Diagnostic de phénylcétonurie chez une mère âgée de 35 ans à l

Arch Pediatr 1998; 5: 1229-31
© Elsevier,Paris
Fait clinique
Diagnostic de phenylcetonurie chez une mere agee de 35 ans
al' occasion de Ia decouverte antenatale
d'un retard de croissance intra-uterin avec microcephalie
D Thibaud 1, JP Ploussard 1, PO Vaquant-, S Chemouny-, T KleitzJ Service de pediatrie, 2 maternite Angellque-Du-Coudray, centre hospitalier Marc-Jacquet,
2, rue Freteau-de-Peny, 77011 Melun cedex, France
(Recu Ie 4 novembre1997; accepte Ie 25 mai 1998)
Resume
Lesconsequences surIedeveloppement festal d'unemetephenylcetonurique non prise encharge sont dramatiques.
Observations. - Une femme, qui a unretard intellectuel, est porteuse d'une phenylcetonurie meconnue et debute une premiere
grossesse 11 l'age de 31 ans. L'enfant nail 11 39 semaines d'amenorrhee (SA), avec un retard decroissance intra-uterin severe et
une microcephalic lnferieure au3"percentile. Son retard mental predomine surIedeveloppement du langage.ll estassode aune
agenesie partielle du corps calleux. Qualre ans plus tard, celie femme debute uneseconde grossesse. l' echographie comparative
de 21 et 25 SA monlre un ralentissement de la croissance fcetale, Compte lenu des antecedents, un dosage dela phenylalanine
matemelle est demande : it est de 18 mg/l00 ml., permettant de porter Ie diagnostic de phenylcetonurie atypique, Une
interruption medicale degrossesse eslrealisee 11 27SA.
Conclusion. - Onestime 11 environ 300 Ienombre defemmes en agedeprocreer porteuses de laphenyloetonurie qui n'ontpas
fait I'objet d'un depistage neonatal. II faut savoir penser a ce diagnostic lors d'unegrossesse oule fcetus presente un retard de
croissance au2"trimestre assode 11 une microcepbalie. © 1998 Elsevier, Paris
phenylcetonurie I enfant de merephenylcetonurlque
Summary- Fetal growthretardationand microcephaphaly revealing maternalphenylketonuria at 35years ofage.
Background. - Some French pregnant women with phenylketonuria (PKU), born before 1978, have not been tested withthe
Guthrie method during the neonatal period. They have a riskof spontaneous abortion andtheir infants are often mentally
retarded with microcephaly and/or congenital heart anomaly.
Case report, - A woman with a moderate mental retardation became pregnant attheageof 31 years. Hernewborn had a severe
intrauterine growth retardation with microcephaly anddeveloped mental retardation. This mother became pregnant again
4 years later. Repeatedfetal ultrasonography showed progressive growth retardation. Maternal blood phenylalanine
concentration was 18 mglJOO mL. Therapeutic abortion at 27 weeks of gestational age showed a fetus with several
abnormalities, particularly cardiovascular andcerebral.
Conclusion. -11 is stillpossible to meet women with unrecognized atypical PKU. Fetus orinfant born with unexplained growth
retardation andmicrocephaly requires search for maternal PKU. © 1998 Elsevier, Paris
phenylketonuria I fetal diseases
L' embryofretopathie phenylcetonurique doit etre
recherchee en presence d'un retard de croissance
intra-uterin avec microcephalic. La recidive a chaque
grossesse est constante et dramatique pour Ie developpement du feetus.
OBSERVATION
Une femme, nee le 25 novembre 1960, est I'ainee de sa
famille. Son frere cadet est bien portant. Elle sait lire
et ecrire avec Ienteur; elle n' a pas poursuivi sa scolarite
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D Thibaud et aJ
au-dela de la sixieme, Elle n' a jamais exerce d' activite professionnelle, Elle s'est mariee. Son retard intellectuel est
modere, Son perimetrecranien est de 54,5 em.
Sa premiere grossesse, 11. l'age de 31 ans, s'est deroulee
normalement. Sa prise de poids est de 10 kg; elle est immunisee contre la rubeole et la toxoplasmose. Elle n' a pas d' antecedent de fausse couche spontanee. Une echographie realisee a 35 semaines d'amenorrhee (SA) constate un retard de
croissance intra-uterin avec une microcephalic au 3 e percentile. Aucun autre examen n' a ete fait.
Laetitia nait par voie basse Ie 13 fevrier 1991, au terme de
39 SA. Le score d' Apgar est de 10. Son poids est de 2650 g
(inferieur au lO e percentile). Sa taille est de 45 em (inferieure au 3 e percentile), son perimetre cranien est de 29 em
(inferieur au 3 e percentile). Son examen clinique est normal,
en dehors du pouce gauche, dont la deuxieme phalange est
bifide. La recherche d'inclusions cytornegaliques dans les
urines est negative.
