : celles de l’assurance
maladie pour connaitre les médicaments délivrés ;
celles d’un centre médical qui assure la majorité
des accouchements pour connaitre les données
médicales, obstétricales et néonatales ; celles d’un
centre qui collecte toutes les interruptions de
grossesse de cette région. Les femmes âgées de
15 à 49 ans, ayant accouché entre janvier 1998 et
mars 2007, ont été séparées entre celles ayant eu
au moins 1 prescription (groupe exposé) pendant le
1er trimestre de la grossesse d’un AAF et les
autres. Les AAF étaient séparés en inhibiteurs de
la dihydrofolate réductase (triméthoprime [TMP],
sulfasalazine, méthotrexate) et les "autres
antifoliques" qui agissent par un autre mécanisme
d'action (colestyramine, certains antiépileptiques
comme carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine,
acide valproïque, phénobarbital). Sur 84 823
accouchements, 0,62% des femmes ont été
La venlafaxine (Effexor®) à dose thérapeutique
serait moins cardiotoxique qu’attendu.
Le risque des antidépresseurs en surdosage est un
problème fondamental étant donné le risque élevé de
suicide chez les déprimés. La bonne tolérance des
inhibiteurs spécifiques de la recapture de la
sérotonine (IRSS) en surdosage par rapport à celle
des imipraminiques est une des raisons de la
prescription fréquente des IRSS. La venlafaxine,
inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) mais
aussi de la noradrénaline, est considérée pour cette
raison comme dotée d’une toxicité cardiovasculaire
comprise entre celle des tricycliques et celles des
IRSS. Dans la base des généralistes anglais
(UKGPRD), les 207 000 patients âgés de 18 à 89
4
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
ans, ayant eu une première prescription
d’antidépresseur (venlafaxine, fluoxétine Prozac®,
citalopram Séropram® ou dosulépine Prothiaden®)
entre janvier 1995 et février 2005 pour une
dépression ou une anxiété ont été identifiés. Ces
patients ont été suivis pendant une moyenne de 3,3
ans. Chaque cas de mort subite ou malaise grave
évoquant une tachycardie ventriculaire (568 cas) a
été apparié à 30 témoins (14 812 témoins).
L’exposition à la venlafaxine n’est pas plus
fréquente chez les cas (3.2%) que chez les témoins
(3.7%) ce qui signifie que la venlafaxine
n'augmente pas le risque de décès ou accident
grave d’origine cardiaque par rapport aux trois
autres antidépresseurs (OR 0.77 [0.46-1.30]). Si les
restrictions d'utilisation de la venlafaxine sur la
base de sa toxicité cardiovasculaire sont peut-être
excessives, il n’en demeure pas moins que ce
médicament est probablement plus cardiotoxique
que les autres IRS en surdosage.
BMJ 2010;340:352 et 327
suivi, il y a eu moins de décès dans la cohorte 1 que
dans
la
cohorte
2
(16.2
vs
27.2/1000
personnes/année). Les HbA1c les plus basses (6.4%
[6.2-6.6] dans la cohorte 1 et 6.4% [6.1-6.6] dans la
cohorte 2) sont associées à une augmentation du
risque de mortalité globale. Il en est de même pour
les HbA1c les plus élevées. Ces mortalités extrêmes
lorsque l’HbA1c est dans des valeurs extrêmes
perdurent après ajustement sur les facteurs de
confusion (âge, sexe, tabagisme, cholestérol, risque
cardiovasculaire, morbidité générale). Le risque de
mortalité globale est plus élevé (1.49 [1.39-1.59])
chez les patients traités par l’association
ADO/insuline que chez ceux traités par deux ADO.
La survenue d’un premier accident vasculaire sur un
gros vaisseau (AVC infarctus, revascularisation
coronaire, carotidienne ou artérielle périphérique)
est plus fréquente chez les patients traités par
l’association ADO/insuline (11.9%) que chez ceux
traités par deux ADO (8.2%), Ainsi, une hémoglobine
glyquée d’environ 7.5% est associée à la plus faible
mortalité et progression de la maladie vasculaire. La
diminution de l'hémoglobine glyquée ne diminue pas
ce risque quel que soit le type d’intensification
proposé, mais augmente le risque de mortalité.
L'interprétation de ces données est bien difficile mais
elles montrent qu'il est temps de réécrire les
recommandations du traitement du diabète de type II
en fonction d’une hémoglobine glyquée cible moins
basse. Lancet 2010;375:481-9
A vouloir trop bien faire, parfois on nuit.
Des études d'intervention ont conduit à s’interroger
sur la pertinence de vouloir absolument normaliser
la glycémie du diabétique de type II. Dans la base
des généralistes anglais (UKGPRD), ont été
identifiés les diabétiques âgés de plus de 50 ans
ayant nécessité une intensification récente du
traitement par metformine par l’adjonction soit d’un
second ADO (cohorte 1 de 27 965 patients suivis
pendant 4,5 ans) soit d'insuline (cohorte 2 de
20 005 patients suivi pendant 5,2 ans). Pendant le
PHARMACOVIGILANCE
Littérature
A.P. Jonville-Béra
Le propylthiouracile est le traitement de
choix de l'hyperthyroïdie pendant la
grossesse.
En raison des effets tératogènes du carbimazole
(aplasie circonscrite du cuir chevelu, atrésie des
choanes ou de l’œsophage avec fistule
œsotrachéale, dysmorphie faciale et anomalie
de la paroi abdominale), le propylthiouracile
(PTU) est le traitement de choix de
l'hyperthyroïdie
pendant
la
grossesse.
Cependant, les données sur son retentissement
sur la thyroïde fœtale étaient peu nombreuses.
