La CRP est-elle plus qu`un marqueur de l`inflammation?

La CRP est-elle plus qu’un marqueur de l’inflammation?
A.-M. Dupuy1, N. Terrier1, L. Sénécal2, M. Morena3, H. Leray2, B. Canaud2,3 et J.-P. Cristol1
1
Laboratoire de biochimie ; 2Service de néphrologie ; 3Renal Research and Training Institute,
Centre hospitalier universitaire ; Hôpital Lapeyronie, Montpellier
La C-reactive protein (CRP) est un membre de la très ancienne
et très conservée famille des pentraxines caractérisée par une structure homopentamérique. En réponse à des taux circulants de cytokines pro-inflammatoires, l’expression hépatique de CRP peut être
rapidement multipliée par 1000. Sa brève demi-vie (19 heures)
assure un retour rapide vers ses taux de base de 1 mg/l dès la fin de
l’agression.
La CRP joue un rôle important dans l’immunité innée par ses
propriétés d’opsonisation, d’activation du complément et de liaison aux récepteurs des immunoglobulines. La CRP reconnaît principalement les groupements phosphocholines présents dans les
membranes de nombreux pathogènes, dans les lipoprotéines et
dans les membranes cellulaires en dégénérescence. Elle peut également reconnaître des constituants nucléaires comme les histones. La CRP peut activer la voie classique du complément libérant
des facteurs opsonisants et se lier aux récepteurs des immunoglobulines, favorisant ainsi la phagocytose. Cette liaison aux récepteurs active les monocytes en augmentant la production de cytokines et de formes oxydantes mais semble inhiber les neutrophiles.
Depuis peu, on insiste sur l’association d’un état microinflammatoire chronique et d’une maladie cardiovasculaire accélérée aussi bien dans la population générale que chez les insuffisants rénaux chroniques. La CRP semble jouer un rôle actif dans
cette athérogenèse et pourrait être un marqueur d’intérêt pour
vérifier l’efficacité des mesures préventives.
C-reactive protein (CRP) is the prototype of acute-phase protein which is secreted by the liver in response to a variety of
inflammatory cytokines. Levels of CRP can increase up to 1000fold very rapidly after the onset of inflammation and decrease
just as rapidly with the resolution of agression. CRP is a member
of the ancient highly conserved pentraxin family of proteins and
it is arranged in a cyclic homopentameric structure. The important role of CRP in innate immunity is largely due to its opsonizing abilities, its capability to activate human complement and
to bind to Immunoglobulin G receptors. CRP can bind phosphocholine largely present in bacterial membranes, cell membrane
and lipoproteins, in addition CRP can recognize nuclear constituent
in damaged cells. CRP can activate C3 convertase through the
classical pathway but not C5 convertase resulting in generation
of opsonic complement fragments. Interactions of CRP with Fc
receptors lead to the generation of proinflammatory cytokines
and reactive oxygen species by monocyte/macrophage while
inhibit neutrophiles functions. Recently, CRP was demonstrated
to play an active role in atherogenesis and it has been largely
proven that a microinflammatory state as defined by a moderate
increase in CRP (up to 3 mg/l), is associated with an increased
risk for arterial disease. Moreover it has been postulated that
CRP may be a useful tool for monitoring drug therapy.
Mots-clés : CRP – Inflammation – Maladies cardiovasculaires.
Key words : CRP – Inflammation – Cardiovascular diseases.
■ Introduction
gène.1 Parmi ces protéines, la CRP est actuellement reconnue
comme le marqueur de choix de la réponse inflammatoire. La
meilleure connaissance de ses fonctions font de plus en plus
considérer la CRP comme un acteur clé de l’immunité innée et
un protagoniste de l’athérogenèse accélérée.
Le foyer inflammatoire constitue la réponse de l’organisme à
une agression qu’elle soit infectieuse, traumatique, ou résultant
d’un dommage tissulaire par ischémie-reperfusion, conflit immunologique, tumeur, toxicité chimique. Ce foyer se constitue et se
développe en collaboration avec les cellules et les cytokines proinflammatoires telles que l’IL-1, le TNF et l’IL-6. Les cytokines produites localement sont responsables des effets systémiques de
l’inflammation. Les cytokines agissent sur le système nerveux
central pour déclencher la réponse fébrile, sur l’axe hypothalamo-hypohysaire pour stimuler la sécrétion de l’ACTH et celle
de glucocorticoïdes et sur la moelle osseuse pour favoriser l’hématopoïèse. Enfin au niveau hépatique, les cytokines modifient
l’expression des protéines de la phase aiguë : C-reactive protein,
sérum amyloïde A (SAA), haptoglobine, orosomucoïde, fibrino-
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003, pp. 337-341
■ Les protéines de la phase aiguë :
témoins biologiques de l’inflammation
L’expression des protéines de la phase aiguë dépend de leur
cinétique, du sens et de l’amplitude de réponse1 (fig. 1). La CRP
et la SAA ont des réponses rapides et importantes leur permettant de multiplier leur taux de base par 10, 100 ou 1000. Leur
sécrétion peut être augmentée dès 6 heures après l’agression et
337
session I
Résumé • Summary
Taux plasmatique (% de variation)
30 000
SAA
1000
Agnathes Poissons
Amphibiens
cartilagineux
Reptiles
CRP
Mammifères
Lymphocytes
Haptoglobuline
500
Voie Alterne du complément
Fibrinogène
Voie Hémolytique du complément
Transferrine
0
Albumine
Immunité
innée
isolée
Immunoglobulines
Immunité Adaptative
0
7
14
21
Jours après le stimulus
Fig. 1 : Les protéines de la phase aiguë.
