traitement substitutif de l`hémophilie A et B

Transcription

D o s s i e r
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Revue d’évaluation sur le médicament
2003, XXIV, 3-4
Publication bimestrielle
Juin-juillet 2003, XXIV, 3-4
Évaluation
thérapeutique
Facteurs
antihémophiliques :
traitement substitutif
de l’hémophilie A et B
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du
CNHIM
Échos du CNHIM
2003 Tome XXIIV, 3-4
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
É
Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
a
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Rédaction
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(Besançon).
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Éditorial
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2.1. Cadre général des médicaments dérivés du sang
2.2. Cadre spécifique des facteurs anti-hémophiliques
et centres régionaux de traitement de l’hémophilie
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3.1. Définition de la maladie
3.2. Rappel sur l’hémostase
3.3. Physiopathologie de la maladie
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3. L’hémophilie
4. Les traitements substitutifs
4.1. Historique
4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques
d’origines plasmatique et recombinante
4.3. Contrôles et sécurisation
4.4. Renseignements généraux et galéniques
4.5. Renseignements pharmacologiques
4.6. Études cliniques
4.7. Renseignements thérapeutiques
4.8. Stratégie thérapeutique
5. Conclusion
1. Introduction
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3
1. Introduction
2. Cadre législatif et réglementaire
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Claude Négrier
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Facteurs antihémophiliques :
traitement substitutif de l’hémophilie A et B
Abréviations
Glossaire
Annexe
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Marie-Caroline Husson
2. Traitement prophylactique versus traitement
"à la demande"
2.1. Études analytiques
2.2. Études descriptives
2.3. Conclusion
3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs
3.1. Généralités
3.2. Intérêt du facteur VIIa
3.3. Analyses pharmaco-économiques du traitement
de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs
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4. Perfusion continue versus perfusion discontinue
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Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995
Résumés des derniers numéros parus
Bulletin d’abonnement
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83
84
5. Conclusion
Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépendantes de formation
thérapeutique.
80
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
Échos
du
CNHIM
É c h o s
d u
C N H I M
Transparence, information, responsabilisation
Compte tenu de sa médiatisation, pas toujours très pertinente d’ailleurs dans certains journaux,
et de sa facilité d’accès sur internet*, il semble inutile de présenter dans sa globalité le rapport **
sur " le médicament à l’hopital " remis le 12 juin dernier à notre ministre de la santé.
Ce rapport, concis et rigoureux, dresse différents constats :
- difficultés budgétaires croissantes des établissements, conduisant notamment à un risque
d’inégalité d’accès à l’innovation,
- régulation complexe de l’accès aux médicaments au niveau national en faveur des stratégies commerciales de l’industrie pharmaceutique,
- dissociation des approches des médecins et des pharmaciens,
- environnement réglementaire contraignant voire stérilisant, soulignant en particulier l’inadaptation du nouveau code des marchés publics pour les innovations médicales et les
besoins urgents notamment,
- et enfin, et surtout, constat est fait du manque de sécurisation du circuit du médicament, de la
carence d’informatisation prioritaire de la prescription, de l’inexistence des systèmes d’information
à l’hôpital. Constat sévère face auquel le CNHIM se heurte depuis des années en diffusant
Thériaque via les logiciels d’aide à la dispensation et à la prescription. Dès lors le projet Hopital
2007 est une opportunité à saisir pour que les contrats d’objectifs et de moyens entre les établissements et les agences régionales de l’hospitalisation intègrent cette priorité.
Autre sujet cher au CNHIM, " la mission considère que la transparence, l’information et la responsabilisation des acteurs sont les ‘leviers’ de la juste prescription garante de la bonne et
rationnelle utilisation d’une ressource limitée, en intégrant une dimension éthique. Cette
indispensable implication des acteurs doit s’appuyer sur la diffusion d’une information indépendante, une formation initiale adaptée, intégrant le thème des ‘erreurs médicamenteuses
évitables’, et une formation médicale continue autonome " (organisée aujourd’hui de façon
quasi monopolistique par les laboratoires pharmaceutiques).
Il est par ailleurs essentiel que l’évaluation des traitements médicamenteux après leur commercialisation se développe.
Enfin pour ce qui est de l’information des acteurs du médicament à l’hopital, la mission recommande notamment " la convergence des structures déjà existantes, en particulier le CNHIM et le
FOPIM, Fonds de Promotion de l’Information Médicale et médico-économique ". C’est précisément
sur cette convergence que nous travaillons au CNHIM depuis quelques mois, tant pour promouvoir la diffusion de cette revue Dossier du CNHIM que pour participer, avec Thériaque, à la réalisation et à la diffusion très large aux professionnels de santé, d’une base de données de référence, indépendante, sur les produits de santé.
Souhaitons que les propositions de ce rapport, pragmatique et clairvoyant, soient prises en
considération.
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
* par Marie-Christine Woronoff-Lemsi, pharmacienne au CHU de Besançon, Jean-Yves Grall, cardiologue et président
de la CME du CH de Chateaubriant (Loire-Atlantique), Bernard Monier, directeur du CH d’Avignon, et le rapporteurinspecteur général des affaires sociales, Jean-Paul Bastianelli.
** http://www.sante.gouv.fr
http://www.adiph.org/textesofficiels.html#rapport-medicament-hopital (accès direct)
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.
Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4
Amgen, Pfizer-Parke Davis
GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo
2
Facteurs antihémophiliques
Éditorial
Évaluation thérapeutique
Résumé
L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe
résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B.
Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH).
Ceux-ci comprennent 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE®, RECOMBINATE®, et plus
récemment un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE®, 2) des FVIII
recombinants : le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIII entier stabilisé par du saccharose,
KOGENATE Bayer® / l’helixate NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE® et BETAFACT®, 4)
un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®.
Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier.
Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que réglementairement non soumis à cette obligation, les FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Les Centres Régionaux de Traitement de
l’Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles et à leur famille.
Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles
de sang total homologue, aphérèse). Les FAH recombinants sont obtenus par génie génétique.
Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. Le risque infectieux
- viral, agents transmissibles non conventionnels - demeure l’une des principales préoccupations et de
nombreuses méthodes d’élimination et d’inactivation sont mises en œuvre. Les FAH produits par recombinaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse.
Des risques immunologiques existent également (réactions allergiques, anticorps circulant).
Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000
hémophiles sévères.
Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé aux
formes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal.
Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité du
déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie.
Les FAH ont considérablement amélioré l’espérance et la qualité de vie des hémophiles. Deux paramètres pharmacocinétiques sont essentiels à l’évaluation de l’efficacité du traitement : la demi-vie, qui
conditionne le délai entre 2 injections, et le taux de récupération c’est à dire le taux de FAH remis en
circulation après injection.
L’évaluation de la tolérance est surtout immunologique, l’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX
étant l’une des complications les plus graves du traitement par FAH.
Les FVIII et IX sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patients
atteints d’ hémophilie A et B respectivement . La dose et la fréquence des injections (IV lentes) sont
adaptées à chaque cas en fonction de l’efficacité clinique et de la concentration plasmatique de FAH. Ils
sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants.
La stratégie thérapeutique varie en fonction des situations cliniques, selon que l’hémophile présente un
inhibiteur ou non.
Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel.
A l’exception des études descriptives de type coût de la maladie, peu d’analyses pharmaco-économiques (coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à l’hémophilie sont disponibles.
Mots clés : anticorps, facteur VIII, BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hémophilie,
Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®, MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, revue, virus.
3
KOGENATE
Éditorial
Des progrès considérables
Dans la Grèce antique, Hippocrate avait émis l'hypothèse que la coagulation pouvait être le résultat d'un
refroidissement du sang à l'extérieur du corps, et le Talmud mentionnait déjà au IIème siècle l'existence
d'hémorragies fatales chez les garçons de certaines familles. Le phénomène de coagulation et certaines
de ses perturbations avaient donc été évoqués par nos lointains ancêtres, mais il fallut attendre la fin de
la première moitié du XXème siècle pour que l'existence et le rôle des facteurs de coagulation en cause
commencent à être réellement compris. L'hémophilie est la plus fréquente des maladies hémorragiques
constitutionnelles graves. Les années 50 ont vu se dessiner la différence entre hémophilie A (hémophilie
classique) et hémophilie B. Si les signes cliniques sont identiques, on différencie du point de vue physiopathologique l’hémophilie A qui est la plus fréquente (due à un déficit en facteur VIII de la coagulation)
de l’hémophilie B qui ne représente qu'environ 15 % des hémophiles et correspond à un déficit en facteur
IX. Ce déficit du système de coagulation provoque des accidents hémorragiques répétés de localisation
musculo-articulaire essentiellement, dont la fréquence est sensiblement proportionnelle à l’importance du
déficit en facteur VIII ou IX. La répétition de ces saignements peut créer progressivement une maladie
musculo-articulaire invalidante dénommée arthropathie hémophilique. Le traitement de ces phénomènes
hémorragiques et leur prévention, par exemple à l’occasion d’un acte opératoire, ont utilisé initialement
les transfusions de sang total depuis le milieu du XIXème siècle. Les transfusions de plasma ont remplacé cette pratique initiale au siècle dernier, puis ce plasma qui contient les protéines de la coagulation a
par la suite été fractionné pour fabriquer des principes thérapeutiques de plus en plus purifiés et de plus
en plus concentrés. Cette concentration du principe actif sous un petit volume a grandement facilité l’utilisation de ces molécules au domicile dans un cadre d’auto-traitement. Une amélioration significative à la
fois de la qualité et de l’espérance de vie des hémophiles en a été la conséquence la plus directe.
Malheureusement, la transmission des virus de type hépatite B, C et VIH en a été l’effet indésirable majeur
avant la démarche de réduction/inactivation virale mise en place à partir du milieu des années 80. La très
large majorité des concentrés dérivés du plasma utilisent désormais au moins 2 étapes de sécurisation
virale validées sur des virus modèles, et aucune transmission humaine d’un agent pathogène provenant
de ces médicaments n’a été rapportée depuis lors.
Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur l'extrémité du bras long du chromosome X, le gène du
facteur VIII étant environ 5 fois plus gros que celui du facteur IX. La connaissance de la structure de ces
2 gènes a fait que leurs portions codantes ont été introduites dans des cellules animales en culture,
ouvrant ainsi la possibilité fabriquer des produits biologiques appelés "recombinants".
En 2003, trois types de facteurs recombinants sont utilisés chez l'hémophile - le facteur VIII, le plus
ancien, le facteur IX et le facteur VII activé - qui ont tendance à remplacer progressivement les concentrés dérivés du plasma. A l'heure actuelle, on peut affirmer que les caractéristiques pharmacocinétiques
des différents produits, qu’ils soient d’origine plasmatique ou recombinante, sont très proches, mais
quelques différences existent néanmoins. Le cadre réglementaire pour l’évaluation de ces médicaments
est désormais assez précis, notamment en Europe.
L’administration des concentrés de facteur VIII ou IX provoque chez certains patients le développement
d’alloanticorps inhibiteurs anti-facteur VIII ou anti-facteur IX, notamment chez les hémophiles sévères
(taux plasmatique du facteur de coagulation <1UI/dL). Ils représentent aujourd’hui la complication la plus
redoutable du traitement de l’hémophilie. L’apparition de ces anticorps va modifier profondément le régime thérapeutique du patient, diminuer sa qualité de vie et augmenter le risque de séquelles graves à
court, moyen et long terme.
Ainsi en l’espace d’un demi-siècle, des progrès considérables concernant à la fois la maîtrise de la fabrication industrielle, les harmonisations réglementaires et les conditions d’utilisation thérapeutique ont
influencé de façon majeure les modes de prise en charge thérapeutique de l’hémophilie.
Professeur Claude Négrier
Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie
Hôpital Edouard Herriot - Lyon
4
Facteurs antihémophiliques : traitement
substitutif de l’hémophilie A et B
1 Service Pharmacie, Centre régional de traitement de l’hémophilie, Hôpital Edouard Herriot (Lyon)
2 Service Pharmacie, Hôpital Cochin (Paris)
3 Unité Accueil et traitement des hémophiles, Hôpital Cochin (Paris)
Remerciements : Edith Fressinaud (Nantes), Olivier Garraud (Saint Étienne), Jenny Goudemand (Lille), Claudine
Hecquard (Caen), François Locher (Lyon), Claude Négrier (Lyon), Françoise Rossi (Saint Denis), Chantal Rothschild
(Paris), Rémi Varin (Rouen), Isabelle Vincent (Le Kremlin Bicêtre)
1. Introduction
au moins comparable aux médicaments déjà existants.
Depuis 1997, en plus du MONOCLATE® et du RECOMBINATE®, d’une part, et du MONONINE®, d’autre part, ont été
commercialisés :
— 1) trois nouveaux FVIII :
- un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE® (LFB),
- deux FVIII recombinants :
. le FVIII délété du domaine B, REFACTO® (laboratoire
Wyeth), et le FVIII entier stabilisé par du saccharose,
KOGENATE Bayer® (laboratoire Bayer) / l’HELIXATE NEXGEN® (fabriqué par Bayer et commercialisé par le laboratoire Aventis Behring).
En bref
L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant
d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou
en facteur IX (FIX) - hémophilie B.
Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH). L’arsenal
thérapeutique comprend : 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE®, HEMOFIL M®, et plus récemment un
FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 3515 nm, FACTANE®, 2) des FVIII recombinants : RECOMBINATE®, le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIII
entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer® /
l’HELIXATE NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE®
et BETAFACT®, 4) un premier FIX d’origine recombinante,
BENEFIX®.
Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la
responsabilité du pharmacien hospitalier.
— 2) un FIX plasmatique nanofiltré, BETAFACT® (LFB),
et un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®
(laboratoire Baxter).
Parallèlement à l’amélioration de la sécurité vis-à-vis
des agents pathogènes, des recommandations européennes d’évaluation clinique ont été éditées, permettant de standardiser les études cliniques et de
garantir une évaluation de l’efficacité et de la sécurité
clinique de façon optimale. Les principales modifications portent sur l’appréciation de l’immunogénicité
des nouvelles substances actives en modifiant, par
exemple, le type de population jusqu’alors traité, c’est
à dire les patients dits naïfs. En outre, une attention
particulière est portée d’une part, à la population
pédiatrique et d’autre part, à l’emploi de modalités
spécifiques d’administration des FAH telle que la perfusion continue.
L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B -.
En 1997, le numéro 2-3 de Dossier du CNHIM (6) a
été consacré à l’ensemble des médicaments dérivés
du sang (MDS) qui, depuis la loi du 4 janvier 1993,
sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier.
En pratique, celui ci en assure la gestion, la dispensation, la traçabilité et la pharmacovigilance depuis le
1er janvier 1995.
En 2003, un Dossier du CNHIM spécifique et actualisé
consacré aux facteurs antihémophiliques (FAH) - FVIII
et FIX plasmatiques et recombinants - s’est avéré
nécessaire. Ces dernières années, les recherches se
sont orientées vers une sécurisation accrue des médicaments issus du plasma mais aussi de ceux issus de
la recombinaison génétique.
Parmi les MDS, les FAH ont largement bénéficié de ces
avancées technologiques, contrairement aux autres.