Ces auteurs ont suivi prospectivement 115
femmes enceintes traitées par PTU et l’évolution
des grossesses a été comparée à celles de 1
141 femmes exposées à un médicament non
tératogène (paracétamol, …). Parmi ces 115
grossesses, 80 femmes avaient été traitées par
PTU au 1er trimestre. L'incidence des faussecouches spontanées (9/80 versus 72/1066), des
malformations majeures chez les fœtus exposés
pendant la période d'organogénèse (1/80 vs
34/1066 ; OR 0.39) et de la prématurité (10/100
versus 58/1018) n’a pas été pas différente entre
les 2 groupes. Mais les nouveau-nés exposés au
PTU in utero avaient un poids de naissance plus
faible (3 145 g vs 3 300 g). Une échographie
thyroïdienne in utero, réalisée chez 51 patientes,
s'est révélée anormale 5 fois (10%) et 16
nouveau-nés avaient une dysthyroïdie à la
naissance : 7 (9.5%) une hypothyroïdie, dont 4
étaient associées à un goitre et 9 (10%) une
hyperthyroïdie expliquée par la pathologie
maternelle. La moitié des enfants porteurs d’une
hypothyroïdie avaient un poids de naissance
moyen supérieur à 4 kg. Dans la plupart des cas,
la fonction thyroïdienne s’est normalisée sans
traitement au cours du 1er mois de vie et seuls 2
nouveau-nés ont nécessité un traitement par Lthyroxine. Cette étude apporte donc des
données rassurantes sur la prescription du PTU
au 1er trimestre, sa puissance permettant
d’éliminer un triplement du risque de
malformation grave, et retrouve une incidence
plus faible d’hypothyroïdie néonatale, que celle
habituellement rapportée (10 à 12%).
Br J Clin Pharmacol 2009;68:609-17
Faut-il associer de l'acide folique (ou
folinique) au méthotrexate ?
Le méthotrexate, inhibiteur non spécifique de la
dihydrofolate réductase, est utilisé dans les
pathologies inflammatoires, en particulier dans la
polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis sévère.
Afin de limiter sa toxicité hématologique,
digestive et hépatique, une supplémentation en
5
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
quelques heures après la 1ère prise, durent
quelques heures et réapparaissent lors des
prises suivantes. Des observations de myopie
aiguë, avec ou sans augmentation de la pression
intra-oculaire, ont été rapportées avec divers
diurétiques, mais surtout avec les inhibiteurs de
l'anhydrase carbonique : topiramate (Epitomax®)
et acétazolamide (Diamox®). Des troubles de
l'accommodation sont rapportés avec le lithium
et la flécaïnide (Flécaïne®) et des visions floues,
des diplopies et des myopies réversibles avec la
bromocriptine (Parlodel®). Enfin des troubles de
la vision sont décrits avec la carbamazépine
(Tégrétol®), l'éthosuximide (Zarontin®), le
glibenclamide
(Daonil®)
et
l'isotrétinoïne
(Curacné®, Procuta®,…).
Prescrire 2010;30:24-6
acide folique est fréquemment préconisée. Ces
auteurs ont analysé les essais randomisés ayant
évalué l’intérêt de cette supplémentation chez
les patients traités pour une polyarthrite
rhumatoïde ou un psoriasis (avec ou sans
atteinte articulaire). Six essais randomisés
totalisant 648 patients ont été inclus (198
patients supplémentés par 1 à 5 mg/j d’acide
folique, 193 supplémentés par 1 à 5 mg/sem
d’acide folinique et 257 par un placebo). Par
rapport au placebo, l'ajout d'acide folique ou
d'acide folinique au méthotrexate réduit
significativement l’incidence des atteintes
hépatiques (transaminases > 2 N) (49% versus
9% ; OR 0.36 [0.25-0.47]), mais ne diminue que
légèrement, sans effet significatif, l’incidence des
effets cutanéo-muqueux (45% versus 37%) ou
digestifs (61% versus 54%) et n’a pas d’effet sur
la toxicité hématologique (2% versus 2%). Il
reste à évaluer les effets de cette
supplémentation sur l’efficacité du méthotrexate,
ce qui n’a pas pu être réalisé dans cette étude,
même si les auteurs citent 3 études dans
lesquelles la dose de méthotrexate requise pour
obtenir une réponse clinique était plus faible
dans le groupe placebo que dans le groupe
supplémenté. Br J Dermatol 2009;160:622-8
Hypolipémiant et warfarine : attention au
risque hémorragique.
Environ 30% des patients traités par un antivitamine K, en particulier la warfarine, sont
également traités par un hypolipémiant. Les
fibrates et les inhibiteurs de l’HMGcoA
réductase, en dehors de la pravastatine, inhibant
l’activité du cytochrome P450 3A4, ils
augmentent les concentrations de warfarine et
donc
le
risque
hémorragique.
Ces
hypolipémiants font donc l’objet de précautions
d’emploi qui préconisent de surveiller étroitement
l’INR afin d’adapter la posologie de l’AVK en
raison du risque d’interaction. Mais ces
recommandations sont fondées sur de petites
séries ou sur des données théoriques. Afin de
les confirmer, les auteurs de cette étude ont
comparé le traitement hypolipémiant de 12 193
patients traités par warfarine et hospitalisés pour
hémorragie digestive à celui de 609 650 patients
témoins (50 par cas) traités par warfarine mais
hospitalisés pour un autre motif. Les patients
traités par gemfibrozil (OR 1.96 [1.19-3.24]),
fluvastatine (OR 1.45 [0.68-3.09]), simvastatine
(OR 1.47 [1.1-1.96]) ou atorvastatine (OR 1.43
[1.15-1.78]) ont un risque d'hémorragie digestive
plus important que ceux traités par pravastatine
(0.66 [0.38-1.14]), avec laquelle il n’existe pas de
risque d’interaction. Mais ce risque, mesuré dans
le mois suivant le début de traitement par
hypolipémiant, diminue progressivement pour
disparaître après 2 mois, ce qui s’explique
probablement par une adaptation posologique de
la warfarine en raison d’un INR trop élevé. Cette
étude est en accord avec les données cinétiques
et confirme, au moins pour la warfarine, qu’une
surveillance rapprochée de l’INR est nécessaire
en cas d’association d’un AVK à un fibrate ou à
un inhibiteur de l’HMG coA réductase, sauf pour
la pravastatine. Am J Med 2010;123:151-7
Baisse de la vision : penser aussi à l'étiologie
médicamenteuse.