D’après Gabay et Kushner, N Engl J Med 1999 ; 340 : 448-54.
leur demi-vie est comprise entre 6 et 19 heures. La CRP est une
pentraxine alors que la SAA est une apolipoprotéine qui se fixe
aux HDL3 et peut devenir au cours d’une réponse inflammatoire
la principale apoprotéine de cette sous-classe de lipoprotéine.2
La présence de la SAA favorise la capture du cholestérol par les
monocytes/macrophages et diminue au contraire la liaison des
HDL à leur récepteur hépatique. Cette déviation du métabolisme
des HDL facilite la redistribution secondaire du cholestérol aux
tissus du foyer inflammatoire lors de la phase de reconstruction.
La SAA possède aussi des propriétés anti-inflammatoires notamment en inhibant la production d’oxydants et en inhibant l’agrégation plaquettaire.2
D’autres protéines ont une réponse plus modeste et une
cinétique plus lente augmentant après 3-4 jours pour une demivie de trois à six jours. L’augmentation varie d’une fois et demie à
deux fois pour la fraction C3 du complément et la céruloplasmine et de trois à quatre fois pour l’orosomucoïde (ou α1 acid
glycoprotein), l’α1 antitrypsine, l’haptoglobuline ou le fibrinogène.1 Enfin, certaines protéines ont une réponse négative
comme l’albumine, la transthyrétine (ou préalbumine), la transferrine ou le retinol binding protein, qui constituent classiquement des marqueurs biologiques nutritionnels.
session I
■ La CRP : une pentraxine dont
l’expression dépend de l’IL-6
La CRP est une protéine appartenant à la très ancienne et
très conservée famille des pentraxines comprenant notamment
la CRP, la SAP (serum amyloide Protein Component, et l’APP, précurseur du peptide β-amyloïde) (fig. 2). La CRP apparaît dans
l’évolution phylogénique bien avant les immunoglobulines. Ses
fonctions en font un lien entre l’immunité innée et l’immunité
adaptative.3,4
La CRP est constituée de cinq monomères identiques de
207 acides aminés. Les monomères s’organisent en anneau de
102 A° et constituent un pore central de 30 A°; le poids moléculaire de la CRP pentamérique est d’environ 120 000.3
Le gène de la CRP, localisé sur le bras long du chromosome 1
(1q21-1q23), possède un seul intron et deux exons.5 Très récem-
338
- 500
- 400
- 300
- 200
- 100
0
Fig. 2 : CRP et pentraxines, des structures archaïques conservées.
ment il a été mis en évidence un polymorphisme dans le
deuxième exon qui pourrait être associé à une modification des
taux de base, sans pour autant que cela soit associé à une incidence plus marquée de maladies cardiovasculaires.6 Un deuxième
polymorphisme a été décrit dans l’intron.7 Enfin, il n’existe pas à
ce jour de déficit en CRP et en SAP ni chez l’homme ni en SAP
chez l’animal, soulignant l’importance de cette protéine.3,4
La régulation de l’expression du gène (ou de la production)
de la CRP se fait essentiellement au niveau transcriptionnel. Les
études in vitro sur cultures cellulaires,8,9 in vivo sur des modèles
de souris transgéniques10 et chez l’homme après injection souscutanée11 ont montré de façon claire que l’IL-6 était l’inducteur
principal. Cependant, l’action de l’IL-6 nécessite une synergie
avec d’autres inducteurs de type IL-1β, fractions du complément
et surtout glucocorticoïdes.12 Le transcript est extrêmement
instable ce qui permet une extinction rapide de la synthèse de la
protéine dès que la transcription n’est plus activée, c’est-à-dire
dès que les taux d’IL-6 se normalisent.4
Le site de sécrétion principal, mais non exclusif, est l’hépatocyte, responsable de taux basal de CRP plasmatique de 1 mg/l.