De nouveaux médicaments ont été commercialisés en
France. Ils représentent des innovations thérapeutiques destinées à améliorer la sécurité vis-à-vis des
agents pathogènes, y compris les agents pathogènes
émergents, tout en garantissant une efficacité clinique
Ce Dossier du CNHIM apporte une actualisation de ces
données générales et précise les données cliniques
spécifiques des nouveaux facteurs antihémophiliques.
Dans un premier temps, le cadre législatif et réglementaire est traité.
Puis un point sur l’hémophilie est développé.
Une actualisation des données galéniques et de sécurisation, à la fois d’un point de vue général mais aussi
pour des FAH mis sur le marché français depuis 1997
dans le cadre du traitement substitutif de l’hémophilie
non compliquée par la présence d’un inhibiteur, est
développée.
Les études cliniques sont subdivisées en deux parties :
- la première expose les nouvelles recommandations
européennes,
5
Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4
Valérie Chamouard1, Isabelle Lopez2, Natalie Stieltjes3
et la participation du comité de rédaction
- la deuxième regroupe les monographies spécifiques
des FAH nouvellement mis sur le marché.
La stratégie thérapeutique globale en l’absence ou en
présence d’un inhibiteur est décrite.
nement plasmatique de celui des FAH obtenus par
génie génétique.
Les premiers sont soumis à l’obligation de traçabilité.
Bien que réglementairement non soumis à cette obligation les FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Il est fort probable que ces procédures soient maintenues pour les nouveaux recombinants. Cette pratique est communément adoptée
dans un souci de pharmacovigilance.
Enfin, l’évaluation médico-économique de ces traitements est envisagée.
Remarque : Contrairement aux procédures habituelles de référencement de Dossier du CNHIM,
nombre de données rapportées dans ce numéro sont
issues de documents (dossier d’AMM) des laboratoires
fabricants du fait du petit nombre d’études publiées
dans la littérature scientifique.
2.2.1.2. Dispensation ambulatoire
La dispensation de médicaments aux patients ambulatoires est encadrée sur le plan réglementaire.
Initialement prévue pour un an en 1997, la prescription initiale hospitalière (PIH) des FVIII et des FIX a
été temporairement réduite à 1 mois uniquement
pour les FVIII pendant les périodes de tension sur les
approvisionnements en 2001.
Dans ce contexte particulier, la dispensation n’était
autorisée que pour quinze jours.
Depuis le début de l’année 2003, les conditions de
prescription et de dispensation des médicaments destinés à traiter l’hémophilie ont été modifiées comme
suit :
" Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion
sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). "
2. Cadre législatif et réglementaire
En bref
Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont
soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que réglementairement non soumis à cette obligation les
FAH d’origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de
santé. Les FAH sont soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La substitution est
interdite hormis dans le cas d’une urgence hémorragique. Leur coût est imputé au budget global de
l’établissement. Dans le cadre d’une consultation
externe, la dépense peut être imputée directement
à la caisse d’assurance maladie sans marge de
rétrocession. La tension sur les approvisionnements
en FAH est une spécificité et une réalité récurrente
de ce type de marché. Les Centres Régionaux de
Traitement de l’Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles
et à leur famille.
Pour les traitements des hémophilies avec inhibiteur, par
le complexe prothrombique activé ou eptacog alfa activé
(rFVIIa) (NOVOSEVEN®), la prescription demeure strictement hospitalière.
Dans tous les cas, la dispensation est strictement hospitalière quels que soient les FAH. La dispensation doit
respecter la prescription médicale sans procéder à
une substitution hormis dans le cas d’une urgence
hémorragique. Les pharmacies à usage intérieur (PUI)
des Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie
(CRTH) doivent pouvoir disposer de l’ensemble des
spécialités disponibles sur le marché (circulaire
DGS/DH/DSS du 24 février 1997), ce qui n'est pas
sans poser de problèmes avec le cadre des achats
publics (appel d’offre, mise en concurrence).
2.1. Cadre général des médicaments
dérivés du sang
- Loi n°93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en
matière de transfusion sanguine et de médicament.
- Décret n°95-566 du 6 mai 1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang
humain et modifiant le code de la santé publique.
2.2.1.3. Prise en charge des dépenses
La prise en charge des dépenses liées aux FAH a été
organisée par la circulaire n°DGS/DSS/DH N)97/804
du 19/12/97 de 1997.
L’utilisation dans un service d’hospitalisation ou d’hôpital de jour dans les établissements publics ou privés
sous dotation globale est imputée au budget global de
l’établissement.
Dans le cadre d’une consultation externe, la dépense
en FAH peut être imputée directement à la caisse
d’assurance maladie sans marge de rétrocession. Pour
la rétrocession, les caisses d’assurance maladie assurent la prise en charge avec une marge de 15 %, jusqu’à
ce jour. Il est probable que cette réglementation évolue au profit d’une rémunération forfaitaire par ordonnance honorée. La dépense engendrée par l’emploi de
FAH dans un établissement de santé privé peut être
prise en charge selon son statut par la caisse d’assurance maladie sans marge de rétrocession. Ce dernier
point doit permettre un recours à ce type de structure de soins.
- Arrêté du 24 décembre 1997 relatif aux conditions
d’utilisation des traitements automatisés des informations dans la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang.
- Circulaire DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 relative
à l’information des malades en matière de risques liés
aux produits sanguins labiles et aux médicaments
dérivés du sang, et sur les différentes mesures de
rappels effectuées sur ces produits sanguins.
2.2. Cadre spécifique des facteurs antihémophiliques et centres régionaux de
traitement de l’hémophilie
2.2.1. Facteurs anti-hémophiliques
2.2.1.1. Généralités
Dans le cadre législatif et réglementaire des FAH, il
est distingué celui qui régit les FAH issus du fractionDossier du CNHIM 2003, XXIV, 3-4
6
2.2.1.4. Tension sur les approvisionnements
2.2.2.2. Les circulaires
- Circulaire DGS/3D n°408 du 9 octobre 1989 relative
à l’organisation des soins aux hémophiles.
- Circulaire DGS/DH/DSS n°97-142 du 24 février
1997 relative à l’organisation des soins aux hémophiles et aux patients atteints d’autres troubles héréditaires de la coagulation.
- Circulaire DGS/DHOS n°2001/413 du 22 août 2001
relative au suivi des personnes atteintes de maladies
hémorragiques dues à des déficits héréditaires en
protéines coagulantes et à l’organisation des centres
de traitement de l’hémophilie.
3. L’hémophilie
En bref
Chez les hémophiles, la coagulation est considérablement ralentie. Des anomalies du gène du FVIII ou
du FIX sont responsables de la maladie.
L’hémophilie ne s’exprime pratiquement que chez
les garçons et est transmise par les femmes dites
conductrices à leur descendance. L’hémophilie B
est environ cinq fois moins fréquente que l’hémophilie A. Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont
environ 2000 hémophiles sévères. Les FAH ont
considérablement amélioré l’espérance et la qualité
de vie des hémophiles. L’apparition d’inhibiteurs du
FVIII ou du FIX est une des complications les plus
graves du traitement par FAH.
Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité coagulante (méthode chromogénique et chronométriques) et de l’activité antigénique. Le diagnostic
génotypique est réservé aux formes sévères. Seule
la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut
justifier un diagnostic anténatal.
Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité du
déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et
non du type d’hémophilie.
2.2.1.5. Les circulaires
- Circulaire DGS/DSS/DH n°97/804 du 19 décembre
1997 relative au régime de prescription, de dispensation
et de prise en charge des facteurs de la coagulation
- Circulaire DGS/DHOS/AFSSaPS n°2001/300 du 28
juin 2001 relative aux facteurs antihémophiliques en
situation de tension sur les approvisionnements.
2.2.2. Centres régionaux
de Traitements de l’Hémophilie
3.1. Définition de la maladie
2.2.2.1. Les missions des centres régionaux de
traitements de l’hémophilie (cf Annexe page 72)
L’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l’hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l’hémophilie B.
L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente
que l’hémophilie A.
Les missions des Centres Régionaux de Traitement de
l’Hémophilie (CRTH) ont été définies à quatre reprises
depuis 1989, notamment en 2001.
Chaque CRTH est défini comme le centre d’un réseau
de soins constitué des services ou établissements susceptibles de prendre en charge des hémophiles ou
personnes atteintes de troubles héréditaires de la
coagulation. Ces structures ont pour mission :
- la prise en charge globale (diagnostic du trouble de
la coagulation, surveillance biologique, mise au point
des protocoles de traitement, suivi thérapeutique des
hémophiles dont ils assument la responsabilité directe, accueil aux urgences),
- l’information des autres structures de soins,
- l’enseignement, l’information, le conseil aux hémophiles et à leur famille.
3.2. Rappel sur l’hémostase
Secondairement à une lésion vasculaire, les mécanismes de l’hémostase primaire et de la coagulation
se mettent en place simultanément.
3.2.1. L’hémostase primaire
L’hémostase primaire représente l’ensemble des
interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes et
le facteur Willebrand qui aboutit à l’obturation de la
brèche vasculaire par un agrégat plaquettaire. Les
grandes étapes sont la vasoconstriction, l’adhésion et
l’agrégation plaquettaires.
La circulaire d’août 2001 initialise la mise en place
d’un suivi exhaustif national de l’ensemble de la population de patients souffrant de troubles de la coagulation dans le cadre du « réseau FranceCoag ».
7
La tension sur les approvisionnements en FAH est une
spécificité et une réalité récurrente. Pour pallier de
telles difficultés mettant en jeu une accessibilité optimale au traitement, l'AFSSaPS a rédigé une circulaire
spécifique en 2001, conjointement avec la Direction
Générale de la Santé et la Direction de
l’Hospitalisation et de l’Organisation de Soins.
Cette circulaire a édité des recommandations de prescription et a modifié les modalités de prescription et
de dispensation des FVIII. D’autre part, elle a organisé un recueil mensuel des stocks et des consommations nationales des FVIII.
Les recommandations de prescription émises à cette
époque préconisaient de différer, si possible, les chirurgies, et les protocoles de “tolérance immune”
notamment en cas de titre d’anticorps élevé (titre
supérieur à 10 unités Bethesda ou UB). Elles préconisaient également l’emploi d’un FVIII d’origine plasmatique en cas d’apparition d’une hémophilie acquise
ainsi que chez les adultes l’ayant déjà utilisé et bien
toléré. Le but était de maintenir sous recombinant les
enfants n’ayant jamais été traités par un facteur plasmatique.
Depuis, les approvisionnements se sont régularisés,
modifiant ces recommandations et permettant la
reprise des prophylaxies et des chirurgies lourdes.
Cette circulaire a créé un comité de pilotage qui a
pour mission d’assurer la veille et la mise en œuvre
d’actions nécessaires en cas de pénurie annoncée ou
se déclarant fortuitement. Ce comité a vu ses missions
étendues à l’ensemble des facteurs de la coagulation.
3.2.2. Les mécanismes
de coagulation in vivo
quettaire (Figure 1) comme l’a montré un modèle cellulaire mis au point par Hoffman.
La coagulation est un phénomène de surface.
3.2.2.1. Historique
- Le facteur tissulaire (FT) qui s’exprime à la surface des cellules endothéliales lésées, se combine au
facteur VII circulant formant un complexe « facteur
tissulaire – facteur VII activé » qui active à son tour
le facteur X (FX) en FX activé (FXa) et le FIX en FIX
activé (FIXa).
- Le FXa s’associe avec le facteur V activé (FVa), à la
surface des cellules endothéliales. Ce nouveau complexe ainsi constitué (FXa – FVa) est capable de générer de faibles quantités de thrombine (FIIa) au niveau
des surfaces cellulaires. Ces traces de thrombine vont
activer à la fois le FVIII en FVIIIa (après dissociation
d’avec le facteur von Willebrand (FvW ou ou FW ou
vWF), le FV, probablement le facteur XI (FXI) et les
plaquettes.
L’initiation de la coagulation par le complexe FT-FVIIa
est rapidement inhibée par le complexe TFPI-FXa,
(TFPI : inhibiteur de la voie extrinsèque)mais la phase
d’amplification de la coagulation par les premières
traces de thrombine générée a déjà débuté.
Pendant de nombreuses années, les mécanismes de la
coagulation ont été décrits selon deux voies : la voie
endogène et la voie exogène, explorées respectivement par le temps de céphaline activée (TCA) et le
temps de Quick (TQ).
Bien qu’utile pour la compréhension et l’interprétation
des bilans d’hémostase, de nombreux arguments
expérimentaux suggèrent cependant que cette description ne correspond pas aux mécanismes mis en
jeu dans la génération de thrombine in vivo. Aussi, de
nouveaux concepts ont été développés notamment
par Hoffman (55). Cependant, l’introduction de ces
nouvelles approches ne remet pas en cause les règles
générales de la coagulation.
3.2.2.2. Définitions
La coagulation est définie comme une cascade ordonnée d’activations enzymatiques (Figure 2). Chaque
facteur existe dans le plasma à l’état de précurseur
inactif ou zymogène de nature protéique. Sa protéolyse, limitée et spécifique, le transforme en une enzyme à activité sérine protéase ou facteur activé.
Deux facteurs sont des cofacteurs dépourvus d’activité enzymatique intrinsèque, le FVIII et le facteur V
(FV). Ils accélèrent l’activation des autres enzymes
selon un mécanisme auto catalytique présentant des
boucles de rétro-activation.
- Le FIXa se fixe à la surface de la plaquette activée
et active la génération de FXa en présence de FVIIIa.
Le FXa active à son tour, en présence de FVa, la prothrombine (II) en thrombine (IIa). Une grande quantité de thrombine est ainsi générée au niveau de la
surface plaquettaire activée. La thrombine va permettre de transformer le fibrinogène en fibrine et de
constituer ainsi le caillot.
Il est désormais admis qu’il existe des phénomènes
d’activation de la coagulation tant cellulaire que pla-
II
X
VIIa
TF
IXa
IXa
X
IIa
Plaquette
II
VIIIa
Xa
IIa
Va
Plaquette activée
Figure 1 : Schéma de la coagulation in vivo selon Hoffman (55)
VIIIa
Va
Cellule endothéliale
lésée
TF
IX
Xa
VIII/vWF
8
II
TF
X
Xa
VIIa
X
IIa
Va
Cellule endothéliale
lésée
TF
VIIIa
Plaquette
II
VIIIa
Va
Plaquette activée
Figure 2 : Schéma de la coagulation dans l’hémophilie B selon Hoffman (1998)
3.2.2.3. Cas de l’hémophilie
à l’origine du déficit. La localisation et la structure de
ces gènes sont désormais connues.
Dans le cas de l’hémophilie A ou B, c’est à dire de déficit
en FVIII ou FIX (Figure 2), la coagulation est considérablement ralentie. La quantité formée de FXa est très
insuffisante et la production de thrombine (IIa) n’est
plus suffisamment importante à la surface plaquettaire.
3.3.1.1. Base moléculaire (45, 62, 132)
* Hémophilie A :
— Gène du FVIII (Figure 3)
Le gène du FVIII, cloné en 1984, est situé sur le bras
long du chromosome X (Xq28). Il représente environ
1 % de ce chromosome. Il est composé de 186 000
paires de bases, dont 26 exons représentant 9 kb et
25 introns représentant 117 kb.
3.2.3. Régulation de la coagulation
Des mécanismes régulateurs de la coagulation évitent
la propagation de l’activation des facteurs de la coagulation.