Laetitia se developpe lentement; elle a une agitation inhabituelle lars des examens pediatriques mensuels. Elle
acquiert la marche 11. 19 mois et Ie mot-phrase 11. 21 mois. A
l'age de 2 ans, son bilan audiometrique est normal. Elle frequente l'ecole matemelle 11. l'lige de 3 ans et derni. Son Iangage reste tres pauvre. L'evaluation de son quotient de
developpement 11. I'age de 4 ans et 3 mois conclut a un
niveau de motricite de 3 ans, de comprehension verbale
entre 18 mois et 2 ans, et d' expression verbale de 1 an.
Sa croissance staturale se fait sur Ie 3 e ecart-type et Ie
perimetre cranien sur le 4 e ecart-type, A 4 ans, son perimetre cranien est de 46 cm. Un scanner cerebral montre une
atrophie partielle du corps calleux. Le caryotype sanguin est
normal. Le diagnostic etiologique de son retard mental avec
microcephalicn' a pas ete fait.
La mere debute une seconde grossesse en octobre 1995.
L'echographie realisee a 21 SA montre un femur court, au
1()e percentile. Le diametre biparietal est au 75 e percentile.
Le visage apparait un peu dysmorphique: filtrum haut, petit
menton. Ces elements inquietent l' echographiste, compte
tenu des antecedents du premier enfant. Le contrcle de
I'echographie 11. 25 SA montre une cassure de la croissance
fcetale, les diametres biparietal et fronto-occipital etant entre
Ie 3 e et le IDe percentiles.
La mere est adressee en consultation de genetique. La
phenylalaninernie est elevee 11. 17 mg/IOO mL (N ;;:
2 mg/IOO mL). Le depistage en periode neonatale n'avait
pas ete fait. Le caryotype preleve sur Ie liquide amniotique a
26 SA est normal.
Le diagnostic de phenylcetonurie maternelle dans sa
forme atypique est fait. Le couple decide une interruption de
grossesse au terme de 27 semaines et 4 jours.
L'examen fcetologique realise par Ie docteur Delezoide
note: un poids de 900 g (au 25 e percentile), une taille de
33 em (5 e percentile), un perimetre cranien de 23,5 em (au
25 e percentile).
II existe une dysmorphie craniofaciale moderee au predo-
mine un hypertelorisme, un nez plat 11. narines moderement
anteversees, une bouche en chapeau de gendarme, de
grandes oreilles, une nuque plate, des hallux larges et longs,
des pouces implantes bas, des mamelons hypoplasiques. II y
a une anomalie du cceur : la pointe cardiaque appartient au
ventricule droit, le ventricule gauche etant relativement
petit; Ie diametre de l' aorte al' origine est de 4 mm, celui de
l' artere pulmonaire de 7 mm. AI' examen macroscopique du
cerveau, iJ existe un debut de giration avec des sillons tres
profonds, un aspect atrophique particulierement frappant au
niveau des lobes frontaux; Ie cervelet parait egalement atrophique.
A l'examen histologique, les cellules pyramidales ne sont
generalement pas visibles dans Ie cortex cerebral et la
couche des grains du cervelet parait assez pauvre. II n'y a
pas d'anomalie architectonique notable.
En conclusion, I'examen est compatible avec Ie retentissement freta! d'une phenylcetonurie,
COMMENTAIRES
Le mecanisme de l' atrophie cerebrale consecutive a
I'elevation de la phenylalanine maternelle n'est pas
bien compris. Cette elevation induit un desequilibre
dans le metabolisme des autres acides amines. Elle
interfere avec la multiplication et la migration neuronale, qui se font entre 10 et 18 SA. EIle intervient
dans le retard de la myelinisation, II n'y a pas d'anomalie majeure dans la structure cerebrale,
La phenylcetonurie est une maladie un peu oubliee.
Elle a ete decrite en 1936 par AS Bjorn Folling a
Oslo. Elle a fait l' objet d'une mise au point recente [1]
et d'une these [2]. C' est une maladie recessive autosomique due un deficit de la phenylalanine hydroxylase.
Durant la grossesse, le placenta possede 1e pouvoir
de concentrer la phenylalanine avec un rapport de
concentration compris entre 1,5 et 2,5 (comparaison
du taux au cordon par rapport au taux maternel).
La phenylalanine hydroxylase fcetale n'est mature
qu' partir de la 25 e semaine.
L' atteinte du systeme nerveux central est proportionnelle au taux sanguin de la phenylalanine et la
duree de 1'intoxication par celle-ci.
Les signes classiques de I' embryopathie phenylcetonurique associent [3] :
- un retard de croissance staturoponderale ;
- une microcephalic profonde ;
- une dysmorphie: allongement du filtrum, levre
superieure mince, nez court en trornpette, hypoplasie
rnandibulaire ;
- une cardiopathie (15 % des cas): communication
interventriculaire, coarctation de l' aorte.