En condition basale, les monomères sont synthétisés à faible
niveau et assemblés en pentamère dans le réticulum endoplasmique où ils sont retenus sur deux carboxylestérases.13,14 Lors
d’une réponse inflammatoire, le temps de sécrétion peut être
réduit de 18 heures à 75 minutes par diminution de l’affinité visà-vis des estérases.15 Cette régulation post-traductionnelle assure
une réponse plus rapide que la régulation transcriptionnelle aux
stimuli inflammatoires.
Une sécrétion extrahépatique existe également. Elle a été
démontrée notamment dans les neurones où la production est
accrue en cas de démence de type Alzheimer,16 dans certains lymphocytes,17 et enfin au sein même des plaques d’athérosclérose.18
La CRP ne pénètre pas dans le foyer inflammatoire et seule
une faible quantité, liée aux toxines circulantes, est captée par
les phagocytes. La majeure partie est catabolisée au niveau
hépatique. Sa demi vie est de 19 heures, quel que soit le niveau
plasmatique initial.19,20 Ainsi, le principal déterminant du taux
plasmatique de CRP est la vitesse de synthèse, qui dépend du
nombre d’hépatocytes recrutés et donc du taux circulant de
cytokines.
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003
■ La structure de la CRP explique
sa fonction « d’opsono-phagocytose »
La structure pentamérique en anneau de la CRP permet d’associer à chacune de ses deux faces des fonctions distinctes : une
face de reconnaissance assurant la liaison calcium-dépendante
des principaux ligands et une face effectrice permettant l’activation du complément et la fixation aux phagocytes (fig. 3).
● La face effectrice de la CRP active la voie classique
du complément
La fixation des ligands sur la face de reconnaissance entraîne
des modifications conformationnelles de la CRP et permet l’activation de la fraction C1q du complément puis celle de la C3
convertase.29 Cette activation nécessite la présence de plusieurs
pentamères selon un mécanisme similaire à celui de l’activation
du complément par les immunoglobulines.4 Les fragments de C3
et C4 ainsi formés favorisent l’opsonisation des ligands fixés sur
la face de reconnaissance de la CRP et leur captation par les phagocytes.
L’activation de la voie du complément est limitée à la C3
convertase et ne semble pas affecter la C5 convertase. Cette
sélectivité serait due à l’affinité de la CRP pour le facteur H, un
inhibiteur de la C5 convertase. Une telle sélectivité empêche l’activation dans la circulation du complexe lytique du complément
et prévient une lyse bactérienne ou cellulaire avec libération du
contenu intracellulaire, source de propagation de l’agression.30,31
● La face effectrice de la CRP se lie aux récepteurs
des IgG
● La liaison de la CRP aux groupements phosphocholine
détermine la reconnaissance des bactéries,
des lipoprotéines et des cellules apoptotiques
La CRP peut engager des liaisons calcium-dépendantes avec
les groupements phosphocholines présents dans les phosphatidylcholines et les sphingomyélines des membranes bactériennes
et cellulaires. C’est cette propriété qui a permis sa mise en évidence et sa caractérisation sous la forme d’une fraction protéique capable de se lier à la fraction C du pneumocoque d’où sa
dénomination C-reactive Protein.21
Les phospholipides constituent également un constituant
majeur des lipoparticules et représentent des ligands de la CRP.22,23
La liaison de la CRP avec les groupements phosphocholines
est favorisée par la présence de lysolécithine.24 L’inhibition des flipases (enzyme maintenant l’asymétrie membranaire) et l’activation de la sPLA2 (hydrolysant la liaison ester en position 2 des
phospholipides) favorisent la présence de lysolécithine sur le
feuillet externe de la membrane des cellules en dégénérescence
et permettent ainsi leur liaison à la CRP.25
● La CRP est capable de reconnaître
des constituants nucléaires
Récemment il a été montré que certains constituants
nucléaires, histones ou ribonucléoprotéines, représentaient d’excellents ligands de la CRP.26-28 Ces constituants nucléaires ne sont
accessibles que sur les cellules en dégénérescence et après dommage membranaire.
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003
■ La hs-CRP, un index de microinflammation impliqué dans les
maladies cardiovasculaires
Le développement de nouvelles méthodes de détermination
de la CRP plasmatique basées sur de l’immunonéphélémétrie ou
de l’immunoturbidimétrie particulaire a permis d’abaisser les
seuils de détection de 10 mg/l jusqu’à des valeurs inférieures à
0,01 mg/l. Cette sensibilité accrue nécessite que les normes soient
redéfinies et que les taux de CRP soient de 1 mg/l pour l’adulte
339
session I
Fig. 3 : Ligands et fonctions de la CRP.
