04/11/15 GONCALVES Salomé L2 CR : Nyl CHEMLI Génétique

GENETIQUE MEDICALE – Hérédité liée au chromosome X
04/11/15
GONCALVES Salomé L2
CR : Nyl CHEMLI
Génétique médicale
K NGUYEN
9 pages
Hérédité liée au chromosome X
Plan :
A. Généralités
B. Règles de l’hérédité récessive liée à l’X
I. Descendance d’une femme hétérozygote (conductrice)
II. Descendance d’un homme atteint
C. Les femmes hétérozygotes (ou conductrices)
I. Conductrices obligatoires
II. Conductrices potentielles
D. Mutations de novo
E. Mosaïques germinales
F. Manifestations chez les hétérozygotes
I. Inactivation du chromosome X
II. L’expression chez les hétérozygotes
III.
L’hérédité dominante liée au chromosome X
A. Généralités:
L’hérédité liée au chromosome X peut être récessive (le plus souvent) ou dominante (plus rarement). Le
gène responsable est situé sur le chromosome X.
Un caractère récessif ne s’exprime qu’à l’état homozygote : l’ensemble des allèles du gène doit être muté.
Sur le chromosome X, les hommes étant hémizygotes, chez un homme la mutation est présente sur le X en
un seul exemplaire. La femme étant hétérozygote, chez la femme l’allèle muté est présent en double copie.
En pratique, les sujets atteints de maladies récessives liées à l’X sont des hommes hémizygotes 46XY .
(Le chromosome X est porteur de nombreux gène alors que Y est porteur de quelques gènes impliqués dans la
différenciation sexuelle.)
L’hérédité liée à l’X, contrairement à l’hérédité autosomique, présente donc une différence au niveau des sexes.
Chez l’homme hémizygote XY, soit le sujet porte un X sain, il n’est alors pas malade, soit le sujet porte
un X muté, il sera donc malade.
Chez la femme dizygote XX, il y a 3 possibilités:
– les 2 X sont sains la femme est normale
– un X est sain, l’autre est muté, à ce moment là la femme est également normale : une femme hétérozygote
n’exprime pas le caractère car il est récessif
– les 2X sont mutés (situation exceptionnelle). L’état homozygote muté pour une femme est quelque chose qui
en pratique (génétique médicale) ne se voit pas beaucoup.
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GENETIQUE MEDICALE – Hérédité liée au chromosome X
Quelles sont les difficultés en génétique médicale ?
—> Il faut dépister les femmes hétérozygotes pour la mutation. Ce sont elles qui vont transmettre les
maladies récessives liée à l’X à leurs garçons . Le risque d’avoir un enfant malade est de 1/4.
Si elle a un garçon, elle a une chance sur 2 d’avoir un enfant malade.
La transmission de ce type de maladie :
Dans le cas le plus fréquent, une femme hétérozygote pour l’allèle muté (hétérozygote XX’)(on note X' l'allèle
muté), on l’appelle une femme conductrice, qui se marie avec un homme sain.
Ils auront dans la descendance soit une fille soit un garcon :
Pour la fille, le père a transmis son chromosome X, donc tout dépend de la mère : soit la mère transmet
son X normal soit son X muté
- 1 chance sur 2 d’avoir une fille normale XX
- 1 chance sur 2 d’avoir une fille conductrice de la maladie XX’
•
• Pour le garçon, le risque dépend aussi de la mère :
- 1 risque sur 2 de transmettre X’, on aura donc un garçon X’Y (phénotype muté)
- 1 risque sur 2 de transmettre X, on aura un garçon normal XY
Le risque pour le couple d’avoir un enfant malade est de 1/4 (1/2 x ½) (CR : et 50% de chances d'avoir une
garçon malade)
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B. Règles de l’hérédité récessive liée à l’X
(Le petit point noir à l’intérieur du cercle signifie que la femme est conductrice de la maladie)
→ La principale règle est donc que seuls les garçons sont atteints.
I. Descendance d’une femme hétérozygote (conductrice)
Une femme hétérozygote (conductrice de la maladie) peut avoir:
Un garçon avec 1 risque sur 2 d’être atteint
Une fille avec 1 risque sur 2 d’être conductrice
Un garçon sain n’a pas de risque de transmettre la maladie.
II. Descendance d’un homme atteint
Certaines maladies sont compatibles avec une possible descendance. Un homme atteint s’unit en général
avec une femme XX.
S’ils ont une fille le père a forcément transmis son chromosome X et donc sa mutation.
—> Toutes les filles d’un homme atteint sont conductrices de la maladie.
—> S’ils ont un garçon, tous les garçons sont normaux car le père ne transmet que son Y.
Le risque pour un homme atteint d’avoir un fils atteint d’une maladie lié à l’X est de 0,
Le risque pour un homme atteint d’avoir une fille conductrice est de 1.
Il n’y a PAS DE TRANSMISSION PERE FILS.