Interviennent à cet effet :
- des mécanismes non spécifiques,
- l’antithrombine,
- le système protéine C – protéine S – thrombomoduline,
- l’inhibiteur de la voie extrinsèque ou TFPI,
- d’autres inhibiteurs : l’α2 macroglobuline, l’inhibiteur de la C1 estérase.
— Structure du FVIII (Figure 3)
Le FVIII est une protéine composée de 2332 acides aminés, de masse moléculaire de 170 à 330 kD selon le
degré d’hydrolyse du domaine B. Il comprend :
- trois domaines “A” (330 acides aminés chacun)
homologues à la céruléoplasmine,
- un seul domaine “B” central (980 acides aminés),
principal site de liaison des hydrates de carbone,
- deux domaines “C” (150 acides aminés), sites de
liaison des phospholipides.
La séquence peut être schématisée ainsi : A1, A2, B,
A3, C1, C2. Le clivage de la protéine par des protéases plasmatiques, peu après sa sécrétion, permet
sa circulation sous forme bicaténaire, comprenant :
- une chaîne lourde contenant les domaines A1, A2 et
une portion variable du domaine B de 90 à 200 kD,
- une chaîne légère (A3-C1-C2) de 80 kD reliée au
niveau des domaines A1/A2 et C par un ion métallique
divalent.
3.2.4. Fibrinolyse
La fibrinolyse est un processus enzymatique qui permet l’élimination du caillot de fibrine. Elle fait intervenir le plasminogène inactif qui, transformé en plasmine active, dissout la fibrine formant ainsi des produits
de dégradation solubles éliminés dans la circulation.
3.3. Physiopathologie de la maladie
3.3.1. Origine et transmission
Le FVIII circule dans le plasma associé par une liaison
non covalente au FvW qui le protège d’une protéolyse
rapide. Sa demi-vie est de 10 à 16 heures.
L’hémophilie est une pathologie constitutionnelle
héréditaire, à transmission récessive liée au sexe. Une
anomalie des gènes codant pour le FVIII ou le FIX est
9
TFPI
VIII/vWF
Gène FVIII
1
2-6
7-13
1-13
14
15-22
14
15-26
23-25
26
3 ’UTR
ARN m
Facteur VIII
A1
A2
B
A3 C1 C2
Figure 3 : Gène et protéine du Facteur VIII.
L’activation du FVIII résulte de l’action de la thrombine et accessoirement du FXa. Il y a séparation du
FVIII et du FvW. Le domaine B est clivé de la chaîne
lourde en deux parties. Le FVIII est alors activé en
FVIIIa qui se présente sous la forme d’un hétérodimère composé d’une chaîne lourde de 90 Kd et
d’une autre chaîne. Cette molécule est instable et se
dégrade très rapidement sous l’action de la protéine
C, perdant ainsi son activité procoagulante.
* Hémophilie B
— Gène du FIX (Figure 4)
Le gène du FIX, cloné en 1982, se situe sur le bras
long du chromosome X (Xq27). Sa longueur est de 33
kb et comporte 8 exons et 7 introns. Le rôle joué par
les différents exons est désormais établi.
L’extrémité amino-terminale débute par le peptide
signal hautement hydrophobe codé par l’exon 1.
Les exons 2 et 3 codent pour un propeptide qui est le
site de reconnaissance pour la carboxylase vitamineK dépendante et une région comprenant 12 résidus
acide glutamique. Les exons 4 et 5 du gène codent
pour des structures qui ressemblent à celles de l’EGF
(Epidermal Growth Factor), indispensable à l’activité
biologique de la molécule. Les deux derniers codent
pour le peptide d’activation et le domaine catalytique
responsable de la protéolyse du FX en FXa.
— Anomalies du gène du FVIII : hémophilie A
. Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies A
sévères sont liées à de grandes délétions du gène du
FVIII, dont 92 ont été décrites à ce jour.
- Anomalies ponctuelles. De nombreuses mutations
ponctuelles ont été décrites (93), correspondant à :
. des mutations faux-sens dans 80 % des cas, générant le plus souvent des formes modérées ou
mineures de l’hémophilie A ;
. des mutations non-sens représentant 14 % des
mutations ponctuelles décrites et générant des formes
sévères de la maladie ;
. et enfin, des anomalies d’épissage dans 6 % des cas.
— Structure du FIX (Figure 4)
Le FIX est une sérine protéase vitamine-K dépendante dont l’activité biologique est conditionnée à la présence de résidus gamma-carboxyglutamiques (Gla).
Ces résidus sont indispensables à la liaison de ces
protéines aux phospholipides par l’intermédiaire de
l’ion calcium. Le FIX est une protéine monocaténaire
comportant 451 acides aminés, sa masse moléculaire
est de 57 kDa, sa demi-vie de 12-18 heures. La partie N terminale comporte 12 résidus Gla ; puis s’enchaînent deux domaines EGF et la partie C terminale
qui comporte le site actif sérine protéase.
- Inversions (essentiellement inversions de l’intron 22).
Elles ont été décrites en 1993. Il s’agit d’un réarrangement intra-chromosomique entre deux séquences
homologues. Elles sont responsables de 45 % des cas
d’hémophilie sévère. Une inversion de l’intron 1 a
également été rapportée (134).
10
20
5’
I
1-117
II III
6326-6489
6678-6702
IV
40 kb
V
10392-10505
VI
VII
17669-1779720363-20565 30039-3 0153
VIII
30822-32757
gene
NH2
S
P
Gla
HEGF1EGF2LPA
catalytic domain
3’
COOH
S: peptide signal
P: propeptide
Gla: domaine Gla
H: séquence hydrophobique
EGF1 and EGF2: EGF domaine
L: region linked
PA: peptide d’activation
Figure 4 : Gène et protéine du Facteur IX.
— Anomalies du gène du FIX. De nombreuses anomalies du gène du FIX ont été décrites, ce qui traduit la
complexité du mécanisme de maturation intracellulaire de cette protéine.
- Anomalies majeures. Il s’agit de grandes délétions et
d’insertions. Elles se rencontrent chez environ 2 % des
hémophiles B. Elles sont responsables des formes
sévères de la maladie.
L’hémophilie est une maladie rare touchant un nouveau-né de sexe masculin sur 5000.
La notion d’antécédents familiaux manque totalement
dans 40 à 45 % des cas car l’hémophilie résulte alors
d’une "néomutation" (formes sporadiques).
Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est
estimé à 4500 patients environ dont environ 2000
hémophiles sévères.
- Anomalies ponctuelles. Il s’agit le plus souvent de
délétion d’un seul nucléotide ne modifiant pas le cadre
de lecture, de mutation non sens et de mutation faux
sens. Ces anomalies conduisent le plus souvent à la
synthèse de molécules tronquées (formes mineures
ou modérées). En général, la molécule de FIX est présente mais non fonctionnelle. Le FIX.Ag est aussi fréquemment clivé dans les formes sévères d’hémophilie
B, expliquant la moindre fréquence des inhibiteurs.
3.3.3. Mortalité
Depuis l’utilisation des FAH, l’espérance de vie des
hémophiles qui n’était que de 25 ans dans les années
1960, a considérablement progressé (29, 105), bien
que la contamination par le VIH ait assombri pour un
temps le pronostic vital de nombreux patients (67).
L’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX est une
des complications les plus graves du traitement de
cette pathologie car elle accroît de façon significative
la mortalité (105).
Le nombre d’hémophiles présentant des inhibiteurs en
France est estimé à 250 patients environ selon une
enquête nationale réalisée en 1998.
3.3.1.2. Transmission de la maladie
Pathologie récessive liée au sexe, l’hémophilie ne
s’exprime pratiquement que chez les garçons et est
transmise par les femmes dites conductrices à leur
descendance. L’hémophile féminine a été décrite dans
quelques rares cas à travers le monde. Il s’agit de cas
exceptionnels de filles “double hétérozygotes” pour
l’hémophilie ou bien de cas d’expression du gène
muté chez une fille (Syndrome de Turner : 45 chromosomes/XO, Lyonisation extrême…).
Un travail publié en 2000 (120) - étude d’une cohorte de 2950 patients aux USA de 1993 à 1995 - a mis
en évidence les causes de mortalité suivantes : infection par le VIH, troubles hépatiques et mauvais suivi
thérapeutique.
3.3.2. Epidémiologie
A contrario le suivi par une structure spécialisée permet de réduire la mortalité.
L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente
que l’hémophilie A (45).
11
1
3.3.4. Diagnostic biologique
. Généralités. Les résultats des deux méthodes chronométriques, en un et en deux temps, sont en général corrélés, à l’exception des formes mineures ou
modérées d’hémophilie où il peut exister une discordance de l’ordre de 40 %.
Certains auteurs (9, 68, 76) ont démontré qu’après
injection de concentré de FVIII, il existe une différence dans les résultats de dosage du FVIII et les taux de
récupération en fonction de la méthode de dosage utilisée : la méthode chromogénique donne des résultats
de taux de récupération plus élevé. Il existe aussi une
différence significative des méthodes de dosage sur le
calcul de la demi-vie du FVIII, du MRT (Mean residence time), et du volume apparent de distribution à
l’état d’équilibre, plus longs avec la méthode chronométrique en un temps par rapport à la méthode chromogénique (68).
. Cas du REFACTO®. Il est désormais admis et démontré que les taux de FVIII mesurés par la méthode
chronométrique en un temps chez des patients traités
par le FVIII recombinant délété du domaine B (REFACTO®) sont inférieurs à ceux obtenus par la méthode
chromogénique. Cette différence peut atteindre 50 %.
La méthode chromogénique présente l’inconvénient
de ne pas être facilement mise en œuvre en routine
clinique. Pour remédier à ces inconvénients, il est proposé :
- soit l’utilisation du standard REFACTO®, qui est un étalon spécifique (« like versus like ») (61),
3.3.4.1. Circonstances diagnostiques
Les circonstances diagnostiques sont variées.
Il peut s’agir de l’exploration d’un syndrome hémorragique plus ou moins évocateur ou d’une enquête
menée dans une famille où l’hémophile est déjà
connue.
Parfois, le diagnostic peut s’effectuer à la suite de la
découverte d’un allongement du TCA. Il s’agit, le plus
souvent, de formes modérées ou mineures d’hémophilie pour lesquelles la rareté des manifestations
hémorragiques rend le diagnostic tardif.
3.3.4.2. Bilan d’hémostase
Le diagnostic biologique de l’hémophilie est simple.
Le bilan standard de la coagulation se caractérise par
un allongement isolé du TCA, sans allongement du
TQ, du temps de thrombine et du temps de saignement (TS), avec une diminution isolée du taux de
FVIII ou de FIX.
3.3.4.3. Dosages spécifiques des facteurs de
coagulation (45)
Il existe plusieurs techniques de dosage des facteurs
de la coagulation. Certaines d’entre elles permettent
d’apprécier l’activité coagulante du FVIII ou du FIX
(FVIII : C, FIX : C) telles que la méthode chromogénique et les méthodes chronométriques en 1 temps et
2 temps. D’autres méthodes permettent de mesurer
les VIII ou IX antigènes (FVIII:Ag, FIX:Ag) des facteurs.
- soit une adaptation de la technique chronométrique
en un temps en diluant au 1 :5 une céphaline particulière (CK PREST) (25).
* Mesure de l’activité coagulante
— Le dosage chromogénique
Le dosage chromogénique comporte deux étapes successives :
- l’activation du facteur, dans un mélange réactif de
facteurs de la coagulation composé de substances
purifiées,
- puis la lyse enzymatique d’un substrat chromogène
par le facteur activé qui libère un groupement chromophore quantifiable par spectroscopie.
Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4ème édition)
pour la détermination du titre de chaque lot de FVIII
fabriqué.
* Mesure de l’activité antigénique
Le FVIII et le FIX antigène (FVIII:Ag, FIX:Ag) peuvent
être dosés par radio immunologie ou par une technique ELISA. L’intérêt est de reconnaître les hémophiles CRM (Cross Reacting Material) positifs et négatifs.
3.3.5. Dépistage des conductrices
La reconnaissance du statut de conductrice est importante. .
Il est nécessaire de doser systématiquement le FVIII
ou le FIX afin de dépister celles qui présentent un
déficit et donc un risque hémorragique (45).
Par ailleurs, elle permet d’évaluer le risque encouru de
mettre au monde un enfant hémophile. Les antécédents familiaux sont déterminants pour détecter les
conductrices obligatoires et potentielles
— Le dosage chronométrique (94)
Le principe du dosage chronométrique repose sur le
pouvoir de correction du temps de coagulation d’un
plasma déficitaire par le plasma dilué du patient. Le
temps de coagulation mesuré est fonction du taux de
FVIII ou de FIX du patient ou du témoin. Les résultats
sont exprimés en pourcentage d’activité par rapport
au témoin normal.
La technique en un temps est la plus couramment
employée dans les laboratoires d’hémostase, dans le
contexte du suivi clinique des patients.
Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4ème édition)
pour la détermination du titre de chaque lot de FIX
fabriqué.
3.3.5.1. Diagnostic phénotypique
Le dépistage des conductrices repose sur le dosage du
FVIII coagulant (FVIII:C) couplé au dosage antigénique (FvW:Ag). Un rapport FVIII:C/FvW:Ag < 0,7
retrouvé à plusieurs reprises en dehors de toute grossesse est évocateur du statut de conductrice.
Néanmoins, certaines conductrices présentent un rapport qui reste dans les valeurs de la normale rendant
impossible le diagnostic au vu de l’analyse phénotypique. Une analyse génétique doit alors être envisagée.
3.3.5.2. Diagnostic génotypique
L’analyse génotypique permet l’identification de la
mutation responsable de l’anomalie. Elle se fait selon
deux approches :
— Comparaison et limites des différentes méthodes
appréciant l’activité coagulante, cas particulier du
dosage du REFACTO®.
12
Tableau 1. Classification de la sévérité de l’hémophilie selon les recommandations de l’ISTH (2001)
Taux du facteur mesuré
Classification
1-5 UI/dl
(1 % - 5 % de la normale)
Hémophilie
modérée
< 1 UI/dl
(< 1 % de la normale)
3.3.6. Diagnostic anténatal
> 5 - < 40 UI/dl
(> 5 % - < 40 % de la normale)
Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie
peut justifier un diagnostic anténatal.
La stratégie diagnostique est fonction du stade de la
grossesse.
Le diagnostic de sexe fœtal par analyse de l’ADN fœtal
du sérum maternel peut être réalisé avant la dixième
semaine d’aménorrhée.
Si la grossesse est trop avancée, il est possible de
faire une amniocentèse vers la quatorzième semaine
d’aménorrhée.
En cas de grossesse très avancée ou si un diagnostic par
biologie moléculaire est impossible (du fait de mutation
non identifiée, ou de mère conductrice non informative),
il peut être fait recours à la ponction de sang fœtal vers
la 18ème semaine d’aménorrhée, afin de réaliser le
diagnostic par le dosage du facteur anti-hémophilique.
Hémophilie
sévère
Hémophilie
mineure
L’expression clinique est généralement corrélée à la
classification biologique, même si certains patients
considérés comme “sévères” ont un profil hémorragique modéré, et réciproquement.
