SONIGO Charlotte

Kisspeptine : le chainon manquant responsable du déficit gonadotrope dans
l’hyperprolactinémie
Charlotte SONIGO1, Virginie TOLLE2, Robert MILLAR3 Justine BOUILLY1, Nadège
CARRE1, Jacques YOUNG1, 4 et Nadine BINART1
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INSERM U693, Univ Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre,
INSERM U894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, Univ Paris Descartes, Paris, 3Centre
for Integrative Physiology, School of Biomedical Sciences, University of Edinburgh,
Edinburgh EH8 9XD, United Kingdom 4Département d’endocrinologie et médecine de la
reproduction Hôpital du Kremlin Bicêtre, France,
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L’hyperprolactinémie est une des principales causes d’infertilité par anovulation chez la
femme, mais à ce jour, les mécanismes moléculaires perturbant l’axe gonadototrope ne sont
pas connus. Le couple kisspeptine (KiSS) et son récepteur KiSS1R, acteurs majeurs de l’axe
gonadotrope, pourrait intervenir dans cette pathologie. En effet, très récemment, il a été décrit
un grand nombre de récepteurs de la prolactine (PRL) au niveau des neurones sécrétant la
kisspeptine contrairement à ce que l’on observe sur les neurones à GnRH. Afin de tester cette
hypothèse, nous avons reproduit la pathologie humaine grâce à la mise en place d’un modèle
murin hyperprolactinémique. Une analyse de la cyclicité, grâce à l’analyse de frottis
vaginaux, montre qu’elle est altérée chez les souris traitées par rapport aux souris sauvages.
De même, le nombre de corps jaunes, reflétant l’ovulation, est significativement diminué chez
les souris hyperprolactinémiques. Cette anovulation est liée à une diminution significative des
ARNm de LH
et FSH
au niveau hypophysaire, indiquant un déficit gonadotrope dans ce
modèle. L’expression de GnRH au niveau hypothalamique n’est pas altérée alors qu’il existe
une diminution significative de l’ARMm de Kp et de son peptide (analyse par immunohistochimie) suggérant un rôle de la diminution de Kp dans l’altération du relargage de GnRH
chez les souris femelles en hyperprolactinémie. Des injections intrapéritonéales, périodiques
et concomitantes de kisspeptine (Kp-10) ont permis de restaurer la cyclicité, l’ovulation et
l’expression des gonadotrophines hypophysaires chez les souris en hyperprolactinémie. En
utilisant des explants d’hypothalamus, nous avons également démontré qu’in vitro, une
diminution du relargage de GnRH induite par la PRL est restaurée par l’administration de Kp10.
Les résultats de cette étude démontrent l’implication de KiSS/KiSS1R dans le déficit
gonadotrope secondaire à une hyperprolactinémie. Si ces données sont validées chez la
femme, l’administration de kisspeptine pourrait devenir un nouvel élément dans l’arsenal
thérapeutique des femmes en hyperprolactinémie, résistantes au traitement médical,
essentiellement en ce qui concerne leur prise en charge pour infertilité.