Maladies de Charcot-Marie-Tooth

Maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
> À quoi sont-elles dues ?
Formes axonales : atteinte
de l’axone.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) > 40 m/s.
Formes démyélinisantes :
atteinte de la myéline.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) < 35 m/s.
Formes intermédiaires : atteinte
de la myéline et de l’axone.
Vitesse de conduction nerveuse :
25m/s < VCN < 45m/s.
cellule
de Schwann
axone
© AFM - M. Gilles
Corps cellulaire
motoneurone
jonction neuromusculaire fibre musculaire
Protéines altérées
- Composants de la myéline : protéine 22 de la myéline périphérique ou PMP22 (CMT1A), protéine 0 (CMT1B, CMT2J),
connexine 32 (CMTX1) et periaxine (CMT4F).
- Facteur de transcription impliqué dans la régulation de gènes de la myéline : EGR2 (CMT1D, CMT4E).
- Transport interne à la cellule (trafic membranaire) : MTMR2 (CMT4B1), MTMR13 (CMT4B2), dynamine 2
(DICMTB), Rab7 (CMT2B), NDRG1 (CMT4D), LITAF (CMT1C), GARS (CMT2D), KIAA0274 (CMT4J).
- Transport axonal : chaîne légère des neurofilaments (CMT2E), HSPB1 (CMT2F), HSPB8 (CMT2L), KIF1Bβ (CMT2A).
- Réseau mitochondrial : mitofusine 2 (CMT2A), GDAP1 (CMT4A, CMT2K).
- Autres protéines : TRPV4 (CMT2C), AlaRS (CMT2), HK1 (CMT-AR)
J O U R N É E S
D E S
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Maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A)
> Pistes thérapeutiques
Faits marquants
> Fin des essais thérapeutiques de l’acide
ascorbique (vitamine C) dans la CMT1A
MÉCANISME
MOLÉCULAIRE
PATHOLOGIQUE
ANOMALIE
GÉNÉTIQUE
duplication du
gène PMP22
accumulation toxique
de la PMP22 mutée
DÉGÉNÉRESCENCE
DES NERFS
PÉRIPHÉRIQUES
Résultats décevants du traitement de vitamine C,
qu'il s'agisse de la dose de 1 ou 3 g/jour (évaluée chez
180 personnes atteintes de CMT1A dans un essai) ou
de la dose de 1,5 g/jour (évaluée chez 277 patients
dans un autre essai).
> Essai thérapeutique PTX3003 dans la
CMT1A en cours (S. Attarian, France)
Diminuer l’expression du
gène PMP22
• La curcumine réduit la
pathologie chez des souris
modèles.
Limiter la
dégénérescence
neuronale
• La neurotrophine 3 (facteur
de croissance neuronale) :
> augmente la régénération
axonale chez des souris
modèles ;
> semble efficace
modérément chez l’homme
(étude pilote chez 8 patients).
Pour
en sa
voir
• Antagoniste de la progestérone
(onapristone) : améliore la pathologie
chez des rats modèles.
• Vitamine C : résultats décevants,
fin des essais.
• PTX3003 :
> diminue la quantité de protéine
PMP22 in vitro et chez le rat ;
> essai en cours chez l'homme.
Limiter l’accumulation
toxique de la PMP22
mutée
• Essai de phase II, contrôlé, en double aveugle évaluant
le PTX3003 par voie orale.
• Recrutement en cours de 80 personnes atteintes de
CMT1A dans les 5 centres investigateurs (Lille,
Limoges, Lyon, Marseille et Paris)
• Fin estimée pour la fin 2012.
J O U R N É E S
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