3.3.7.4. Définition et classification des inhibiteurs
Afin de déterminer des critères d’évaluation communs, il est distingué parmi les inhibiteurs persistants :
- les forts répondeurs dont le titre est supérieur ou
égal à 5 UB/ml ; ce titre élevé diminue progressivement en l’absence de nouvelle stimulation antigénique
mais réapparaît et peut augmenter très fortement en
cas de nouvelle exposition aux FAH,
- les faibles répondeurs dont le titre est inférieur à 5
UB/ml ; ils sont faiblement influencés par l’exposition
au FVIII, une partie de l’inhibiteur disparaît même
spontanément.
En cas d’hémophilie sévère avérée, une interruption
thérapeutique de grossesse peut alors être proposée.
3.3.7. Manifestations cliniques
Remarques. L’unité Bethesda (UB) est l’unité communément employée pour titrer les anticorps anti FAH.
La présence d’un inhibiteur se traduit par une diminution de l’activité du FAH. Un inhibiteur est défini par un
tire > 0,6 UB/ml.
Les manifestations cliniques de l’hémophilie sont fonction de l’intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie (A ou B).
Le développement d’un inhibiteur seraient plus fréquentes chez les hémophiles sévères.
3.3.7.5. Localisation des hémorragies
En fonction de leur localisation, plusieurs types d’hémorragies peuvent être distingués.
Les formes sévères sont caractérisées par des manifestations hémorragiques le plus souvent spontanées,
ou secondaires à des traumatismes minimes, survenant tôt dans la vie (en général dans les deux premières années).
* Les hémarthroses
Les hémarthroses sont des hémorragies intra-articulaires pathognomoniques de l’hémophilie sévère
(observées dans 70 à 90 % des cas).
Elles apparaissent en général chez l’enfant dès l’âge
de la marche, touchant préférentiellement les chevilles, les genoux et les coudes.
L’hémarthrose débute par une sensation de gêne et
de limitation modérée de mouvement. Elle entraîne
rapidement une douleur vive, un gonflement, une
augmentation de la température cutanée et une impotence fonctionnelle totale de l’articulation touchée.
Dans les formes modérées et mineures, les saignements sont en général provoqués, et surviennent
après des traumatismes d’autant plus légers que le
taux de facteur circulant est faible. De ce fait, les
formes mineures peuvent être longtemps silencieuses
et ne se révéler qu’à un âge avancé, à l’occasion d’une
intervention chirurgicale, par exemple.
3.3.7.2. Définition de la sévérité de la maladie
En l’absence de traitement substitutif, l’hémarthrose
persiste plusieurs jours, voire plusieurs semaines, et
finit par se résorber au prix d’une importante inflammation de la synoviale, d’altérations cartilagineuses et
d’atrophie musculaire consécutive à l’immobilisation.
La correction précoce du déficit par l’administration de
facteur de la coagulation permet de stopper le développement de l’hémarthrose, d’accélérer la résorption
et de réduire les séquelles articulaires et musculaires.
La répétition des hémarthroses au sein d’une même
articulation peut entraîner, dans un délai variable, la
constitution de lésions cartilagineuses puis osseuses,
destructrices et irréversibles, qui constituent l’arthropathie hémophilique.
De nouvelles normes ont été définies en 2001 par la
Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase
(ISTH). Ces normes ont permis de définir une classification des inhibiteurs.
3.3.7.3. Classification de la sévérité de l’hémophilie
Tableau 1
La classification de la sévérité clinique de l’hémophilie A ou B repose sur la mesure du taux plasmatique
du facteur de coagulation déficitaire selon la classification redéfinie par le sous comité du FVIII et FIX de
l’ISTH.
13
- directement par la mise en évidence du défaut génétique en cause comme, par exemple, l’inversion de
l’intron 22 dans l’hémophilie A,
- indirectement par l’association du défaut causal et
de marqueurs polymorphes situés à proximité ou au
sein du gène.
Seule, une forme sévère peut justifier une étude
génotypique.
Au stade de l’arthropathie hémophilique, des interventions chirurgicales visant à ralentir l’évolution
(synoviorthèse, synovectomie), à corriger les déformations (ostéotomies) ou à réparer les articulations
(arthroplasties ou prothèses) peuvent être indiquées.
L’arthropathie peut donc être responsable d’un handicap important. Un des principaux enjeux du traitement substitutif de l’hémophilie est d’essayer de prévenir ou de ralentir l’apparition de cette arthropathie.
volume réduit.
En 2003, près de 60 concentrés de FVIII et de FIX
sont fabriqués ou distribués par une vingtaine de
laboratoires dans une quinzaine de pays. Dans la
grande majorité des cas, ils sont issus du plasma et
se différencient par les méthodes d’inactivation qui
leur sont appliquées et par leur degré de pureté.
Ces dix dernières années sont apparus des médicaments préparés par génie génétique. En France neuf
facteurs antihémophiliques sont actuellement disponibles, cinq sont issues du plasma : MONOCLATE P®,
HEMOFIL M®, FACTANE®, BETAFACT® et MONONINE® et quatre
d’origine recombinante : RECOMBINATE®, REFACTO®, KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et BENEFIX®.
* Les hématomes
— Les hématomes superficiels localisés au niveau du
tissu sous cutané dans certaines régions : face antérieure de la jambe, face externe du bras…,
— Les hématomes qui peuvent mettre en danger le
pronostic vital en raison de leur localisation : hématome compressif du cou avec risque d’asphyxie, hématome rétro-péritonéal…,
— Les hématomes musculaires, souvent post-traumatiques dont la gravité réside à la fois dans la déglobulisation importante qu’ils peuvent induire (hématome
de fesse), le risque de compression nerveuse (hématome du psoas et paralysie crurale) et le risque d’évolution vers la chronicité avec constitution de pseudo
tumeur hémophilique. L’hématome s’entoure d’une
coque fibreuse dont la masse croît en érodant les
structures osseuses sous jacentes. Ce type d’hématome nécessite parfois une exérèse chirurgicale.
et KOGENATE® Bayer /
ne contiennent pas d’albumine comme
excipient dans leur solution finale ; ils présentent des
approches galéniques et structurelles différentes ; des
étapes d’inactivation virale supplémentaires ont été
intégrées.
Remarques :
4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques d’origine plasmatique et recombinante
En bref
Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du
plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles de sang total homologue, aphérèse). Le fractionnement consiste à précipiter les protéines par le
froid ou par l’éthanol à froid, et à appliquer des
techniques de chromatographie afin de séparer et
de purifier les protéines désirées.
Les FAH recombinants sont obtenus en introduisant
les gènes du FVIII ou du FIX (vecteur d’ADN ou
plasmide) dans des cellules d’origine animales
(CHO, BHK). Les cellules souches ainsi obtenues
sont ensuite cultivées sur des milieux de fermentation.
Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes de
purification (chromatographies, par échange d’ions,
d’immuno-affinité, d’exclusion ou de filtration sur
gel, ultrafiltration / diafiltration, nanofiltration à 15
- 35 nm) sont nécessaires.
* Les hémorragies extériorisées des cavités
naturelles
- Les hématuries. Elles sont en général spontanées,
ne justifiant pas le recours systématique à la perfusion de facteur de coagulation. Elles relèvent d’un
repos strict au lit, associé à une cure de diurèse. Leur
répétition doit faire rechercher une lésion de l’appareil
urinaire, qui est d’ailleurs rarement trouvée.
- Les hémorragies intra-buccales. Elles sont le plus
souvent post traumatiques : plaie du frein de la
langue, extraction dentaire…
- Les hémorragies digestives. Elles se traduisent par
une hématémèse ou un melæna et sont souvent révélatrices de lésions sous jacentes du tube digestif
(ulcère gastrique, polype intestinal).
* Les hémorragies du système nerveux central
Avant l’apparition du SIDA et de l’hépatite C, les
hémorragies du système nerveux central constituaient
une des principales causes de décès des patients hémophiles. Elles peuvent être apparemment spontanées
ou faire suite à un traumatisme, même mineur.
4.2.1. Origine des facteurs
antihémophiliques
4.2.1.1. Le plasma pour fractionnement : matière première des facteurs plasmatiques
Le plasma humain pour fractionnement correspond à
la fraction liquide du sang humain restant après la
séparation des éléments figurés du sang recueilli sur
un anticoagulant, ou séparé par filtration continue ou
centrifugation du sang rendu incoagulable (aphérèse).
Le plasma est destiné à la préparation de produits
plasmatiques (cf monographie " Plasma humain pour
fractionnement " de la Pharmacopée Européenne 4ème
édition).
4. Les traitements substitutifs
4.1. Historique
Les premières voies thérapeutiques du traitement de
l’hémophilie ont fait appel à la transfusion de sang
total, puis de plasma. Les traitements substitutifs de
l’hémophilie sont ensuite apparus avec les méthodes
de fractionnement du plasma (cryoprécipité, PPSB).
Aujourd’hui la thérapeutique substitutive fait appel à
des fractions antihémophiliques hautement purifiées
permettant d’apporter le facteur déficitaire sous un
FACTANE®, REFACTO®
HELIXATE NEXGEN®
Le plasma est un mélange complexe d’une centaine
de protéines plasmatiques présentes en quantités très
différentes et ayant chacune une fonction bien spécifique.
14
Le FVIII et le FIX sont présents en quantité allant de
0,1 à 0,2 mg/l de plasma pour le VIII et de 3 à 7 mg/l
de plasma pour le FIX (60).
— FVIII
D’abord, la partie codante du gène humain est introduite dans un vecteur d’ADN ou plasmide. Ce vecteur
d’expression est ensuite transfecté dans une cellule
hôte. La taille de la protéine de FVIII nécessite l’utilisation de cellules de mammifères : les cellules d’ovaire d’hamster chinois (CHO) ou les cellules de rein
d’hamster nouveau-né (BHK) comme cellule hôte.
Pour la fabrication du RECOMBINATE®, les gènes du FVIII
et du FvW sont introduits dans des cellules CHO, le
FvW permettant alors de stabiliser le FVIII dans le
milieu de culture.
Dans le cas du REFACTO®, le gène utilisé code pour le
FVIII délété de son domaine B. L’intérêt de cette délétion est d’augmenter le rendement des cultures. Le
gène délété est également introduit dans des cellules
CHO qui sont cultivées dans un milieu sans sérum.
Des cellules de la lignée BHK sont utilisées pour introduire le gène du FVIII, conduisant à l’obtention de
KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®.
— FIX
Des cellules CHO sont utilisées pour la fabrication du
BENEFIX®.
En France le plasma pour fractionnement collecté sur
le territoire national dans les établissements de transfusion sanguine (ETS) est destiné au Laboratoire
Français du Fractionnement et des Biotechnologies
(LFB) qui est le seul laboratoire autorisé à fabriquer
des médicaments dérivés du sang à partir du plasma.
Ce plasma est produit à 95 % à partir des dons (bénévoles, anonymes et volontaires) de sang total homologue et à 5 % par aphérèse. Il est préparé par les
ETS conformément aux bonnes pratiques de prélèvement, de préparation des produits sanguins labiles
(PSL), et aux bonnes pratiques de qualification du don.
Après prélèvement, centrifugation (pour les dons de
sang total), et déleucocytation, les poches de plasma
sont congelées à – 30 °C en moins d’une heure. La
phase de congélation est une étape critique dans la
conservation du FVIII plasmatique.
Le stockage des poches est réalisé à une température inférieure ou égale à – 30 °C et ne dépasse pas 4
mois. Ce n’est qu’après vérification de l’ensemble des
critères de conformité que les unités de plasma congelé et possédant une étiquette de traçabilité sont expédiées au laboratoire qui effectuera le fractionnement.
* Pré fermentation
La banque de cellules souches (BCS) permet d'obtenir
des cellules souches, identiques à chaque lot de fabrication. Elles sont congelées et stockées par petites
quantités. La banque de cellules de travail (BCT) sert
à ensemencer chaque lot de production. Le milieu de
culture contient les éléments nécessaires à l’activité
métabolique et à la croissance des cellules de mammifère. Ce milieu stabilise la molécule de FAH.
4.2.1.2. Le fractionnement du plasma (Figure 5)
Après une quarantaine systématique (ou stockage
bloquant) de durée variable en fonction des laboratoires, un lot de 2000 à 5000 litres de plasma pour
fractionnement est constitué par mélange (poolage)
d’environ 8 000 à 10 000 dons. Cette étape augmente
les risques de contamination virale puisque la présence
d’un don infectieux peut contaminer l’ensemble du pool.
* Fermentation
La technique de culture des cellules est basée sur un
système de fermentation qui peut fonctionner selon
un procédé en continu ou lot par lot. Les cellules sont
cultivées en suspension, sous agitation, dans des bioréacteurs de taille variable. Le fluide contenant le facteur recombinant est récolté à partir du bio-réacteur
et est ensuite purifié.
Le fractionnement du plasma consiste à précipiter les
protéines par le froid (cryoprécipitation (98, 99) ou
par l’éthanol à froid, et à appliquer des techniques de
chromatographie afin de séparer et de purifier les protéines désirées.
La cryoprécipitation permet d’isoler certaines protéines plasmatiques, en particulier le FVIII, la fibronectine et le fibrinogène, en tirant parti de leur solubilité réduite à basse température (annexe à la
Recommandation Européenne n° R (95)15). La décongélation du plasma, sous certaines conditions (entre +2
et + 4 °C), permet de conserver ces protéines précipitées constituant ainsi le cryoprécipité. Le surnageant du précipité permet d’obtenir d’autres protéines
dont le FIX. Une centrifugation à basse température
sépare le cryoprécipité du surnageant.
* Les milieux de fermentation (Figures 9 et 10
page 21)
Les cultures cellulaires, de l’expansion de la banque à
l’étape finale de la production en bio-réacteur, peuvent avoir lieu dans un milieu de culture contenant
des composants protéiques d’origine humaine ou animale (insuline bovine pour le RECOMBINATE®).
La composition des milieux de culture évolue vers la
suppression de toute protéine humaine ou animale.
L’albumine ajoutée a un rôle de surfactant pendant la
fermentation, et un rôle de stabilisant pendant la purification ou pendant la formulation.
4.2.1.3. Facteurs antihémophiliques recombinants
(Figure 6 page 17)
Les gènes du FVIII ou du FIX sont introduits dans des
cellules d’origine animales, ce qui permet d’obtenir
des facteurs d’origine recombinante. Quatre FVIII
sont actuellement disponible en France : RECOMBINATE®, REFACTO®, KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®.
D’autre facteurs sont actuellement en cours de développement.
Un seul FIX recombinant est disponible : BENEFIX®.
4.2.2. Méthodes de purification
des facteurs antihémophiliques
Quelle que soit l’origine des FAH, plusieurs étapes de
purification sont nécessaires.
La cryoprécipitation du plasma est une technique peu
spécifique nécessitant de recourir ultérieurement à
des étapes supplémentaires de purification par chromatographies.
* Lignées cellulaires et structure moléculaire
Les techniques de recombinaisons génétiques ont permis de cloner et d’exprimer le gène des FVIII et FIX.