Les troubles de la réfraction (myopie,
hypermétropie, troubles de l'accommodation)
peuvent parfois être fonctionnels et induits par
les médicaments. Les principaux médicaments
en cause sont utiles à connaître dans la mesure
où leur arrêt conduit à la régression des troubles.
Les
atropiniques
(antidépresseurs
imipraminiques,
phénothiazines,
antispasmodiques, anti-H1 sédatifs, ipratropium
(Atrovent®), néfopam (Acupan®), …) sont les
plus connus. Ils entraînent une mydriase et
paralysent l'accommodation, ce qui peut être à
l’origine d’une presbytie fonctionnelle et, chez les
patients porteurs d'un angle iridocornéen étroit,
d’un glaucome par fermeture de l’angle. Au
contraire, les médicaments cholinergiques tels
que la néostigmine (Prostigmine®), le donépézil
(Aricept®), la rivastigmine (Exelon®), la
varénicline
(Champix®)
et
l'irinotécan
(Campto®), provoquent un myosis et un spasme
de l'accommodation qui peut se traduire par une
myopie. A côté de ces médicaments, dont les
effets oculaires sont bien connus, figurent
d'autres médicaments à l'origine de myopie ou
de troubles de l'accommodation. Il s'agit surtout
du topiramate (Epitomax®) avec lequel les
troubles visuels sont fréquents, des diurétiques,
du sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim®),
du métronidazole (Flagyl®) et plus rarement des
tétracyclines.
La
télithromycine
(Kétek®)
entraîne des troubles de l'accommodation assez
fréquents (1% des patients) qui apparaissent
6
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
Informations des Agences Française (Afssaps) et Européenne (EMA)
du Médicament
E. Autret-Leca et A.P. Jonville-Béra
Trimétazidine (Vastarel® et autres) : risque
particulier chez les patients âgés.
La trimétazidine est indiquée, dans le traitement
prophylactique de la crise d’angine de poitrine,
dans le traitement symptomatique d'appoint des
vertiges, des acouphènes, des baisses d'acuité
et des troubles du champ visuel présumés
d'origine vasculaire. La commission de
transparence lui a attribué lors de sa
réévaluation, un SMR modéré dans les vertiges
et les acouphènes et un SMR insuffisant dans le
traitement d’appoint des baisses d’acuité
visuelle. Une enquête de pharmacovigilance sur
300 effets indésirables notifiés en France
confirme qu’au-delà des thrombopénies et des
syndromes extrapyramidaux déjà connus, des
atteintes cutanées parfois graves (œdème de
Quincke, PEAG) des malaises avec vertiges, des
bouffées vasomotrices (77 cas), des troubles
digestifs et des hépatites cytolytiques sont
possibles. Les patients les plus âgés dont la
fonction rénale est toujours altérée sont
probablement les plus à risque, la trimétazidine
étant éliminée en grande partie sous forme
inchangée par voie rénale. Le bénéfice/risque de
ce médicament est donc en cours de
réévaluation.
Afssaps - enquête officielle - Commission
Nationale de Pharmacovigilance - 19 mai 2009
d'insuffisance rénale sévère, chez les patients en
attente ou ayant reçu une transplantation
hépatique, chez les nouveau-nés; - bilan rénal
complet chez tous les patients avant l’examen,
en particulier si > 65 ans; - arrêt de l'allaitement
pendant 24 heures après administration.
Produits à risque modéré (Multihance®) et faible
(Gadovist®, Prohance®, Dotarem®) :- utiliser la
plus petite dose chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère, chez les patients en
attente ou ayant reçu récemment une
transplantation hépatique, chez les nouveau-nés
et chez les enfants; - nouvelle administration
espacée d'au moins 7 jours.
Point d'information - Afssaps - décembre 2009
Gels de kétoprofène : suspension d’AMM
elle-même suspendue par le conseil d'État
L’Afssaps a décidé de suspendre l’AMM de tous
les médicaments à base de gels de kétoprofène
(Kétum®, Profénid® gel, Toprec® et génériques
de kétoprofène). Cette suspension prenait effet
le 12 janvier 2010 et s’accompagnait d’un rappel
des lots disponibles sur le marché. En effet, le
rapport bénéfice/risque du kétoprofène gel a été
considéré défavorable, en raison du risque de
survenue de réactions rares, mais graves, de
photo-allergie
avec
allergie
croisée
à
l’octocrylène (cosmétique…) et d’une efficacité
faible à modérée. Il était demandé aux
professionnels
de
santé
de
ne
plus
instaurer/renouveler/délivrer de traitement par
gel
de
kétoprofène,
des
alternatives
thérapeutiques, pour lesquelles un tel effet n’a
pas été observé, étant disponibles. Cette
décision a été depuis suspendue par le conseil
d'État à la demande du laboratoire Ménarini.
Communiqué de presse - Afssaps - décembre
2009
Alli® (orlistat) : néphropathie et interaction
avec lévothyroxine et anti-épileptiques.
Alli® médicament d'automédication, indiqué
dans le surpoids (IMC > 28 kg/m2), est le même
principe actif mais à demi dose que Xenical®.
L'EMA, l'Afssaps et le fabricant (GSKCH)
signalent qu'Alli® peut entrainer : - une
hyperoxalurie et une néphropathie à l'oxalate, les
patients ayant une maladie rénale doivent donc
consulter leur médecin avant de prendre ce
médicament; - une pancréatite; - des interactions
avec la lévothyroxine (hypothyroïdie par
diminution de l'absorption des sels iodés ou de la
lévothyroxine), certains antiépileptiques comme
la lamotrigine et le valproate (sous-dosage par
diminution de leur absorption). Le bénéficerisque de ce médicament reste dans l'ensemble
favorable.