Comme pour l’activation du complément, la liaison de
ligands sur la CRP permet sa reconnaissance par les récepteurs
aux IgG principalement les récepteurs FcγRI et FcγRIIa.32,33 Cette
reconnaissance à la surface des cellules phagocytaires favorise la
phagocytose.
La liaison aux récepteurs active les voies de transduction et
modifie la réactivité des phagocytes. Schématiquement on peut
considérer que la CRP active les monocytes/macrophages,
accroît la production de cytokines34,35 et d’oxydants,36 mais inactive les neutrophiles.36 Cet effet inhibiteur pourrait être médié
par une liaison de la CRP modifiée aux récepteurs FcγRIIIb présents sur les neutrophiles.37
Ces propriétés d’activation du complément et de liaison aux
récepteurs des immunoglobulines expliquent le fait que la CRP
favorise la clairance des éléments bactériens ou des cellules en
dégénérescence après liaison des groupements phosphorylcholine ou de constituants nucléaires. Ce rôle protecteur de la CRP a
pu être prouvé sur des modèles animaux. Ainsi, l’injection de
CRP augmente la résistance des souris à l’infection par pneumocoque. L’abolition de cet effet après inactivation du complément
souligne les interactions entre système du complément et CRP.38
De la même façon l’injection de CRP retarde l’apparition de
Lupus chez les souris NZB x NZW F1.39
jeune et jusqu’à 2 mg/l pour le sujet âgé.40,41 Ainsi, des augmentations modérées de CRP de l’ordre de 4 à 10 mg/l qui restaient
en deçà des limites de détection classique sont actuellement
reconnues. Leur signification doit être précisée en tenant compte
de la variabilité intra-individuelle de la CRP. Chez le volontaire
sain, des épisodes intercurrents peuvent expliquer des variations
sur un an allant de 1 à 14 mg/l.42 Comme le montre la figure 4,
cette variabilité est plus importante chez les patients hémodialysés du fait d’agressions multiples et d’une plus grande sensibilité.
Adresse de correspondance :
Pr Jean-Paul Cristol
Service de biochimie
Hôpital Lapeyronie
371, avenue Doyen Gaston Giraud
F-34295 Montpellier
E-mail : [email protected]
140
120
100
80
Références
60
40
20
0
Fig. 4 : Variabilité de la CRP en hémodialyse : vingt-cinq patients ont
été suivis pendant un an mensuellement.
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session I
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Malgré ces modifications intra-individuelles des taux de CRP,
liées aux épisodes inflammatoires aigus, il est actuellement
reconnu qu’une augmentation modérée et chronique de CRP
représente un facteur de risque de maladie cardiovasculaire dans
une population générale43,44 ou une population d’insuffisants
rénaux chroniques.45,46 Des résultats préliminaires obtenus dans
le laboratoire sur une cohorte de 186 dialysés montrent qu’en
analyse univariée l’augmentation de la CRP est un facteur de
risque d’athérosclérose avec manifestations symptomatiques
(p = 0,028). Cet effet est significatif dès le deuxième tertile
(4,33 < CRP < 13,66 ; OR = 2,13) et maximum pour le troisième
tertile (CRP > 13,66 ; OR = 3,58).
Plusieurs arguments confortent l’hypothèse que la CRP ne
serait pas seulement le témoin d’une « micro-inflammation »
présente dans la plaque d’athérome mais pourrait être directement un acteur de l’athérogenèse. Ainsi, il apparaît que la CRP
produite localement dans la plaque18 augmenterait la production
d’oxydants par les cellules inflammatoires de l’infiltrat sousendothélial.35 Par sa liaison aux groupements phosphorylcholine
la CRP pourrait faciliter la capture des LDL par les macrophages22
et favoriser l’expression des molécules d‘adhésion.47,48 Enfin, des
travaux récents suggèrent que le poids relatif des différents facteurs de risque cardiovasculaire comme les AGEs ou le LDL-cholestérol devrait être apprécié en fonction des taux élevés ou normaux de CRP.49,50
En conclusion, la CRP est plus qu’un marqueur de l’inflammation aiguë. Ses capacités de reconnaissance vis-à-vis de groupements membranaires ou de composants nucléaires ainsi que
ses propriétés d’activation du complément et de liaison aux
récepteurs des immunoglobulines permettent de faciliter l’opsonisation et la phagocytose. Par ses mécanismes d’action la CRP
apparaît ainsi comme une molécule charnière entre immunité
innée et immunité adaptative.
Le développement des méthodes de détection plus sensibles
de hs-CRP, a donné à la CRP une autre valeur lui permettant de
mettre en évidence son rôle comme facteur de risque cardiovasculaire et pourrait permettre aussi de suivre l’efficacité des thérapeutiques préventives.51,52
340
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