15
Plasma
Congélation à – 30 °C
Plasma
congelé
Cryoprécipité
Poolage
Cryoprécipitation entre +2 et +4 °C
Centrifugation
Surnageant
Complexe prothrombique
Adsorbé
Surnageant
Précipitations
éthanolique
Méthodes de purification, méthodes d’élimination et d’inactivation virale
Facteur IX
Facteur VII
Protéine C
Antithrombine III
Albumine
Facteur XI
Immunoglobulines
Figure 5 : Fractionnement plasmatique
pour l’obtention des facteurs antihémophiliques plasmatiques
16
Transfection
Isolement du
gène humain
Fermenteur
(milieu de culture)
Banque de cellules
souches (BCS)
Vecteur d’expression
(cellule CHO ou
BHK )
Stabilisation (albumine,
polysorbate)
Stérilisation 0,22 µm
Purification
(filtrations,
chromatographies)
± Inactivation virale
Figure 6 : Fabrication des facteurs antihémophiliques recombinants.
La purification des facteurs recombinants par chromatographie permet d’obtenir une activité spécifique de
FVIII très élevée et d’éliminer les éléments de contamination (fragments d’ADN ou de protéines) provenant de la cellule hôte ou des étapes de chromatographie.
le FAH et éliminent la majorité des protéines du milieu
de culture, une partie de l’ADN des cellules hôtes,
ainsi que les immunoglobulines murines ayant pu être
éluées à partir de colonne d'immuno-affinité. Les
colonnes échangeuses de cations fixent le FAH et laissent passer les impuretés.
La chromatographie par échange d’ions contribue
aussi à éliminer les substances thrombogènes des
concentrés de FIX.
Plusieurs types de chromatographie sont employés
pour séparer sélectivement les protéines. Elles se différencient par leur support et leur solvant d’élution. Le
choix des supports de chromatographie repose sur
l’absence de toxicité et une bonne adaptabilité industrielle (60). Elles peuvent participer à l’élimination
virale, certains tampons ayant un effet d’inactivation
virale modéré, mais doivent toujours être complétées
par des méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimination virale.
* La chromatographie d’immuno-affinité est fondée sur l’interaction spécifique et réversible entre des
ligands, molécules immobilisées de façon covalente
sur un support inerte, et des protéines plasmatiques
dans le cas de facteurs issus du plasma.
Les ligands peuvent être de l’héparine ou des anticorps monoclonaux.
La purification par immuno-affinité permet d’éliminer
la plupart des protéines des cellules hôtes et les résidus d’ADN. Des anticorps monoclonaux spécifiques
sont fixés sur la colonne et se lient aux molécules de
FAH, tandis que les impuretés restent dans l’éluat.
Cette chromatographie sépare le FAH des impuretés.
4.2.2.2. Chromatographie par échange d’ions et
chromatographie d’immuno-affinité
* La chromatographie par échange d’ions consiste en un échange réversible et stœchiométrique entre
les ions d’une solution tampon et ceux d’un support
constitué d’une matrice insoluble greffée en surface
de groupements ionisables associés à des ions
mobiles. Selon le pH, les protéines sont ionisées et se
fixent à la matrice en fonction de leur charge. Les ions
du tampon remplacent la protéine qui est alors éluée
sélectivement.
* En pratique, les chromatographies d’échange
d’ions et d’affinité permettent par leur grande sélectivité d’aboutir à un produit final de très haute pureté
et assurent une certaine réduction virale. Néanmoins,
des risques résiduels liés à la présence d’une petite
quantité d’anticorps monoclonaux, ayant servi de support, dans le produit final peuvent exister pour les
préparations obtenues par chromatographie d'immuno-affinité. Il s’agit d’un risque potentiel d’immunisation du patient contre ces anticorps et d’un risque de
réactions allergiques lors de l’injection répétée du produit.
Le risque à long terme est inconnu.
L’utilisation en aval d’une chromatographie d’échange
d’ions favorise l’élimination de ces anticorps.
Les principaux supports utilisés sont des polymères
cellulosiques, acryliques et polysaccharidiques. Les
groupements varient en fonction de la nature des
échanges, anioniques ou cationiques recherchés.
Cette technique permet, pour les facteurs d’origine
plasmatique, la séparation du FVIII et du fibrinogène
des immunoglobulines ce qui conduit à un concentré
en FVIII de très haute pureté.
Lors de la fabrication des facteurs recombinants, les
chromatographies échangeuses d’anions concentrent
17
Banque de cellules
de travail (BCT)
Plasmide
4.2.2.3. Chromatographie d’exclusion ou de filtration sur gel
* FACTANE® (LFB) est le plus récent FVIII plasmatique
mis à disposition des patients. Il s’agit d’une nouvelle
version du FVIII THP SD (LFB). Elle intègre en plus de
l’étape SD d’inactivation virale, une étape d’élimination, la nanofiltration utilisant un filtre de 35 nm puis
un filtre à de 15 nm exactement calibré. Stabilisé par
le FvW, il ne contient pas d’albumine.
La chromatographie de filtration sur gel repose sur
l’exclusion stérique, c’est à dire la séparation de substances par leur différences de taille moléculaire en
fonction du diamètre des pores de la phase stationnaire. Les gels utilisés sont soit des gels d’agarose, de
dextran ou des gels synthétiques d’acrylamide ou des
gels mixtes acrylamide-agarose ou acrylamide-dextran. Cette étape de la purification élimine les protéines des cellules hôtes lors de la fabrication des facteurs recombinants. Cette technique ne s’utilise que
pour des purifications particulières lorsque les tailles
de protéines sont très différentes.
4.2.3.2. Principales étapes de fabrication des
FVIII recombinants (Figure 8) (8, 11, 135)
* RECOMBINATE® (Baxter) est obtenu par introduction
des gènes des FVIII et Willebrand dans des cellules
CHO. Le FvW permet de stabiliser le FVIII dans le
milieu de culture utilisé, mais il est ultérieurement
dissocié. Il contient des protéines d’origine bovine.
Ce FVIII est purifié par chromatographie d’immunoaffinité et par chromatographie échangeuse d’ions. Il
n’y a pas de méthode spécifique d’élimination ou d’inactivation virale. Le produit final contient des traces
de protéines de hamster et de souris ainsi que des
traces d’albumine bovine. Il est le seul à être encore
stabilisé par de l’albumine humaine.
4.2.2.4. Ultrafiltration / Diafiltration
L’ultrafiltration est utilisée pour éliminer les composants de faible poids moléculaire (sels, alcools) et permet la concentration des solutions de protéines en
continu.
Dans la fabrication de facteurs recombinants l’éluat
final de la chaîne de colonnes de chromatographie est
concentré par ultrafiltration (filtre de porosité = 0,22
µm), puis soumis à une diafiltration contre le tampon
de formulation.
Les procédés de purification doivent également être
capables d’éliminer et d’inactiver d’éventuels virus,
comme le recommande la réglementation en vigueur
en matière de sécurité virale (Recommandations
CPMP/ICH/295/95).
Actuellement à l’étude et susceptible d’être commercialisé en France, une nouvelle version de ce facteur
(ADVATE®) ne contiendra plus de protéines animales ou
humaines dans sa fabrication et dans sa formulation.
* KOGENATE® Bayer /HELIXATE NEXGEN® correspondent
au même FVIII, commercialisés respectivement par
les laboratoires Bayer et Aventis Behring.
Sa production est obtenue par introduction du gène
du FVIII dans des cellules BHK. Le milieu de culture
ne contient pas de protéines bovines. La purification
s’effectue par chromatographies d’immuno-affinité,
utilisant un anticorps d’origine murine, et par chromatographies échangeuse d’ions, dont la chromotagraphie avec agents chélateurs d’ions métalliques
(Cu++).
Le processus de fabrication inclut une étape d’inactivation virale par solvant détergent et une étape d’ultrafiltration. Le produit final contient des traces de
protéines de hamster et de souris.
Ce facteur ne comporte plus d’albumine dans sa formulation. Le saccharose sert de stabilisant au FVIII.
L’histidine sert de tampon pour maintenir le pH
4.2.2.5. Nanofiltration (filtration à 15 - 35 nm)
La nanofiltration est une filtration réalisée sur des
membranes dont le diamètre des pores - de l'ordre de
15 à 35 nanomètres (fréquemment 15 nm) -, permet
d'éliminer les virus de petite taille, parmi lesquels se
trouvent des virus nus très résistants (24).
La nanofiltration est une étape d’élimination (partition) virale dédiée intéressante, applicable à une large
gamme de virus puisqu’elle dépend de la taille du
virus et très peu du type de virus. Elle permet de
conserver l’intégrité et l’efficacité des protéines.
4.2.3. Principales étapes
de fabrication
* REFACTO® (Wyeth) est un facteur VIII dépourvu du
domaine B. Le domaine B est une grande région centrale de la molécule de facteur VIII fortement glycosylée non indispensable à l’expression de l’activité
coagulante du FVIII.
Le facteur est produit par des cellules CHO. Son milieu
de culture est dépourvu de protéines bovines. Il est
purifié par chromatographie échangeuse d’ions et une
chromatographie d'immuno-affinité.
L’étape d’inactivation virale est une étape de traitement par solvant détergent et la formulation finale ne
comporte pas d’albumine.
FVIII plasmatiques (Figure 7)
* MONOCLATE P® (Aventis Behring) est un FVIII plasmatique immunopurifié. Il subit une étape d’inactivation virale par pasteurisation et une étape d’ultrafiltration. Une chromatographie d’immuno-affinité utilisant un anticorps monoclonal de souris dirigé contre
le FvW permet d’éliminer les impuretés. Cette technique laisse subsister des traces d'anticorps murins.
Ce FVIII est stabilisé par de l’albumine car il ne
contient pas de FvW.
* HEMOFIL M® (Baxter) est un facteur d’origine humaine plasmatique immunopurifié. L’étape d’inactivation
virale se fait par solvant détergent (SD). La chromatographie d'immuno-affinité est responsable de la
présence d’anticorps murins à l’état de traces. Ce
FVIII est stabilisé par de l’albumine car il ne contient
pas de FvW.
FIX plasmatiques (Figure 9, page 21)
* BETAFACT® (LFB) est une version nanofiltrée du FIX
LFB plasmatique qu’il remplace.
Il est préparé à partir d’une fraction PPSB qui subit
plusieurs chromatographies échangeuse d’ions et une
chromatographie d’affinité.
18
Principales étapes
Recueil du plasma
Origine du don
Concentration
MONOCLATE P®
HEMOFIL M®
FACTANE®
Donneur (EU)
Donneur (EU)
Donneur (France)
Don de plasma rémunéré
Don de plasma rémunéré
ou non rémunéré
Don de plasma
non rémunéré
Pool de plasma
Pool de plasma
Pool de plasma
Cryoprécipitation
Cryoprécipitation
Cryoprécipitation
Adsorption gel Al(OH)3
Précipitation à froid
(clarification)
Traitement
Solvant détergent (SD)
Solubilisation
en présence d’héparine
Adsorption gel (Al(OH)3)
Ultrafiltration/Diafiltration
Filtration
Centrifugation
Ajout de stabilisants
Ajout de stabilisants
(albumine, histidine, mannitol) (albumine, histidine, mannitol)
—
Pasteurisation
—
Traitement
Solvant détergent (SD)
Purification,
Dilution
—
Chromatographie
échangeuse d’anions
DEAE-Toyopearl
Inactivation virale
Chromatographie
d’immunoaffinité
Chromatographie
d’immunoaffinité
—
Concentration/
Elution par CaCl2
Concentration/Elution par
40 % d’ethylène glycol
Concentration/
Elution par CaCl2
Congélation
Chromatographie
échangeuse d’ions QAE
—
Décongélation
Lavage Q sepharose
—
AH-Sepharose
Chromatographie
Elution Q sépharose
ou QAE
Diafiltration ultrafiltration
Dialyse/Diafiltration
—
Nanofiltration (35 et 15 nm)
Filtration stérilisante
Répartition aseptique
Lyophilisation
Lyophilisation
Lyophilisation
élimination/
Produit fini
FvW
Albumine
non
oui
non
oui
oui
non
Figure 7 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135).
19
KOGENATE® Bayer/
HELIXATE Nexgen®
Principales étapes
REFACTO®
RECOMBINATE®
Lignée cellulaire
CHO
Cellules d’ovaires
d’hamster chinois
CHO
Cellules d’ovaires
d’hamster chinois
BHK
Cellules rénales
d’hamster nouveau-nés
Structure moléculaire
Facteur VIII
délété du domaine B
Facteur VIII complet
et Facteur Willebrand
Facteur VIII complet
Banque de cellules souches
Banque de cellules de travail
Fermentation cellulaire
en continu
Préfermentation
Fermentation
Milieu
de fermentation
Purification,
Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr
Séparation des cellules
Pas de protéine animale
Albumine humaine
Insuline recombinante
Albumine bovine
Albumine humaine
Chromatographie d’échange
de cations SP sepharose
Filtration
Dilution
Chromatographie
d’échange d’anions
Solvant/Détergent
Chromatographie
d’immunoaffinité
Solvant/Détergent
Chromatographie d’immunoaffinité Mab sepharose
Chromatographie
d’échange d’ions
Chromatographie
d’immunoaffinité
Chromatographie
Q sepharose
Chromatographie
Chromatographie d’affinité
avec agent chélateur
métallique
Chromatographie
Interaction hydrophobique
Butyl sépharose
—
Gel filtration
chromatographie d’échange de cations
Chromatographie d’exclusion
Super dex 200 pg
—
Chromatographie
—
—
Ultrafiltration/Diafiltration
Stabilisation par notamment
saccharose/ Tween végétal
Lyophilisation
albumine humaine pasteurisée
Lyophilisation
saccharose
Lyophilisation
élimination/
Inactivation virale
Produit fini
FvW
Albumine
non
non
non
oui
non
non
Figure 8 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII recombinants (d’après 135).
20
BENEFIX® est actuellement le seul FIX d’origine recombinante.
Il est obtenu à partir de cellules CHO et il est purifié
par quatre étapes de chromatographie échangeuse
d'ions et une nanofiltration.
Aucune protéine sanguine ou plasmatique d’origine
humaine ou animale n’est utilisée lors de sa préparation et de sa formulation.
Ce surnageant subit une chromatographie d'immunoaffinité à l’aide d’anticorps monoclonaux de souris
dirigés contre le FIX et une ultrafiltration.
Le produit final peut contenir des traces d’anticorps
murins.
Principales
étapes
Recueil
du plasma
Origine
du don
Concentration
Purification,
élimination/
Inactivation
virale
Produit fini
BETAFACT®
MONONINE®
Donneur
(France)
Donneur
(EU)
Don de plasma
non rémunéré
Don de plasma
rémunéré
Pool de plasma
Pool de plasma
Surnageant de
cryoprécipitation
Surnageant de
cryoprécipitation
DEAE-Adsorption
DEAE-Adsorption
Elution
concentration
Traitement SD
Chromatographie
d’immunoaffinité
Chromatographie
échangeuse
d’anions
Elution par
NaSCN/
Diafiltration
Elution
concentration
Chromatographie
d’affinité
Ultrafiltration
virale
(YM100)
Concentration
et Nanofiltration
15 nm
AH-Sepharose
Chromatographie
Filtration
stérilisante
Lyophilisation
Filtration
stérilisante
Lyophilisation
Principales étapes
BENEFIX®
Lignée cellulaire
Cellules CHO
Pré-fermentation
Fermentation
Prélèvement du facteur IX
par microfiltration
Milieu
de fermentation
ou humaine
Insuline humaine recombinante
Ultrafiltration/diafiltration
sur Q sepharose FF
Purification,
élimination/
Inactivation virale
et résine échangeuse de cations
sur Matrex Cellufine Sulfate
sur colonne
d’hydroxyapatite ceramique
sur résine chelate EMD-CU
Nanofiltration
Ultrafiltration/diafiltration
Produit fini
Figure 9 : Principales étapes de fabrication
des facteurs IX plasmatiques (d’après 135).