Lettre d'information - Laboratoire GSK - 25
novembre 2009
Antiviraux utilisés dans le cadre de la grippe
A(H1N1) : Tamiflu® (oseltamivir), Relenza®
(zanamivir) et Zanamivir IV (en ATU).
Le 2ème bulletin de suivi de pharmacovigilance
ne remet pas en cause leur balance bénéficerisque. Afssaps - 7 janvier 2010
Vaccins antigrippaux A(H1N1) : Pandemrix®,
Panenza®, Celvapan® et Focetria®.
Le 12ème bulletin de pharmacovigilance ne remet
pas en cause la balance bénéfice-risque de ces
vaccins. Afssaps - 21 janvier 2010
Produits de contraste à base de sel de
gadolinium : minimisation du risque de
fibrose néphrogénique systémique.
Ces produits de contraste sont classés en 3
niveaux de risque de fibrose néphrogénique
systémique* (FNS): risque élevé, modéré et
faible. L'ensemble des produits de contraste a
un risque de FNS et ce risque est accru chez les
patients âgés en raison de leur fonction rénale
réduite. Produits à risque élevé (Omniscan®,
Magnevist®):
contre-indiqués
en
cas
Sibutral® (sibutramine) :
• Risque cardiovasculaire
La sibutramine est un médicament anti-obésité
(IMC≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 avec d'autres
facteurs de risque). Les résultats préliminaires
d’une étude évaluant l’impact à long terme de la
sibutramine chez les personnes ayant des
facteurs de risques cardiovasculaires semblent
indiquer une augmentation du risque de
7
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
complications cardiovasculaires. Dans l’attente
de l’évaluation européenne attendue en janvier
2010, l’Afssaps avait rappellé que : - La durée du
traitement par Sibutral® ne doit pas dépasser un
an ; - Sibutral® ne doit pas être prescrit en
présence d’antécédents cardiovasculaires ou
d’hypertension
artérielle
insuffisamment
contrôlée ; - la pression artérielle et la fréquence
cardiaque doivent être surveillées régulièrement
pendant le traitement ; - enfin, il est vivement
déconseillé d’acheter des médicaments antiobésité vendus en dehors des pharmacies car
certains (ex : Best-Life, Venom Hyperdrive)
contiennent de la sibutramine.
Communiqué de presse - Afssaps - 18 décembre
2009
• Suspension d’AMM
Cette décision européenne était prévisible et due
à un risque cardiovasculaire (AVC, infarctus du
myocarde) associé à une efficacité modeste de
ce traitement d’appoint de l’excès de poids
associé à un diabète type 2 ou à une
hyperlipidémie. L’Afssaps recommande : - De ne
plus instaurer de Sibutral® ; - D’arrêter les
traitements en cours par Sibutral®
Communiqué de presse - Afssaps - 21 janvier
2010
sont décédés) soit un taux de notification de
1/1000 patients traités pendant au moins 2 ans.
Ce risque augmente avec la durée du traitement
surtout après 2 ans. Après réévaluation, l’EMA
considère que le bénéfice risque de Tysabri®
dans la SEP reste positif mais recommande : Information des patients sur le risque de LEMP
non seulement avant le début de ce traitement
mais aussi au bout de 2 ans; - Réévaluation de
la pertinence du maintien de Tysabri® au bout
de 2 ans; - IRM dans les 3 mois précédant le
début du Tysabri® puis tous les ans; - Arrêt du
Tysabri® dès suspicion d’une LEMP
Point d’information - Afssaps - 22 janvier 2010
Lamictal® et génériques (lamotrigine) : risque
d’éruption cutanée grave.
La lamotrigine est indiquée dans l’épilepsie et la
prévention des épisodes dépressifs chez les
patients ayant un trouble bipolaire. Les
toxidermies associées à la lamotrigine, mettant
en jeu le pronostic vital (syndrome de Lyell et de
Stevens Johnson), sont imprévisibles mais
favorisées par l’association à l’acide valproïque
et par une posologie soit d'emblée trop élevée
soit dont l'augmentation a été trop rapide. Ces
éruptions continuent d’être rapportées chez des
patients
chez
lesquels
les
précautions
d'utilisation de la lamotrigine n'ont pas été
respectées. En conséquence l’Afssaps rappelle
que :- la posologie de la lamotrigine doit être
augmentée
de
façon
très
progressive,
conformément au RCP ; - le schéma
posologique de la lamotrigine doit être modifié en
cas d’association au valproate, au divalproate ou
au valpromide, qui doublent la demi-vie de la
lamotrigine ; - la lamotrigine doit être
immédiatement arrêtée en cas d’éruption
cutanée a fortiori si elle s'accompagne de signes
d’hypersensibilité (fièvre, adénopathies, œdème
de la face,…) ; - si la lamotrigine a été
interrompue en raison d’une éruption, il est
recommandé de ne pas la reprendre ; - il est
nécessaire d’informer les patients et leur famille
du risque d'éruption cutanée grave et des signes
d’hypersensibilité, de leur apprendre à les
reconnaître et de consulter en urgence dans ces
situations.
Lettre aux professionnels de santé - Afssaps - 2
février 2010
MabThera® (rituximab) : nouveaux cas de
LEMP.
MabThera® est indiqué dans la LLC, certains
lymphomes et en dernière ligne dans la
polyarthrite rhumatoïde. Une alerte Afssaps,
relayée par le CRPV de Tours, sur le risque de
LEMP
(leucoencéphalopathie
multifocale
progressive) avait été émise en novembre 2008.