L'incidence de la phenylcetonurie en France est
estimee 1/16000 naissances ; on estime 40 Ie
a
a
a
a
a
L'enfant de mere phenylcetonurique
nombre de nouveaux cas annuels. Elle beneficie d'un
depistage systematique en periode neonatale par le
test de Guthrie. Ce depistage a debute en 1972 et a
couvert l'ensemble du territoire francais en 1978.
On estime a 250 le nombre de femmes nees entre
1970 et 1978 qui n' ont pas beneficie d'un depistage
de phenylcetonurie en periode neonatale. On estime a
750 le nombre de femmes phenylcetonuriques en age
de procreer, auquel il faut ajouter 250 femmes
atteintes d'une hyperphenylalaninemie moderee.
La grossesse de ces femmes, en I' absence de regime
approprie et d'une surveillance sanguine de la phenylalanine, expose le fcetus a un trouble du developpement cerebral.
Une etude collaborative [4] publiee en 1994 a porte
sur 402 grossesses ayant donne naissance a
274 enfants vivants. Un quart des femmes etaient
agees de moins de 20 ans au moment de la conception. Pres de la moitie des femmes qui ant mene it
terme la grossesse avaient un quotient intellectuel
inferieur a 80 (101 sur 225). Le risque de fausse
couche spontanee rapporte est de l' ordre de 30 %
lorsque la concentration matemelle de phenylalanine
est superieure a 16 mg/lOO mL. Les meres dont la
phenylalaninemie est superieure a 20 mg au-dela de
10 SA ont un risque de 95 % de donner naissance aun
enfant ayant un retard de croissance intra-uterin et une
microcephalic profonde.
Le risque de cardiopathie congenitale existe tant
que la concentration maternelle de la phenylalanine
est superieure a 16 mg/IOO mL.
Une evaluation des fonctions cognitives des enfants
dont l'age est compris entre 3,5 ans et 4,5 ans a montre un quotient de developpement de 111 pour le
groupe temoin (22 cas), 101 dans le groupe hyperphenylalaninemie moderee (huit cas), 94 dans le groupe
des femmes traitees avant 10 SA (huit cas), 87 dans le
groupe des femmes traitees avant 20 SA (15 cas) et
72 pour les femmes traitees apres 20 SA (17 cas).
Dans cette etude collaborative, le controle de la
concentration de phenylalanine obtenu pendant la
grossesse n'a pas depasse 10 mg mais n'atteignait pas
le taux souhaite, inferieur a 8 mg/1 00 mL.
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Les meres ayant une hyperphenylalaninemie moderee qui n' ont pas de regime dietetique durant leur
grossesse donnent naissance a un enfant dont Ie perimetre cranien est en moyenne au 45 e percentile, discretement plus bas que celui des enfants dont les
meres ont ete traitees [5].
Les recommandations actuelles sont de maintenir
un taux maternel de phenylalanine entre 2 et
8 mg/IOO rnL durant toute Ia duree de la grossesse. La
phenylalanine est un acide amine essentiel.
Le regime dietetique doit debuter environ 3 mois
avant la grossesse pour obtenir un equilibre du taux de
phenylalanine au debut de la conception. Ce regime
necessite une surveillance hebdomadaire de la phenylalanine durant toute la grossesse. Ces efforts permettent la naissance d'un nouveau-ne normal.
CONCLUSION
II faut savoir penser a une embryopathie phenylcetonurique en presence d'un retard de croissance intrauterin avec microcephalic, associe ou non a une cardiopathie. Un test de Guthrie positif chez Ia mere en
permet facilement Ie diagnostic. Seule La prise en
charge de ces meres avant la conception et pendant
toute la duree de la grossesse leur permettra d'avoir
des enfants normaux.
REFERENCES
2
3
4
5
Abadie V. Depondt E, Farriaux JP, LepercqJ, Lyonnet S, Maurin N et al. La grossesse et I'enfant de mere phenylcetonurique.
Arch Pediatr 1996; 3 : 489-96
Vaquant PO. Intoxication fatale ii la phenylalanine d'origine
maternelle [these]. Paris: universite Broussais-Hotel-Dieu ;
1997
Jones KL. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformalion. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1988. p 520-1
Koch R, Levy HL, Matalon R, Rouse B, Hanley WB, Trefz F
et al. The international collaborative study of maternal phenylketonuria status report 1994. ACla Paediatr Suppl 1994 ; 407 :
111-9
Koch R, Hanley N, Levy H, Matalon R, Rouse B, Dela-Cruz F
et al. A preliminaryreport of the collaborative study of maternal
phenylketonuria in the United States and Canada. J Inherit
MetobDis 1990; 13: 641·50