Lyophilisation
Figure 10 : Principales étapes de fabrication
du facteur IX recombinant (d’après 135).
21
4.2.3.4. Principales étapes de fabrication du FIX
recombinant (Figure 10) (1, 135)
* MONONINE® (Aventis Behring) est un FIX plasmatique immunopurifié produit à partir du surnageant
séparé du cryoprécipité du plasma.
4.3. Contrôles et sécurisation
4.3.2. Le risque infectieux
En bref
Le risque infectieux - viral (VIH, HTLV, VHA, VHB,
VHC, Parvovirus B 19 ), agents transmissibles non
conventionnels (nouveau variant de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob) - demeure l’une des principales
préoccupations lors du processus de fabrication.
Les FAH produits par recombinaison génétique ont
théoriquement une grande sécurité infectieuse.
La qualification de la matière première plasmatique
repose notamment sur la sélection médicale rigoureuse des donneurs, des analyses biologiques et de
nombreux tests de dépistage.
Pour les médicaments d’origine recombinante l’évolution de la sécurisation passe par une modification
des milieux de culture et l’élimination des composants d’origine animale et humaine. De nombreuses méthodes d’élimination et d’inactivation
sont mises en œuvre (solvant-détergent, pasteurisation, leucoréduction, irradiations UV, nanofiltration...). Une traçabilité est mise en place.
Des risques immunologiques sont également présents (réactions allergiques, anticorps circulant).
* Nature du risque
L’un des principaux risques encourus avec les MDS est la
transmission d’agents infectieux.
Ce risque peut être classé en trois catégories :
- le risque maîtrisé (VIH, VHC, VHB, HTLV, virus du
Nil, coronavirus),
- le risque plus difficile à maîtriser (parvovirus B19),
- le risque émergent (nv-MCJ, HHV8, virus de l’hépatite G, ).
Les FAH produits par recombinaison génétique ont
théoriquement une grande sécurité infectieuse.
Cependant, ils ne peuvent être considérés comme
totalement dénués de risque vis-à-vis de toute transmission d’élément infectieux. En effet l’utilisation de
cellules animales, de milieux de culture contenant des
éléments d’origine animale ou humaine et, pour les
plus anciens, de l’albumine comme stabilisant dans la
formulation finale nécessite l’introduction d’étapes de
purification et d’inactivation ou d’élimination virale
dans le processus de fabrication.
Le risque de transmission de virus animaux par les
facteurs recombinants ne peut être considéré comme
nul puisque des virus animaux peuvent être présents
dans la cellule transformée ou dans le milieu de culture (contenant du sérum de veau fœtal par exemple).
4.3.1. Introduction
Le traitement substitutif des patients hémophiles peut
s'accompagner d’un certain nombre de complications
de nature infectieuse et non infectieuse.
Le risque infectieux demeure l’une des principales
préoccupations lors du processus de fabrication. La
sécurisation consiste à tendre vers un risque négligeable de la transmission d’agents infectieux. Des
risques immunologiques sont également présents.
* Transmission bactérienne
La transmission bactérienne concerne essentiellement
les PSL et les MDS(a).
* Transmission des parasites
La transmission de parasites concerne surtout les
PSL(b).
Trois recommandations européennes encadrent l’inactivation virale des produits biologiques :
- la première concerne tous les produits biologiques
(CPMP/BWP/268/95),
- la deuxième les produits biotechnologiques issus des
lignées cellulaires (CPMP/ICH/295/95),
- la troisième est spécifique des produits dérivés du
plasma (CPMP/BWP/269/95).
* Transmission virale
Le risque de transmission virale est le plus difficile à
contrôler. Il concerne aussi bien les PSL que les MDS.
Plusieurs facteurs conditionnent ce risque :
- la nature du virus (connu / inconnu, recherché ou
non, résistant…), sa prévalence dans la population, le
titre viral plasmatique et la durée de la fenêtre sérologique, l’état immunologique des sujets guéris (anticorps neutralisants),
- les caractéristiques du médicament à administrer : sa
nature (forme galénique, voie d’administration, posologie, etc…), le nombre de dons nécessaires pour la
préparation d’une unité, le procédé de préparation,
- l’état immunologique du receveur,
Par ailleurs, le conseil de l’Europe a développé un programme visant à l’autosuffisance de sang et de produits sanguins de bonne qualité. Un certain nombre
de recommandations ont été adoptées, concernant les
aspects éthiques, sociaux, scientifiques et la formation des personnels en charge de la transfusion sanguine. Parmi ces recommandations, deux sont essentielles :
- la recommandation n° R (88) 4 qui concerne les responsabilités sanitaires dans le domaine de la transfusion sanguine,
- la recommandation R (95) 15 et son annexe technique 8ème édition qui traitent des lignes directives
sur la préparation, l’utilisation et l’assurance qualité
des composants sanguins.
(a) Rappel : le risque le plus fréquent est la transmission
d’une infection à Yersinia enterocolitica (risque inférieur à un
par million d’unité). La contamination des PSL par une bactérie est généralement consécutive à la présence d’une bactériémie asymptomatique chez le donneur ou à l’introduction
de bactéries de la flore cutanée au moment de la ponction
veineuse [(56). De mauvaises conditions de conservation
peuvent aussi être responsables de rares contaminations
bactériennes (37). En France, la fréquence de contamination
des dons est estimée à 0,5 % et celle des différents PSL à 0,005 %.
(97).
Une nouvelle directive européenne - Directive
2002/98/CEE - sur le sang est parue le 27 janvier
2003. Elle établit des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la
conservation et la distribution du sang humain, et des
composants sanguins.
(b) Le risque essentiel est la transmission de Plasmodium et
de Trypanosomes. Le traitement approprié des produits,
associé à un interrogatoire concernant les antécédents de
paludisme et de séjour en zone d’endémie permettent de
réduire considérablement ce risque.
22
- le nombre de donneurs potentiellement contaminés,
- la charge infectieuse,
- les caractéristiques du procédé d’inactivation.
- Aucun lien n’a pu être établi entre l’utilisation des
produit sanguins et les ESST (39, 52)
* Transmission des agents transmissibles non
conventionnels
— Les agents transmissibles non conventionnels
(ATNC) ou prions sont des agents pathogènes non
totalement identifiés. Ils correspondraient à des protéines sans acides nucléiques (102). Ils sont associés
à de graves maladies neurodégénératives animales et
humaines : encéphalopathies subaiguës spongiformes
transmissibles (ESST).
Chez l’animal ces ATNC provoquent notamment la
tremblante du mouton, et l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).
Chez l’homme ils sont responsables de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et de son nouveau variant
(nv-MCJ), de l’insomnie fatale familiale, du Kuru et du
syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS).
Le diagnostic de cette maladie se fait sur les signes
cliniques ; la confirmation est post-mortem (50).
La possibilité d’une transmission inter-humaine de la
maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène a été évoquée
lors de traitement par l’hormone de croissance d’origine humaine, lors de greffes de cornée, de l’utilisation intracérébrale de matériel contaminé ou en cas
d’anthropophagie chez certaines populations (13). La
transmission de ces agents est à envisager si l’agent
infectieux est présent dans le pays des donneurs.
Cette information est encore inconnue.
4.3.2.2. Les différents virus
Trois groupes de virus susceptibles d’être transmis
par les médicaments issus du plasma présentent
un risque infectieux, quel que soit le receveur :
les rétrovirus, les hépadnavirus et les pestivirus. Les
herpès virus et les parvovirus ne sont pathogènes que
chez le sujet immunodéprimé.
* Les virus enveloppés
— Rétrovirus :
- Les VIH 1 et 2 sont responsables du syndrome d’immunodéficience acquis. Le premier cas de contamination d’un hémophile par un FAH a été décrit en 1982.
Les importantes améliorations en terme de sécurité
appliquées à ces facteurs ont permis de ne plus
constater de contamination depuis 1986. En France,
environ la moitié des hémophiles a été contaminée
par le VIH (5).
- Les HTLV I et II, potentiellement présents dans les
éléments figurés du sang, provoquent des leucémies
T humaines et des maladies neurologiques.
— Hépadnavirus
Le VHB est responsable de l’hépatite B (19) : près de 90
% des hémophiles transfusés avant l’introduction des
tests de dépistage de l’hépatite B chez les donneurs
de sang et des procédés d’inactivation virale, ont été
contaminés par le virus de l’hépatite B (45).
— Nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob :
transmission de l’animal à l’homme
La suspicion d’une contamination orale humaine par
l’agent de l’ESB est née en mars 1996 avec la description de patients britanniques atteints d’un nouveau
variant de la MCJ. L’ESB et le nv-MCJ présentent des
similitudes concernant leur période d’incubation et la
distribution des lésions qui sont différentes de celles de
la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (23, 54).
— Togavirus
Le VHC, responsable de l’hépatite C, a été découvert
en 1989. Plus de 90 % des patients hémophiles ont
une PCR positive pour le VHC (124) et sont donc porteurs d’une infection chronique. Ils ont été contaminés avant la généralisation des procédés d’inactivation virale.
Les données scientifiques actuelles sur le risque de
transmission du nv-MCJ sont les suivantes :
- une distribution périphérique du prion,
- une distribution tissulaire périphérique (formations
lymphoïdes) de la protéine pathologique PrPres et un
niveau d’infectiosité plus marqué que dans le cas de
la forme classique (sp-MCJ) (53, 132) ; il existe donc,
en théorie, un risque accru d’infectiosité du sang,
- les données expérimentales sur la transmissibilité de
la maladie par voie sanguine (étude de Brown en
1999) montrent la possible transmission de certains
agents des ESST par voie intraveineuse à partir de
sang d’animaux infectés (22) en conditions supraphysiologiques par voie orale, prélevés pendant la
période asymptomatique ; des études sont en cours
actuellement pour confirmer ou infirmer ces données.
— Herpès virus
- Le Cytomégalovirus (CMV) et le virus d’Epstein-Barr
(EBV) sont des virus intracellulaires.
- HSV 1, HSV 2, HHV.
* Les virus non enveloppés
— VHA
Responsable de l’hépatite A, le VHA est rarement
transmis par voie transfusionnelle. Cependant, en
1992 des cas sporadiques de transmission de l’hépatite A chez des patients traités par un concentré de
FVIII inactivé par solvant-détergent ont été décrits
(45).
— Parvovirus B 19
Petit virus non enveloppé, le Parvovirus B 19 est responsable en général d’infections asymptomatiques.
Cependant, chez la femme enceinte ils peuvent provoquer des avortements et chez les patients immunodéprimés une anémie érythroblastopénique. Ce virus
est difficile à inactiver par les méthodes habituelles
d’inactivation virale mais peut être éliminé par des
méthodes de nanofiltration.
— Conclusion
- Les données épidémiologiques sur le risque de transmission des ESST par les produits sanguins concernent
essentiellement la forme classique de la MCJ.
- Plusieurs paramètres interviennent dans l’évaluation
du risque : le nombre de donneurs potentiellement
contaminés, le niveau d’infectiosité du sang, le mode
d’inoculation et le type de produits administrés.
23
Les études sur des groupes de patients hémophiles
recevant des doses importantes de PSL ou de MDS
n’ont pas mis en évidence d’augmentation de cas de
MCJ (40). Cependant, l’existence d’un risque faible,
notamment pour le nouveau variant ne peut être totalement exclu (4).
* Les agents transmissibles émergents
Les virus émergents sont définis comme des virus
récemment identifiés et responsables de maladies
jusqu’alors inconnues. L’OMS définit une maladie
émergente comme une maladie dont la recrudescence ou l’apparition crée ou peut créer un problème de
santé publique.
Les paramètres d’émergence peuvent être :
- des nouveaux virus ou de nouveaux variants,
d’origine animale et humaine, et l’ajout de méthodes
d’inactivation virale.
L’élimination des risques liés aux ATNC reste actuellement un enjeu majeur de la recherche dans le domaine de la sécurisation. La validation des méthodes de
sécurisation est un point essentiel.
Le 20 février 2003, le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) européen a émis une nouvelle version
de son rapport sur le risque de transmission de la MCJ
par les médicaments dérivés du plasma et de l’urine
humaine (EMEA/CPMP/BWP/2879/02). Pour l'essentiel
ce rapport est identique à ceux émis en février 200 et
2002, mais les experts précisent qu'il n'y a actuellement pas de données montrant l'efficacité de la leucoréduction et que celle-ci pourrait provoquer une dispersion de l'infectiosité des leucocytes, augmentant
ainsi l'infectiosité du plasma. Ce rapport préconise de
développer
les
études
sur
le
sujet
(EMEA/CPMP/BWP/2879/02).
Remarque : dans le document émis par le CPMP, il est
précisé qu’il n’existe pas, à ce jour, de données qui
supportent l’efficacité de la leucoréduction et que des
investigations supplémentaires sont nécessaires.
- des terrains favorisant l’expression comme l’immunodéficience,
- des thérapeutiques comme les transfusions dans les
pays en développement, les produits poolés, les greffes,
- la rupture de la barrière inter-espèce (71).
4.3.2.3. Les ATNC
* Nature et propriétés des prions
Les travaux de Prusiner dans les années 1980 ont
montré le rôle important d’une protéine de l’hôte, la
PrPc ou protéine prion cellulaire, qui s’accumule sous
une forme anormale au niveau du système nerveux
central des sujets atteints d’ESST.
La PrPc est une protéine de 235 acides aminés, de
poids moléculaire de 30 à 35 kD dont le gène codant
se situe sur le bras court du chromosome 20. Son rôle
reste à préciser.
Le prion PrPsc ou PrPres serait une isoforme pathogène de la PrPc (101).
Si la structure primaire des deux formes est identique,
la forme anormale est, elle, résistante à la protéinase K.
4.3.3.2. Qualification de la matière première
plasmatique pour les FAH
* Généralités
La matière première est le plasma pour fractionnement issu du don de sang. La qualification du don est
une phase essentielle de la sécurisation du plasma.
Seuls les plasmas répondant à tous les critères de
sécurité peuvent être utilisés pour la fabrication de
dérivés sanguins stables.
Cette qualification repose notamment sur :
- la sélection médicale rigoureuse des donneurs (circulaire du 15 janvier 1992 ), comportant un questionnaire,
- des analyses biologiques,
- de nombreux tests de dépistage de maladies transmissibles effectués sur le don.
Remarques
Les prions ont une taille très petite (15 à 40 nanomètres). Ils résistent à la chaleur et nécessitent un
autoclavage à 134 °C pendant 18 minutes pour être
inactivés (recommandations OMS). Ils résistent aux
virucides habituels et nécessitent un traitement d’une
heure à température ambiante par la soude 1 N ou
l’hypochlorite de sodium à 2 % de degré chlorométrique pour réduire leur titre infectieux (38).
En fonction des pays d’origine le don est rémunéré, ou
bénévole. Au niveau européen, en mai 2002 le CPMP n’a
pas jugé nécessaire de mettre en place une réglementation concernant la rémunération des dons de sang.