La LEMP est liée à la réactivation du virus JC
présent sous forme latente chez 40% des sujets
sains. Le diagnostic est posé par l’IRM et la
détection du virus JC dans le LCR. Cette
nouvelle information de l’Afssaps est motivée par
le fait que parmi les 126 cas mondiaux de LEMP,
MabThera® a été parfois prescrit en dehors de
ses indications (LEAD, vascularite, PTI ..) ou
encore dans la polyarthrite rhumatoïde mais en
première ligne. L’Afssaps recommande :- De
prescrire MabThera® conformément au RCP en
particulier pour ses indications; - D’être attentif
aux signes de LEMP débutante (troubles
cognitifs, du comportement, de vision...); - L’arrêt
du MabThera® avec avis neurologique dès
suspicion d’une LEMP; - De remettre au patient
la carte de surveillance du MabThera® qui
précise le risque de LEMP
Point d’information - Afssaps - 21 janvier 2010
Protopic® (tacrolimus) : rappel sur les
risques et recommandations pour le suivi du
traitement.
A l'occasion de sa récente extension d'indication
chez l'enfant et l'adulte dans le traitement
d'entretien de la dermatite atopique modérée à
sévère le fabriquant, l'Afssaps et l'EMA
rappellent aux dermatologues et aux pédiatres
les mises en garde et les précautions d'emploi
liées aux risques du tacrolimus (infections
herpétiques,
immunosuppression,
lésions
cutanés malignes en particulier).
Lettre aux prescripteurs Afssaps 11 février 2010
Tysabri® (natalizumab) : LEMP.
Tysabri® est indiqué dans la sclérose en
plaques. Les premiers cas de LEMP
(leucoencéphalopathie multifocale progressive)
associés au Tysabri® avaient déjà motivé, en
août 2008, une information de l’Afssaps relayée
par le CRPV de Tours. La LEMP est liée à la
réactivation du virus JC et ses premiers
symptômes peuvent être difficiles à différencier
de ceux d’une poussée de SEP. En 2010, 31 cas
de LEMP (dont 4 en France) ont été rapportés
chez des patients traités par Tysabri® (dont 8
8
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
Lamictal®
(lamotrigine)
et
Lamisil®
(terbinafine) : erreurs de délivrance.
Cinq cas de délivrance de Lamictal® à la place
de Lamisil® (ou inversement), rapportés à
l’Afssaps ont eu des conséquences graves :
réactions cutanées sévères chez les patients
ayant reçu Lamictal® à la place de Lamisil®, et
crises convulsives chez les patients épileptiques
traités par Lamictal® mais ayant reçu du
Lamisil®. L’Afssaps demande donc aux
pharmaciens : - D’être très vigilants lors de la
délivrance de Lamictal® ou de Lamisil® ; - De
vérifier auprès du médecin, en cas de doute,
l’indication pour laquelle le médicament est
prescrit.
Information de pharmacovigilance - Afssaps - 16
février 2010
signalés. L’Afssaps : - demande aux
pharmaciens de ville d’informer les patients du
changement de forme des comprimés de
Préviscan® lors de leur délivrance et aux
pharmaciens hospitaliers de relayer l’information
auprès des professionnels de santé de leur
établissement; - recommande aux patients
traités avec ces deux médicaments, de les
conserver dans leur plaquette de présentation de
manière à pouvoir les identifier au moment de la
prise et ainsi éviter toute confusion.
Lettre aux professionnels de santé - Afssaps - 8
mars 2010
Isotrétinoïne : mise en place d’un carnet
patiente.
L’isotrétinoïne
(Contracné®,
Procuta®,
Curacné®, Isotrétinoïne Teva®) indiquée dans
l’acné sévère est un tératogène puissant. Des
enquêtes successives menées par les Centres
de Pharmacovigilance depuis 1996 ont montré la
persistance de grossesses exposées à
l’isotrétinoïne et même leur augmentation
(+30%) dans la dernière enquête. Ces situations
sont presque toujours évitables puisqu’un non
respect des conditions de prescription et de
délivrance est mis en évidence. Afin que les
conditions de prescription et de délivrance des
spécialités à base d’isotrétinoïne orale soient
mieux respectées, l’Afssaps a mis en place
depuis septembre 2009, un « carnet-patiente »
pour les femmes en âge de procréer chez
lesquelles une prescription d’isotrétinoïne est
envisagée. Ce carnet (distribué par les
laboratoires qui commercialisent l’isotrétinoïne)
doit être remis à toutes les patientes en âge de
procréer qui devront le présenter à chaque
consultation et lors de chaque délivrance
d’isotrétinoïne. Le prescripteur doit y noter la
date et le résultat du test de grossesse ainsi que
la méthode de contraception (mentions
obligatoires). Le pharmacien ne doit délivrer
l’isotrétinoïne que s’il a vérifié que ces mentions
obligatoires figurent bien dans le carnet et que la
prescription date de moins de 7 jours.
Lettre aux professionnels de santé - Afssaps - 9
mars 2010
Perfalgan® nourrissons et enfants : risque de
surdosage par confusion entre mg et ml.
Des doses de paracétamol 10 fois plus
importante que celles prescrites ont été
administrées à des nouveau-nés et nourrissons
âgés de moins de 1 an dont 1 est décédé. Ces
surdosages accidentels massifs en paracétamol
chez des nouveau-nés et des nourrissons traités
par Perfalgan® 10 mg/ml étaient dues à une
confusion entre les milligrammes qui est
l'expression de la prescription et les millilitres qui
est
l'expression
de
l'administration.
Le
laboratoire Bristol-Myers Squibb, en accord avec
l’Afssaps : - rappelle que 1 ml de la solution pour
perfusion de Perfalgan® nourrissons et enfants
contient 10 mg de paracétamol, - incite les
professionnels de santé à la plus grande
vigilance lors de la prescription et la préparation
de la quantité de Perfalgan® nourrissons et
enfants 10 mg/ml à administrer.