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C. Les femmes hétérozygotes (ou conductrices)
I. Conductrices obligatoires
Ce sont les filles de la famille qui sont forcément porteuses de la mutation. Il y a trois cas possibles:
–
–
–
Si une femme a eu au moins 2 garçons atteint de la même maladie lié à l’X, car pour une femme qui a
eu 1 seul enfant atteint, la plus forte probabilité est qu'elle soit conductrice mais on ne peut pas exclure
la possibilité qu’elle ne le soit pas: mutations DE NOVO (cf. cours précédent)
Si une femme a eu un fils malade et un frère malade elle est conductrice obligatoire, car la mutation
est forcément dans sa famille (frère malade) c’est donc c'est par elle que la mutation est passée pour
atteindre le fils.
Une fille née d’un père atteint de la mutation aura
forcément un X muté et sera donc une conductrice
obligatoire
II. Conductrices potentielles
Les femmes de la lignée maternelle qui sont peut être conductrices, mais pas forcément:
– la descendance des sœurs d’enfants atteints
– la descendance des filles de conductrices
Le risque d’être conductrice est divisé par 2 à chaque nouvelle génération.
On parle de risque à priori basé sur les antécédents familiaux:
Dans l'exemple, cette femme est une conductrice obligatoire car elle a un frère et un fils atteint. Elle a
hérité de la mutation par sa mère qui était elle même conductrice de la maladie et qu’il a donc transmis à son
fils.
- à la génération d’après : pour les soeurs le risque d’être conductrice est d’1/2
- à la génération suivante : pour leurs filles le risque d’être conductrice est d’1/4
Il y a également un Risque à priori : Cas SPORADIQUE
Dans certains cas la mutation n'est pas dans la famille et apparaît lors de différenciation. On parle de mutation
DE NOVO.
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C. Mutations de novo:
On considère que pour une affection génétiquement létale (cela fait référence au taux de fertilité, c'est à
dire au nombre de descendant moyen chez les individus atteints par rapport au nombre de descendant moyen
chez les individus normaux), il n’y a pas de descendance donc pas de transmission.
Pour ces maladies là, le risque pour une mère d’un garçon malade d’être conductrice potentielle est de 2/3 et 1/3
de mutation DE NOVO. Il y a une diminution statistique, à l’échelle de la population, du nombre de filles
conductrices qui seraient nées si la maladie étaient transmises par le garçon.
Le risque pour la soeur d’être conductrice est donc d’1/3 (2/3x1/2) dans le cas de possible de mutation
DE NOVO. La mutation DE NOVO se passe très tôt au niveau du développement embryonnaire, et le plus
souvent dans un gamète parental (maternel dans ce cas).
D. Mosaïques germinales
Il peut y avoir une mutation DE NOVO qui soit survenu tôt au cours de la formation des gamètes
maternelles. Théoriquement si la mutation est apparu au niveau d’un gamète primordial, il peut y avoir une
mosaïque germinale. Les mosaïques germinales sont une exception à la règle
de l'hérédité récessive liée à l'X.
La règle de la maladie récessive lié à l’X est qu’une femme qui a eu 2
enfants atteints est forcément conductrice obligatoire.
En pratique on observe des femmes non conductrice de la maladie (femme XX
dans cellules somatiques) qui dans sa lignée germinale est porteuse d’une
mosaïque de gamètes XX et XX'.
Il y aura donc formations de gamètes XX ou XX’ et donc un risque de récurrence d’une maladie liée à l’X
chez une femme qui a eu un premier enfant atteint.
Dans les maladies récessive liée à l’X, le dépistage des femmes conductrices est très important, pour le
conseil génétique, on retrouve 2 situations majoritaires:
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• 1 couple ayant déjà eu un garçon atteint. Il faut donc déterminer si la mère est conductrice ou pas
- soit la mère n’est pas conductrice, il s’agit d’une mutation de novo, le risque d’avoir un second enfant
malade est très faible quasiment négligeable.
- soit la mère n’est pas conductrice mais porteuse d’une mosaïque germinale, on donne un risque empirique
qui de quelque pour cent mais on ne peut pas évaluer le risque réellement, il va donc de 0 à 50%.
- soit la mère est conductrice, son risque d’avoir un second enfant malade est donc d’1/2.
• 1 couple qui n’a pas eu d’enfant atteint mais où la maladie existe dans la famille:
- on dépiste par un calcul du risque à priori par rapport à l'arbre généalogique
- puis on réalise une analyse moléculaire
Si la femme est conductrice on pourra alors faire un DPN (dépistage pré natal) de l’affection chez une
femme conductrice selon les maladies, par exemple c'est possible pour la maladie de Duchenne.
Le premier élément à déterminer est le sexe de l’enfant. On cherche à savoir si elle attend un garçon et dans ce
cas, si elle lui a transmis son X’.
Quelques exemples de maladies récessives liées au chromosome X:
• Dystrophie musculaire de Duchenne/Becker (5/100 000) .Ce sont des maladies alléliques. Elles ont le
même gène responsable mais pourtant ce sont 2 maladies qui cliniquement sont très différentes.