4.3.3. Les méthodes de sécurisation
4.3.3.1. Introduction
Les mesures de sélection des donneurs de sang qui
s’effectue à partir de nombreux critères d’exclusion,
sont de plus en plus stricts.
Depuis plusieurs années les exigences de qualité de la
matière première plasmatique ne cessent d’évoluer en
prenant en compte les nouvelles connaissances sur
les agents infectieux transmissibles par voie sanguine
et les méthodes de détection de ces agents dans le
sang. Actuellement cinq types d’analyses par amplification génique (PCR) permettent la détection des
virus de l’hépatite A, B, C, du VIH et du parvovirus B
19 dans le plasma avant fractionnement. Une leucoréduction des plasmas dans les centres de transfusion
sanguine français est également réalisée.
En parallèle, de nouvelles étapes de sécurisation lors
du fractionnement plasmatique se sont développées
comme la nanofitration et ont complété les méthodes
déjà existantes.
Pour les médicaments d’origine recombinante l’évolution de la sécurisation passe par une modification des
milieux de culture et une recherche de stabilisants
dans le produit final, visant à éliminer les composants
L’analyse des aspects de sécurité infectieuse et plus
particulièrement du risque lié au nv-MCJ et de la sécurité d’approvisionnement ne permet pas de privilégier
des produits issus de dons non rémunérés par rapport
à ceux issus de dons rémunérés (position du CPMP
(EMEA/CPMP/BWP/1818/02/final).
* La sélection des donneurs
En France, l’arrêté du 22 septembre 1993, relatif aux
bonnes pratiques de prélèvement, en application de la
loi du 4 janvier 1993, fixe les recommandations à
mettre en œuvre dans les établissement de transfusion sanguine afin d’apporter un maximum de garanties permettant d’assurer la sécurité lors de la sélection des donneurs.
Cet arrêté précise plus particulièrement les conditions
d’accueil, de sélection et de prélèvement des donneurs.
Ainsi la sélection des donneurs passe par l’application
de règles de base comprenant :
- les principes éthiques du don (anonymat, bénévolat,
consentement) et des règles de limite d’âge, de volume et de fréquence des dons,
24
- un examen médical (entretien, examen clinique) du
donneur préalablement au don visant à évaluer les différents facteurs de risque et l’état général du donneur ;
après le prélèvement, une information post-don complète cette étape,
- les contre indications au don à l’égard du risque possible de transmission d’une ESST ; elles relèvent du
principe de précaution et sont réactualisées en fonction de l’évolution des connaissances (Tableau 2).
- les anticorps anti-HTLV I et II qui signent la présence du virus HTLV responsable de lymphome, de leucémie et de paraparésies tropicales (ne sont pas
transmis par les MDS),
- le dosage des transaminases,
- la recherche des anticorps antisyphilis et des anticorps antipaludéens (lors de voyage en pays d’endémie) complète ces tests (ne sont pas transmis par les
MDS).
* Le contrôle unitaire des dons
— Dépistage génomique viral du VIH 1 et du VHC
Depuis le décret 2002-723 du 3 mai 2002, le dépistage génomique viral du VIH 1 et du VHC doit être effectué sur les prélèvements de sang ou les composants
du sang destinés à la préparation de PSL. Cette mesure devrait réduire sensiblement le risque résiduel de
transmission de ces virus au niveau d’un mélange de
prélèvements de plasma unitaires (Tableau 3).
— Réglementation européenne
La qualification biologique est effectuée par contrôle unitaire des dons. La monographie de la pharmacopée européenne exige la recherche des principaux marqueurs :
- l’antigène HBs : marqueur de la présence du virus
de l’hépatite B et donc d’un risque de contamination ;
la positivité du test de dépistage de cet antigène
entraîne la disqualification immédiate du don,
- les anticorps anti-VIH-1 et VIH-2 : dépistage systématique depuis 1989 (depuis 1985 pour le VIH 1) ;
cependant l’existence d’une fenêtre sérologique correspondant à une période silencieuse de 6 à 8 semaines
entre la contamination et l’apparition des premiers
anticorps, rend l’interrogatoire du donneur essentiel,
- les anticorps anti-VHC : marqueurs d’une contamination par le virus de l’hépatite C.
Les tests d’amplification génique ou PCR ont pour but
de déceler la présence d’ARN ou d’ADN viral au niveau
des dons (EFS en France) et (ou) des pools de plasma
(LFB en France) permettant ainsi de diminuer la
fenêtre sérologique. Pendant cette fenêtre sérologique, les résultats de dépistage sérologiques sont
négatifs alors que le sang du donneur récemment
infecté est potentiellement infectieux. La fenêtre sérologique précède en effet l’apparition des marqueurs
sérologiques (antigène et anticorps) au moment de la
primo-infection. Les normes en terme de sensibilité
pour les PCR sont pour le VHC de 100 UI/ml
(Pharmacopée Européenne).
— Remarque
L’ensemble des réactifs utilisés pour la recherche des
marqueurs viraux est agréé par l'AFSSaPS, après évaluation de leurs sensibilité et spécificité. Ils font l’objet d’une réévaluation périodique de leurs performances.
— Réglementation française
A ces contrôles, la réglementation française ajoute la
recherche d’une large gamme de marqueurs viraux :
- les anticorps anti-HBc dirigés contre l’antigène de
core de l’hépatite B : marqueur indirect du virus,
Tableau 2. Principales contre-indications médicales
absolues au don du sang à l’égard du risque possible de transmission d’une ESST selon les recommandations de l’AFSSaPS et du conseil de l’Europe.
* La leucoréduction
La leucoréduction consiste à soustraire aseptiquement
la majeure partie des leucocytes d’un PSL, dont le
plasma pour fractionnement.
L’intérêt potentiel de la leucoréduction repose sur la
constatation que, dans les modèles expérimentaux
d’ESST animales, l’infectiosité sanguine est essentiellement associée (dans 90 % des cas) aux leucocytes.
En France, une leucoréduction spécifique du plasma
est mise en place par les ETS lors de la préparation du
plasma pour fractionnement avant sa congélation.
Ce sont les bonnes pratiques de collecte, de prélèvement, de préparation et de qualification biologique du
don qui régissent la préparation des plasmas par les ETS (4).
Traitement par des substances dérivées
d’hormones extractives hypophysaires
23/12/1992
d’origine humaine ( hormones de croissance).
+ Antécédents familiaux de maladies
neurodégénératives à composante
12/11/1993
génétique, telles que la maladie de
Creutzfeldt-Jakob.
04/03 1994
+ Signes cliniques neurologiques et traitements par des gonadotrophines extractives hypophysaires d’origine humaine.
+ Antécédents de greffes de tissus (cornée et dure mère), d’intervention neu24/05/1995
rochirurgicale et d’exploration cérébrale
invasive.
05/09 1997
27/10/1997
Tableau 3 : Estimation du risque résiduel de transmission de virus VHC et VIH par les PSL en France
avant et après dépistage génomique viral (DGV)
(source AFSSaPS)
+ Tout antécédent de transfusion sanguine ou tout autre traitement par des
produits biologiques d’origine humaine
non sécurisés.
Avant le dépistage
génomique viral
1999-2001 avant DGV
+ Traitement par des glucocérébrosidases extractives d’origine placentaire.
VIH
+ Séjour de plus d’1 an en Grande-bre29/01/2001
tagne entre 1980 et 1996.
VHC
25
1 / 1 400 000
1 / 1 760 000
Après le dépistage
génomique viral
Estimation 2002
après DGV
1 / 2 500 000
1 / 5 000 000
* Phase d’observation
4.3.3.4. Inactivation et élimination des virus et
des ATNC lors du procédé de fabrication
Une phase d’observation (phase de quarantaine ou de
stockage bloquant) a pour but d’éliminer une poche
de plasma à tout moment suite à la réception d’informations post-don relatives à la santé du donneur
(pouvant être obtenues à l’occasion d’un nouveau don).
La durée de cette phase de quarantaine est de 90
jours pour le LFB. Elle est de 60 jours pour les autres
laboratoires.
* Généralités
Il existe différents procédés d’élimination et d’inactivation des virus et des ATNC utilisés essentiellement
lors de la fabrication des facteurs issus du plasma.
Cependant certains facteurs produits par génie génétique intègrent également ces procédés dans leur
fabrication (122).
* Contrôle de mini-pools de plasma
Ces procédés doivent à la fois :
- démontrer leur efficacité vis-à-vis du risque infectieux et notamment de l’hépatite A, du parvovirus B
19 et des ATNC,
- préserver l’intégrité du principe actif afin de ne pas
être immunogène,
- permettre de garder un niveau de rendement suffisant.
A la réception des plasmas au niveau industriel, la
qualification du plasma comporte plusieurs étapes. Un
contrôle qualité de la matière première plasmatique
est réalisé sur mini-pools (ou master-pools). Des
contrôles virologiques sont effectués avec des
méthodes validées en terme de sensibilité et de spécificité.
Aucune des méthodes actuellement employées n’est
efficace seule à 100 % sur l’ensemble des virus
ou sur les prions. C’est pourquoi elles sont de plus
en plus associées dans les processus de fabrication.
* Contrôle du lot de mélange homogène de plasma avant fractionnement
Un lot de plasma est constitué de nombreuses unités
de plasma (poolage). Différents contrôles virologiques
sont réalisés sur le premier mélange homogène de
plasma formant un lot de fractionnement conformément à la réglementation en vigueur. La réglementation européenne impose le dépistage génomique viral
de l’hépatite C sur chaque pool.
* Choix de la méthode
La sécurité virale repose sur l’ensemble des procédés
de préparation, d’isolement et de purification qui ont
souvent une capacité à éliminer les virus mais surtout
sur l’introduction de méthodes spécifiques d’élimination ou d’inactivation virale.
* En résumé
Les différents critères de qualification des plasmas
avant fractionnement pour chacun des FAH plasmatiques sont repris dans le tableau 4.
Il peut s’agir de méthodes physiques - chaleur sèche
ou humide (pasteurisation), haute pression, irradiations gamma, irradiations UV, nanofiltration -, ou de
méthodes chimiques - traitement par un solvant
détergent, par une méthode “pH acide-protéase” ou
addition de substances intercalantes.
Plusieurs techniques sont applicables en cours de
fabrication ou sur le produit fini. Leur choix est particulièrement important puisque certaines ne sont efficaces que partiellement et ne peuvent par conséquent
être utilisées seules.
4.3.3.3. Contrôle des lignées cellulaires pour les
facteurs antihémophiliques d’origine recombinante
Les spécifications et contrôles des FAH recombinants
suivent les exigences générales de la pharmacopée
concernant les produits biologiques injectables et les
principes énoncés dans la recommandation ICH sur
les spécifications concernant les produits biotechnologiques (CPMP/ICH/365/96 adoptée le 10/3/99).
Les méthodes de purification participent aussi à la
réduction virale (fractionnement éthanolique, chromatographies d’exclusion, d'immuno-affinité…).
Le premier niveau de sécurité virale consiste à rechercher la présence potentielle de virus dans les cellules
hôtes avant et après fermentation, notamment les
rétrovirus, mais aussi d’éventuels virus qui pourraient
contaminer accidentellement les cellules. Différentes
séries de tests sont effectués in vitro et in vivo.
Les méthodes d’élimination/inactivation virales
dédiées doivent se situer si possible en fin de procédé
de préparation. Seule la pasteurisation ou la chaleur
sèche peuvent être appliquées sur le produit fini.
Dans le cas des FAH sont utilisées les méthodes de
pasteurisation, de traitement par solvant détergent et
la nanofiltration.
Pour les virus exogènes une recherche d’effets cytopathogènes en culture et d’effets pathologiques chez
l’animal est effectuée.
Pour les virus endogènes et latents, il est effectué :
- une recherche systématique de virus ou de séquence
de virus humains pouvant provenir de la transfection,
- une étude de production d’anticorps chez l’animal,
- et une recherche de rétrovirus humain ou animal par
microscopie électronique.
* Méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimination virale utilisables en production
(Tableau 6, page 28)
— La pasteurisation
La pasteurisation consiste en un chauffage en milieu
liquide à 60 °C durant 10 heures.
Cette méthode est considérée comme efficace vis-àvis de nombreux virus dont ceux du Sida et des hépatites (79, 81, 100), mais elle n’est pas toujours active
sur le parvovirus B19.
Des contrôles sont également réalisés au niveau du
circuit de fermentation et notamment celui des
matières premières utilisées au cours de cette fermentation. En effet le milieu servant à la fermentation
peut contenir en fonction du facteur recombinant des
protéines d’origine animale (bovines ou autres) ou
humaine nécessitant des contrôles face aux risques de
transmission des ATNC ou des virus (Tableau 5, page 28).
(suite page 28)
26
Tableau 4. Critères de qualification des plasmas avant fractionnement (d’après 135).
Rémunération du don
Contrôle unitaire des dons
- Ac anti VIH 1
- Ac anti VIH 2
- Ac anti VHC
- Ag HBs
- Ac anti HBc
- ALAT
- Ac anti HTLV I et II
- Syphilis
Amplification génique PCR
- VHA
- VHB
- VHC
- VIH
- Parvovirus B19
Contrôle sur " masterpools " de plasma
- Ac anti VIH 1
- Ac anti VIH 2
- Ac anti VHC
- Ag HBs
- Ac anti HBc
- VHA
- VHB
- VHC
- VIH 1
- VIH 2
- Parvovirus B19
Phase de stockage
bloquant
Contrôle du lot de
mélange de plasma
avant fractionnement
- Taille du pool
(mélange)
- Ac Anti VIH 1 et 2
- Ac anti VHC
- Ag anti HBs
- VHA
- VHB
- VHC
- VIH
- Parvovirus B19
-
HEMOFIL M®
FACTANE®
BETAFACT®
MONONINE®
31 centres de
collectes USA
Plasma
(EU)
EFS
français
EFS
français
31 centres de
collectes (EU)
oui
oui
non
non
non
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non
non
non
non
non
non
non
non
non
non
non
non
oui
oui
non
non
non
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
non
oui
non
non
oui
oui
non
oui
non
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
60 jours
60 jours
90 jours
90 jours
60 jours
3 400 l
oui
oui
oui
NR
oui
oui
oui
2000 à 5000 l
2000 à 5000 l
3 400 l
oui
oui
oui
oui
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
EFS : Etablissement français du sang
NR : non renseigné
VHA : virus de l’hépatite A
VHC : virus de l’hépatite C
oui
oui
oui
27
oui
oui
oui
oui
oui
oui
HTLV : Human T Leukemia Virus
PCR : Polymerase chain reaction
VHB: virus de l’hépatite B
VIH : virus de l’immunodéficience humaine
Origine du don
MONOCLATE P®
Tableau 5. Risques potentiels des facteurs recombinants et mesures de précaution (d’après 135).
Risques potentiels
Mesures de précautions
Milieu de culture
(albumine, insuline,
produits dérivés du
plasma humain …)
Vérification de la qualité des
produits d’origine humaine ou
animale.