Lettre aux professionnels de santé - Laboratoire
Bristol-Myers Squibb - février 2010
Préviscan® 20 mg et Lisinopril EG® 20 mg :
risque de confusion entre les comprimés.
Une nouvelle forme de comprimé quadrisécable
en forme de trèfle de Préviscan® 20 mg
(fluindione) commercialisée depuis novembre
2009 est très ressemblante à celle du Lisinopril
EG® 20 mg. Le risque de confusion entre ces
médicaments est élevé, des cas ont déjà été
9
ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
COMMISSION DE TRANSPARENCE
E. Autret-Leca
La Commission de Transparence se prononce
sur le Service Médical Rendu (SMR) par un
médicament mis sur le marché et sur son
éventuelle amélioration (ASMR). Le SMR,
fonction notamment des performances du produit
et de la gravité de la maladie visée, détermine le
taux de remboursement qui sera de 65%, 35%
ou 0% si le SMR est jugé respectivement
important, modéré/faible ou insuffisant pour que
le médicament soit pris en charge par la
solidarité nationale. L’ASMR correspond au
progrès thérapeutique apporté par rapport aux
traitements existants. Elle est cotée de I
(amélioration “majeure”) à V (absence de
progrès thérapeutique). L'ASMR va servir de
base pour la négociation du prix mais est aussi
une information très utile au prescripteur. Les
avis de la Commission de Transparence sont sur
le site de la Haute Autorité de Santé
(http://www.has-sante.fr) et doivent être "remis
en main propre lors de la visite médicale".
Ces avis sont pour la plupart l’objet d’une
« synthèse d’avis » facile à lire car très courte
(1 page) et disponible sur le site HAS
(http://www.has-sante.fr, "Professionnels de
santé", puis "Actes-Produits de santé" puis
"Médicaments" puis "Synthèses d'avis").
ASMR IV : amélioration mineure
Nouveaux médicaments :
• Abraxane® 5 mg/ml, injectable (paclitaxel lié
à l'albumine) dans le cancer du sein
métastatique, chez les patients en échec du
traitement de 1ère ligne, et pour qui le traitement
standard incluant une anthracycline n'est pas
indiqué. L'ASMR est mineure par rapport à
Taxol® (paclitaxel). En effet, le pourcentage de
réponse confirmée (31.4% vs 16.4%), la
médiane du temps jusqu'à progression de la
maladie (22.7 semaines vs 16.6 semaines, p =
0.002), la médiane de survie sans progression
(23 semaines vs 17 semaines) sont supérieurs
avec Abraxane® par rapport à paclitaxel. En
revanche, la médiane de survie globale n'a pas
différé entre les 2 traitements.
• Afinitor® 5 et 10 mg, cp (évérolimus) dans le
cancer du rein avancé chez les patients ayant
progressé sous ou après une thérapie ciblée
anti-VEGF. L'ASMR est mineure dans la
stratégie thérapeutique. En effet, la médiane de
survie sans progression est allongée par rapport
au placebo (4.9 vs 1.9 mois) alors que le
pourcentage de réponse objective, la survie
globale et la qualité de vie ne sont pas modifiés.
Les évènements indésirables plus fréquents
dans le groupe Afinitor® sont pneumopathies
(10% vs 0%), hyperglycémies (12% vs 2%),
dyslipidémies.
• Ellaone® 30 mg, cp (ulipristal) dans la
contraception d'urgence dans les 120 heures (5
jours) suivant un rapport sexuel non protégé ou
en cas d'échec d'une méthode contraceptive.
L'ASMR est mineure par rapport à Norlevo®. Le
taux de grossesses observé sous Ellaone® est
inférieur au taux de grossesses attendu et à la
valeur-seuil de 4%. La non-infériorité est
démontrée par rapport au lévonorgestrel.
• Valdoxan® 25 mg, cp (agomélatine) est un
agoniste des récepteurs de la mélatonine et
antagoniste des récepteurs 5HT2c de la
sérotonine, indiqué pour le traitement des
épisodes dépressifs majeurs (caractérisés) de
l’adulte. L'ASMR est mineure dans la prise en
charge: efficacité modeste, bonne tolérance
susceptible de favoriser une meilleure adhésion
au traitement. Cependant, une surveillance
régulière des transaminases est recommandée,
à l’instauration du traitement, puis toutes les 6
semaines.
• Victoza® 6 mg/ml, injectable en stylo prérempli (liraglutide) dans le diabète de type 2 en
bithérapie (en association à la metformine ou à
un sulfamide hypoglycémiant) et en trithérapie
(en association à metformine/sulfamide ou à
metformine/thiazolidinedione). Globalement, la
réduction du taux d'HbA1c est du même ordre de
grandeur que celle observée avec les
alternatives existantes et recommandées. ASMR
mineure dans la prise en charge (réduction du
risque hypoglycémique et de la prise de poids,
Entre le 27 novembre 2009 et le 1er mars 2010
les avis mis en ligne concernent les
médicaments suivants:
ASMR I : progrès thérapeutique majeur
Aucun
ASMR II : amélioration importante
Aucun
ASMR III : amélioration modérée
Nouveaux médicaments :
• Mozobil® 20 mg/ml (plérixafor). Indiqué en
association avec le G-CSF pour la mobilisation
des cellules souches hématopoïétiques dans le
sang périphérique avant leur collecte en vue
d'une autogreffe chez les patients atteints de
lymphome ou de myélome multiple dont les
cellules se mobilisent mal. L'ASMR est modérée.
En effet, le pourcentage de répondeurs dans
deux études est plus élevé dans le groupe GCSF/Mozobil® que dans le groupe G-CSF seul
(59% vs 20% et 72% vs 34%).