-La myopathie de Duchenne est la première dystrophie musculaire dans la population, c'est une
myopathie très sévère ou l’âge des premières manifestations est 1an et où l’espérance de vie est limitée (avec
une atteinte des muscles cardiaques et des muscles respiratoires) .
-La maladie de Becker est une forme moins sévère liée à plusieurs mutations différentes dans le même
gène, l’âge des premières manifestations est très variable, de l’enfance jusqu’à l’age adulte (certains homme
vers 40ans).
• Hémophilie A et B (15/100 000)
• Déficit en G6PD ( glucose-6-phosphate déshydrogénase) c'est une anomalie enzymatique métabolique qui
donne le favisme : hémolyse aiguë avec anémie hémolytique aiguë grave (du a la prise de certains
médicaments ou lorsque le malade mange une fève).
• Maladie de Fabry (déficit en alpha galA - 5/100 000) beaucoup plus rare maladie métabolique lié à un
déficit en enzyme alpha galactosidase A
Retenir les 3 premiers en priorité car on s’aperçoit que les femmes atteintes de la maladie de Fabry ont plus
de manifestations que dans les autres maladies, ce pourrait être un cas à part, c'est un peu une exception à la
règle.
E. Manifestations chez les hétérozygotes
I. Inactivation du chromosome X
Parfois les conductrices de maladies récessives liées à l’X ont certaines manifestations de la maladie.
A cause des phénomènes d’inactivation des chromosomes X, cette inactivation peut ne pas être tout à fait
aléatoire.
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S’il y a une inactivation du X qui est biaisée dans le sens où dans la majorité des cellules, le X normal est
inactivé et le X muté est actif, on peut avoir des manifestations (dosage des enzymes musculaires élevés dans
le sang ou des douleurs musculaires dans le cas de la myopathies de Duchenne). En aucun cas ces
manifestations sont constantes et en aucun cas c’est aussi grave que chez le garçon.
II. L'expression chez les hétérozygotes
L’expression chez les hétérozygotes dépend de :
- La proportion des cellules porteuses de l'X muté (biais d’inactivation). Quand il n'y a pas de biais
d'inactivation, c'est à dire qu' X' est inactif dans 50% des cellules, il n'y a pas de manifestation clinique.
La moitié de l’expression du gène X’ ne suffit pas à déclencher la maladie. Il faut plus de la moitié de l'X'
actif .
- Des possibilités de compensation, tout dépend que la maladie soit du à un déficit en produit :
– diffusible : taux intermédiaire
– non diffusible : manifestations partielles
Est ce que l'enzyme normale produite à partir de l'X normal va pouvoir diffuser dans les cellules et compenser
le manque.
3 explications sont possibles aux manifestations cliniques chez les hétérozygotes:
– L'expression clinique chez une conductrice par le biais d’inactivation (inactivation du X)
– Une femme homozygote pour un gène récessif exprime la maladie, cette situation est très rare, souvent du à
une consanguinité (daltonisme). Encore plus rare, les mutations de novo sur l’X sain chez une femme
conductrice (la femme deviendrait donc X’X’)
– Lors d’anomalies cytogénétiques telles que le syndrome de Turner 45X0, la femme X’0 exprimera la
maladie comme un homme 46X’Y ou bien dans le cas des translocations X-autosome, la majorité de
l’X’ sera non inactivé et on peut avoir des manifestation cliniques chez les femmes XX’.
III. L’hérédité dominante liée au chromosome X
Elle est beaucoup plus rare. Le caractère est dominant donc il s'exprime à l'état hétérozygote.
Chez les homme :
soit X normal —> sains
soit X muté —> malade
Chez les femmes:
X X —> normale
X X’ —> malade
X’X’ —> exceptionnel
Chez le garçons ce sera plus grave parfois même
létal. Chez la femme il y a le phénomène de
compensation dû à l’inactivation du X.
Lorsque la transmission est maternelle:
Pour une femme atteinte :
Il y a 1 risque sur 2 d’avoir une fille malade
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Il y a 1 risque sur 2 d’avoir un garçon malade
Il y a 1 risque sur 2 d’avoir un enfant malade
Lorsque la transmission est paternelle:
homme atteint X’Y + femme XX
Le garçon ne sera pas malade (pas de
transmission père fils)
Il y aura 100% de filles malades.
Le risque d’avoir un enfant malade est donc d’1
chance sur 2.
Les femmes hétérozygotes expriment le phénotype. Les femmes ne sont plus conductrices, elles deviennent
malades.
Ex: Maladie de Charcot-Marie-Tooth liée au chromosome X, c'est une neuropathie périphérique héréditaire
liée à des mutations du gènes de la connexine 32 situé sur le chromosome X.
Les femmes et hommes sont atteints sauf que les hommes ont des formes plus sévères.
Dédicace à tous les P2 et en particulier à tous mes CARLY copains qui squattent la BU pour jouer avec
des avions en papier, vous me faites rêver les gars ! Et merci à mon pompier préféré qui m'a aidé pour prendre
ce magnifique ronéo ;)
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