Extensions d'indication :
• Prezista® 75, 150, 300 et 600 mg, cp
(darunavir). Extension d'indication en pédiatrie
dans l'infection par le VIH-1 des enfants et
adolescents prétraités par des ARV, à partir de
l'âge de 6 ans et pesant au moins 20 kg. ASMR
modérée
(réponse
immuno-virologique
comparable à celle décrite dans la population
adulte lourdement prétraitée, profil de tolérance
favorable, nombre limité d'alternatives).
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ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
une seule injection par jour, à n'importe quel
moment de la journée).
• Desobel® 150 µg/20 µg et 150 µg/30 µg, cp
(désogestrel/éthinylestradiol)
dans
la
contraception orale. Pas d'ASMR par rapport aux
contraceptifs oraux de 2ème génération.
• Désogestrel Ethinylestradiol Biogaran® 150
µg/20 µg et 150 µg/30 µg, cp (désogestrel 150
µg/éthinylestradiol 20 µg et 30 µg) dans la
contraception orale. Pas d'ASMR par rapport aux
contraceptifs oraux de 2ème génération.
• Dolenio® 1178 mg, cp (glucosamine) dans le
soulagement des symptômes d'arthrose légère à
modérée du genou. Le SMR est faible donc le
taux de remboursement n'est que de 15%. Pas
d'ASMR par rapport aux autres anti-arthrosiques
d'action lente.
• Eporatio® 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5 ml,
3000 UI/0,5 ml, 4000 UI/0,5 ml, 5000 UI/0,5 ml,
10 000 UI/1 ml, 20 000 UI/1 ml, 30 000 UI/1 ml,
injectable (époétine thêta) chez l'adulte dans le
traitement de l'anémie symptomatique associée
à l'insuffisance rénale chronique et de l'anémie
symptomatique des patients atteints de tumeurs
malignes non myéloïdes et traités par
chimiothérapie. Pas d'ASMR par rapport aux
autres agents stimulant l'érythropoïèse.
• Evicel® solution pour colle de fibrine
(protéines humaines coagulables contenant
principalement du fibrinogène et de la
fibronectine, thrombine humaine) utilisé comme
traitement adjuvant en chirurgie pour améliorer
l'hémostase quand les techniques chirurgicales
conventionnelles sont insuffisantes et indiqué
comme renforcement de suture pour l'hémostase
en chirurgie vasculaire. Pas d'ASMR.
• Instanyl® 50, 100 et 200 µg/dose, solution
pour pulvérisation nasale (fentanyl) dans le
traitement des accès douloureux paroxystiques
chez des adultes recevant déjà un traitement de
fond opioïde pour des douleurs chroniques
d'origine cancéreuse. Pas d'ASMR par rapport
aux morphiniques d'action rapide indiqués dans
la prise en charge de ces accès douloureux
paroxystiques.
• Javlor® 25 mg, injectable (vinflunine) en
monothérapie pour le traitement du carcinome
urothélial à cellules transitionnelles avancé ou
métastatique après échec d'un traitement
préalable à base de platine. Pas d'ASMR dans la
prise en charge.
• Leeloo® 0,1 mg/0,02 mg, cp (lévonorgestrel
0,1 mg/éthinylestradiol 0,02 mg) dans la
contraception orale. Pas d'ASMR par rapport aux
autres contraceptifs oraux de 2ème génération.
• Onglyza® 5 mg, cp (saxagliptine) dans le
diabète de type 2 en bithérapie orale, en
association à la metformine ou un sulfamide
hypoglycémiant ou une glitazone Pas d'ASMR
dans la prise en charge en
• Removab® 10 et 50 µg, perfusion
(catumaxomab). Anticorps monoclonal indiqué
pour le traitement intrapéritonéal de l'ascite
maligne chez les patients atteints de carcinomes
EpCAM-positifs lorsque le traitement standard
n'est pas disponible ou lorsque celui-ci n'est plus
utilisable. Pas d'ASMR dans la prise en charge.
• Sifrol® 0.26, 0.52, 1.05, 2.1 et 3.15 mg, cp LP
(pramipexole) dans la maladie de Parkinson
Extensions d'indication :
• Botox® 50, 100 et 200 unités Allergan,
poudre (toxine botulinique de type A) chez
l'enfant de plus de 2 ans pour le traitement
symptomatique local de la spasticité des
membres. L'ASMR est mineure en termes
d'efficacité dans la prise en charge. En effet, le
pourcentage
de
patients
répondeurs,
(amélioration > 2 du score composite du schéma
de la marche) est plus élevé avec Botox®
qu'avec placebo (55% vs 32%).
• Xolair®
75
et
150
mg,
injectable
(omalizumab). Extension d'indication chez
l'enfant de 6 à 11 ans, en traitement additionnel,
pour améliorer le contrôle de l'asthme allergique
persistant sévère, avec test cutané positif ou
réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par
un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta-2
agoniste inhalé à longue durée d'action, a des
symptômes diurnes ou des réveils nocturnes
fréquents, et des exacerbations sévères,
multiples et documentées de l'asthme. L'ASMR
est mineure dans la prise en charge.
L’omalizumab évite 1 exacerbation tous les 2,7
ans, ne réduit pas la consommation de
bronchodilatateur de secours ni les symptômes
nocturnes. L'effet sur la consommation de
corticoïdes oraux n’a pas été recherché et
l’omalizumab n’a pas été comparé à la
corticothérapie
orale.
Les
risques
anaphylactique, cancérigène à long terme,
hématologique
(thrombocytopénie)
et
de
mésusage seront évalués dans un plan de
gestion des risques européen.
• Zavesca® 100 mg, gélules (miglustat), pour
les manifestations neurologiques progressives
des adultes et des enfants atteints de maladie de
Niemann-Pick type C. L'ASMR est mineure. En
effet, même si l'efficacité est modeste il s'agit du
seul traitement disponible. Une stabilisation de la
marche, de la manipulation, de l'articulation du
langage et de la déglutition, a été observée chez
plus de 60% de patients. Une aggravation a été
observée chez 20 à 25% des patients. Les effets
indésirables sont diarrhée, perte de poids et
tremblements. Son intérêt serait plus notable
dans les formes modérées et moins évolutives
de la maladie.
ASMR V : absence d'amélioration
Nouveaux médicaments :
• Conebilox® 5 mg/12,5 mg et 5 mg/25 mg, cp
(nébivolol,
hydrochlorothiazide)
dans
l'hypertension artérielle essentielle. Pas d'ASMR
par rapport à l'utilisation conjointe de chacun de
leurs composants pris séparément à même dose
unitaire.
• Décapeptyl® LP 22,5 mg, injectable à
libération prolongée (IM) (triptoréline) dans le
cancer de la prostate hormonodépendant
localement avancé ou métastatique. Pas
d'ASMR par rapport aux autres analogues de la
GnRH.
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ACTUALITES EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE N°83 JANVIER-MARS 2010
idiopathique, en monothérapie ou en association
à la lévodopa. Pas d'ASMR par rapport aux
autres spécialités de pramipexole.
• Theracap131 gélule (iodure de sodium (131I)
dans l'hyperthyroïdie et le carcinome thyroïdien.
Pas d'ASMR par rapport aux autres spécialités
radiopharmaceutiques à usage thérapeutique à
base d'iode (131I).
• Zomorph® LP 20, 40, 60, 120 et 200 mg,
gélule (sulfate de morphine) dans la douleur
sévère, chronique et stable. Pas d'ASMR par
rapport aux autres spécialités à base de sulfate
de morphine par voie orale à libération
prolongée.
• Tachosil® éponge médicamenteuse (éponge
de collagène équin imbibée de thrombine et
fibrinogène humains stabilisés par l'albumine)
pour favoriser le collage tissulaire et pour
renforcer les sutures en chirurgie vasculaire. Pas
d'ASMR.
SMR insuffisant pour justifier une prise en
charge par la solidarité nationale (non
remboursement)
• Fonlipol® 400 mg, cp (tiadénol) dans
l'hypercholestérolémie
(insuffisance
méthodologique des études ne permettant pas
d'apprécier l'effet, nombreuses alternatives).
• Intrinsa®
300
µg/24
h,
dispositif
transdermique (testostérone), en association à
une estrogénothérapie, dans la baisse du désir
sexuel chez des femmes qui ont subi une
ovariectomie bilatérale et une hystérectomie
(ménopause induite chirurgicalement).
• Princi B® cp (thiamine, pyridoxine) dans le
traitement d'appoint de l'asthénie fonctionnelle.
• Solaraze® 3% gel (diclofénac) dans le
traitement local des kératoses actiniques.
Extensions d'indication :
• Ledertrexate®
5,
25
mg,
injectable
(méthotrexate). dans les formes sévères, actives
de PAR de l'adulte, les formes polyarticulaires
sévères et actives de l'arthrite idiopathique
juvénile, lorsque la réponse au traitement par
AINS est jugée insatisfaisante, le rhumatisme
psoriasique et le psoriasis vulgaire sévère et
généralisé de l'adulte en cas de non réponse aux
traitements conventionnels. Pas d'ASMR par
rapport aux autres spécialités injectables à base
de méthotrexate.
• Prezista® 75, 150 mg, cp (darunavir), dans
l'infection par le VIH-1 chez les adultes
prétraités. Pas d'ASMR.
SYNTHÈSE
A.P. Jonville-Béra
p<0,0001). Le pourcentage de patients
répondeurs a été maintenu dans la phase de
suivi en ouvert à 3 mois. L’effet antalgique des
morphiniques n’a pas été réduit. Mais aucune
évaluation de la qualité de vie par échelles
validées n’a été réalisée et aucune donnée
comparative versus « prise en charge optimisée
par laxatifs » n’est disponible. Les effets
indésirables les plus fréquents sont les douleurs
abdominales, les vomissements et les vertiges.
Sa posologie doit être réduite chez les patients
porteurs d’une insuffisance rénale sévère.
Relistor® apporte une amélioration du service
médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise
en charge de la constipation liée aux opioïdes
chez les patients présentant une pathologie à un
stade avancé et relevant de soins palliatifs,
lorsque la réponse aux laxatifs habituels a été
insuffisante.
Ces synthèses réalisées à partir des résultats
des essais cliniques, de l’avis de l’EMA, de la
commission de la transparence et de
publications, portent sur des spécialités
récemment commercialisées et disponibles en
ville.
Relistor®
(méthylnaltrexone),
antagoniste
sélectif périphérique des récepteurs µ aux
opioïdes, est indiqué dans le « traitement de la
constipation liée aux opioïdes chez les patients
présentant une pathologie à un stade avancé et
relevant de soins palliatifs, lorsque la réponse
aux laxatifs habituels a été insuffisante ». La
posologie est 8 mg pour les patients pesant de
38 à 61 kg et 12 mg pour les patients de plus de
62 kg, par voie sous cutanée. Dans 2 études
chez des patients en soins palliatifs, le taux de
réponse 4 heures après l’injection a été plus
important avec Relistor® (0,15 mg/kg) par
rapport au placebo (62% vs 13% et 48% vs 15%,
ISSN : 1777-7267
Directeur de publication : Pr E. Autret-Leca (CHRU Tours)
Rédacteurs : Pr E. Autret-Leca, Dr A.P. Jonville-Béra (CHRU Tours)
Comité de rédaction : Pr E. Autret-Leca, Dr A.P. Jonville-Béra, Dr F. Beau-Salinas, Dr H. Cissoko (CHRU Tours)
Conception graphique : C. Chailleux (CHRU Tours)
Impression : Imprimerie Jouve – Mayenne (53) – Tiré à 1200 exemplaires et distribué gratuitement aux professionnels des établissements de santé du Cher, de
l'Indre et Loire, du Loir et Cher et du Loiret.
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