Elimination des cellules et du
milieu de culture par filtration
/chromatographie.
fonction biologique du facteur. A ce sujet, une polémique existe. Une étude aurait montré que, en présence de fortes concentrations de stabilisants, la pasteurisation serait moins efficace et un risque faible de
contamination par le virus de l’hépatite B ou C persisterait
(42). Pour d’autres, cette étude semble très peu pertinente car le procédé de traitement par la chaleur mis
en oeuvre est contestable : ainsi un chauffage à 68}C
pendant 72 heures est appliqué alors que la pasteurisation consiste en un chauffage à 60°C pendant 10
heures. Par ailleurs, seule une suspicion de contamination est évoquée. Il convient donc de distinguer la
pasteurisation (procédé de chauffage en solution) et
le traitement par la chaleur de produits solides (à
l’état de lyophilisats) en l’absence ou en présence
d’humidité (vapeur). Seule la véritable pasteurisation
serait efficace (59). La présence de stabilisants n’interférerait pas sur l’efficacité de l’inactivation mais sur
la cinétique d’inactivation (100). Enfin, la pasteurisation n’entraînerait pas de perte d’activité pour les FAH
mais une perte de rendement de production (35).
Recherche de virus humains et
animaux.
Cellules de hamster
Examen en microscopie électronique.
Chromatographie
d’immunoaffinité
(Ac monoclonaux
de souris)
Chromatographie échangeuse
d’ion.
Contrôle des protéines murines
résiduelles.
— Le traitement par solvant détergent
La technique par solvant détergent (SD) est la technique de référence adoptée pour les fractions coagulantes. Elle a été validée par le New-York Blood Center
(7, 57, 58, 126).
L’action simultanée sur les préparations de facteurs
de coagulation, d’un solvant organique, le tri (n-butyl)
phosphate (TNBP) et d’un détergent, le polysorbate
80 (Tween 80) ou octoxynol (Triton X 100) dans des
conditions précises et contrôlées de concentration, de
température et de durée, détruit les virus à enveloppe lipidique (VIH, virus des hépatites B et C, CMV,
EBV et virus de l’immunodéficience simienne) en attaquant leur membrane lipidique externe.
Ce traitement dure 6 heures à des températures de
24 à 37°C. Le solvant détergent doit ensuite être éliminé par chromatographie d’adsorption, précipitation
ou ultrafiltration. Le mécanisme d’action du solvantdétergent ne permet pas la destruction des virus non
enveloppés (59).
Albumine humaine pasteurisée
Remplacement de l’albumine
par :
- le polysorbate 80 (NOVOSEVEN®,
BENEFIX®),
- du saccharose (KOGENATE®
Bayer/ HELIXATE NExGEN®, ),
- du polysorbate d’origine végétale (REFACTO®)
Stabilisant
(suite de la page 26)
Dans le cas des FVIII et FIX, la pasteurisation est difficile à mettre en œuvre car elle réduit nettement l’activité coagulante. Seul MONOCLATE P® est traité par pasteurisation. Cela nécessite l’ajout de stabilisants
(acides aminés, citrates et sucres) afin de maintenir la
Tableau 6. Comparaison qualitative de l’efficacité des différents procédés d’inactivation et d’élimination sur les virus et ATNC (cir DGS/SQ4/98/231).
Virus
Enveloppés
- VIH 1
- VHB
- VHC
Nus
- VHA
- Parvovirus B19
Autres agents
Agent de
la MCJ
Précipitation
par l’alcool
Procédés d’élimination
Procédés d’inactivation
Chromatographie
Nanofiltration
Ultra
filtration
Solvant/
Détergent
PH acide
+ protéases
Pasteurisation
+
+
+
+
+
+
++
++
++
+
+
+
++
++
++
++
++
++
++
++
++
+
+
+
+
++
++
+
+
—
—
++
+
++
+
—
—
+
+
—
—
—
- MCJ : maladie de Creutzfeldt-Jacob
- VHB : virus de l’hépatite B
- VIH : virus de l’immunodéficience humaine
- VHA : virus de l’hépatite A
- VHC : virus de l’hépatite C
28
La méthode SD est une méthode de choix pour de
nombreux produits. Il s’agit d’une technique autorisée
en France depuis 1987. Elle possède l’avantage par
rapport à la pasteurisation de ne pas entraîner de
perte de rendement de production pour les FAH (35,
59, 100). Elle est sans effet sur les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. Elle est actuellement remise en question par certains auteurs.
— Le choix du virus
Chaque étape du procédé de fabrication doit être validée à l’aide de plusieurs virus. Le choix du virus utilisé pour les tests est important. Il peut être fait appel
à des virus natifs lorsque ceux-ci se prêtent aux
conditions expérimentales. C’est le cas, par exemple,
du VIH pour les produits sanguins.
Mais certains virus natifs ne sont pas cultivables. Il est
fait alors appel à des virus modèles dont le comportement doit ressembler le plus possible au virus natif,
c’est-à-dire avoir les mêmes caractéristiques physicochimiques. A titre d’exemple, les virus suivants sont
utilisés comme virus modèle :
- le SV40 ou le poliovirus comme modèle d’un petit
virus non enveloppé,
- le parainfluenza ou un rétrovirus murin comme
modèle d’un virus ARN enveloppé,
- l’herpes virus comme modèle d’un virus ADN.
— La nanofiltration ou filtration virale
La nanofiltration est un procédé physique de séparation utilisant des filtres dont le diamètre des pores est
de l’ordre de 15 ou 35 nanomètre ce qui permet d’éliminer les virus de petite taille, dont des virus nus très
résistants (24).
La nanofiltration permet de conserver l’intégrité et
l’efficacité des protéines.
Il existe plusieurs types de filtres qui sont classés en
fonction de leur technologie de fabrication et de leur
mode d’action, soit en profondeur, soit en écran. La
capacité de la nanofiltration à éliminer les virus a été
validée, en particulier pour les virus enveloppés de
petite taille.
Certaines études (104, 108, 123) semblent démontrer
l’efficacité de la nanofiltration dans l’élimination des
prions. D’autres études sont en cours.
— L’interprétation des données
Les études de validation doivent permettre de définir
les étapes efficaces de l’élimination et de l’inactivation
virale. Celles ci sont définies comme tel si :
- le choix du virus est pertinent,
- le choix du schéma de l’étude de validation est pertinent,
- la réduction virale est égale à au moins 4 log10 par
étape,
- la cinétique de l’inactivation et de l’élimination virale est compatible avec l’absence d’une quantité résiduelle de virus résistant,
- lorsque le procédé d’extraction/purification ne comprend pas d’étape efficace pour un type de virus
donné, il convient d’introduire une étape spécifique
additionnelle d’élimination/inactivation,
- les limites de sensibilité permettent d’affirmer l’efficacité du procédé.
— En résumé
La comparaison des différents niveaux d’efficacité des
méthodes d’inactivation et d’élimination (Tableau 6)
ne permet pas de définir des valeurs standards pour
chaque étape, il est donc nécessaire de faire une évaluation produit par produit.
* Etudes de validation de l’inactivation virale
(norme CPMP/BWP/268/95)
— La norme CPMP/BWP/268/95 décrit le schéma des
études de validation de l’inactivation virale en fixant
des recommandations sur le choix des virus à tester,
sur l’interprétation des données et enfin sur la définition d’un procédé de fabrication permettant de garantir une élimination et une inactivation virale optimales.
Un tel procédé doit comporter au moins trois étapes :
- la sélection du matériel source telle que la lignée cellulaire,
- l’estimation de la capacité des étapes du procédé de
fabrication à éliminer ou inactiver les virus,
- la validation de ces différentes étapes de fabrication.
* Les données des différents laboratoires sur les
résultats des études de validation virale effectuées sur les facteurs antihémophiliques
Les résultats des études de validation sont propres à
chaque procédé et ne sont pas directement comparables. De plus, ces études doivent être régulièrement
refaites afin de tenir compte des progrès scientifiques
et des mises à jour des recommandations en matière
de validation virale.
D’autre part, le calcul de la réduction totale est différent selon les laboratoires. Certains ne prennent en
compte que les étapes spécifiques d’élimination/inactivation, alors que d’autres incluent dans ce calcul les
étapes de chromatographie. L’interprétation des données concernant le réduction virale totale est donc
délicate à faire.
— Le schéma des études de validation
Les études de validation consistent à réaliser volontairement une surcharge virale de la matière première par une importante quantité déterminée de particules infectieuses connues.
La capacité du procédé de fabrication et des étapes
d’élimination et d’inactivation virale à éliminer ce
matériel est ensuite appréciée et mesurée à l’aide
d’une méthode de dosage à la fois sensible et spécifique.
Ces résultats sont résumés dans le tableau 7.
4.3.3.5. La pharmacovigilance
La pharmacovigilance en France est un élément
essentiel du dispositif de sécurité sanitaire, qui a pour
objectif la sécurité des patients. Elle se définit par
"l’ensemble des techniques d’identification, d’évaluation
et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit ".
Ces études ne peuvent être réalisées qu’en laboratoire ce qui implique une réduction d’échelle du procédé
industriel. Cette diminution d’échelle doit, elle même,
être validée afin de démontrer la comparabilité au
procédé à taille industrielle. Enfin, ces études doivent
être réalisées avec un produit identique à celui mis en
œuvre lors de la fabrication.
(suite page 33)
29
Tableau 7. Réduction virale exprimée en logarithme décimal lors des procédés de fabrication des
différents facteurs antihémophiliques (d’après 135).
Tableau 7.1. Les facteurs VIII plasmatiques
Tableau 7.1.1.
Virus
Génome
Enveloppe
MONOCLATE P®
Réduction virale
en log10
- Pasteurisation
- Chromatographie
d’immuno-affinité
- Chromatographie
sur AH-sépharose
- Réduction totale
PRV
VSV
VHA
POL
EMC
PPV
ARN
ADN
ARN
ARN
ARN
ADN
Togavirus
oui
ARN
Flavivirus
oui
Herpès
virus
≥ 5,8
≥ 7,3
5,3
1,8
(0,6)
BVDV
ARN
ARN
Rétrovirus
≥ 7,1
oui
Famille
Sindbis
VIH-1
oui
≥ 5,5
3,4
1,1
≥ 13,7
2,8
Nd
≥ 9,2
3,1
≥ 11,9
8,4
oui
non
non
non
Rhabdo- Picorna- Picorna- Picornavirus
virus
virus
virus
≥ 7,5
1,2
(0,9)
≥ 8,7
≥ 5,6
≥ 7,3
3,1
3,7
Nd
≥ 13,6
Parvovirus
≥ 7,8
(0,5)
Nd
(0,9)
Nd
2,6
≥ 8,7
non
≥ 7,8
2,8
2,8
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; EMCV : virus de l’encéphalomyocardite ; Nd : non déterminé ; PPV :
Parvovirus porcin ; Sindbis : alphavirus Sindbis ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA :
virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ; VSV : virus de la stomatite vésiculeuse
Tableau 7.1.2.
Virus
Génome
Enveloppe
HEMOFIL M®
VIH-1
BVDV
PRV
VHA
PPV/CPV
ARN
ARN
ADN
ARN
ADN
Rétrovirus
Togavirus
Herpès virus
Picornavirus
Parvovirus
> 17,9
> 12,0
> 11,5
> 6,5
> 5,6
oui
Famille
Réduction virale
en log10
oui
oui
non
non
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la
maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ;
VSV : virus de la stomatite vésiculeuse
Tableau 7.1.3.
Virus
Génome
Enveloppe
Famille
Réduction virale
en log10
- Nanofiltration
- Solvant/détergent
- Réduction totale
FACTANE®
VIH-1
BVDV
PRV
VHA
SV 40
VSV
PPV
ARN
ARN
ADN
ARN
ARN
ARN
ADN
Rétrovirus
Togavirus
Herpès
virus
Picornavirus
Papovavirus
Rhabdovirus
Parvovirus
≥ 3,8
≥ 4,4
≥ 4,1
—
≥ 4,9
≥ 4,1
≥ 3,6
—
5,3
—
—
> 6,5
≥ 6,1
—
oui
≥ 8,2
oui
≥ 4,1
oui
≥9
non
≥ 3,6
non
≥ 5,3
oui
≥ 6,5
non
≥ 6,1
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; SV 40 : Virus Simian ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise;
VSV : virus de la stomatite vésiculeuse
30
Tableau 7.2. Les facteurs VIII recombinants
Virus
Génome
Enveloppe
REFACTO®
MXR
IBR
PI3
POL
MCF
ARN
ADN
ARN
ARN
ARN
Rétrovirus
Herpès virus
Paramyxovirus
Picornavirus
Retrovirus
≥ 4,6
5,1
Non testé
≥ 4,9
≥ 7,9
Non testé
≥ 6,2
6,3
Non testé
Non testé
3,8
Non testé
≥ 4,1
5,5
Non testé
oui
Famille
Réduction virale
en log10
- Solvant/détergent
- Immuno-affinité
- Superdex 200 pg
- Réduction totale
(28)
oui
≥ 9,7
oui
≥ 12,8
≥ 12,5
non
5,6
oui
9,6
IBR : Virus de la rhino-trachéite infectieuse bovine ; MCF : Virus des cellules de visons ; MCF : Virus des cellules de visons ; MXR : Rétrovirus xénotrope murin ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; POL : Virus de la poliomyélite.
Tableau 7.2.2.
Virus
Génome
Enveloppe
RECOMBINATE®
BVD
PI3
RETRO
REO 3
SV 40
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
Paramyxovirus
Rétrovirus
Reovirus
Papovavirus
8,3
≥ 13,2
7
5,5
oui
Famille
Réduction virale
en log10
Réduction totale
(64)
Papovavirus
oui
≥ 13,3
oui
non
non
BVD : Virus de la diarrhée bovine ; PI 3 : Virus parainfluenza 3 ; REO : reovirus de type 3 ; Retro : Virus de la
souris xénotrope ; SV 40 : Virus simien
Tableau 7.2.3.
Virus
Génome
Enveloppe
Famille
Réduction virale
en log10
Réduction totale
KOGENATE Bayer®
/
HELIXATE Nexgen
(RÉFÉRENCE AMM)
VIH
BVDV
PRV
X MuLV
REO
MVM
ARN
ARN
ADN
ARN
ARN
ADN
Rétrovirus
Togavirus
Herpès virus
Rétrovirus
Reovirus
Parvovirus
≥ 4,8
≥ 12,5
≥ 10,7
≥ 16,4
2,6
7,1
oui
oui
oui
oui
non
non
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; MVM : Virus minute de la souris PRV : Pseudorabies virus ; REO :
reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de la leucémie murine xénotrophique.
31
Tableau 7.2.1.
Tableau 7.3. Les facteurs IX plasmatiques et recombinant
Tableau 7.3.1.
Virus
Génome
Enveloppe
MONONINE®
VIH
BVDV
PRV
Poliovirus
CPV
ARN
ARN
ADN
ARN
ADN
Rétrovirus
Flavivirus
Herpès virus
Picornavirus
Parvovirus
≥ 5,8
5,7
≥ 8,1
(3,6)
≥ 6,0
≥ 12,2
≥ 15,5
≥ 8,0
≥ 12,0
oui
Famille
Réduction virale
en log10
- Chromatographie
d’immunoaffinité
- Filtration virale
- Réduction totale
oui
≥ 5,9
oui
≥ 6,5
≥ 11,7
non
≥ 7,4
≥ 8,0
6,0
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PRV : Pseudorabies virus.
Tableau 7.3.2.
non
BETAFACT®
Virus
VIH
BVDV
PRV
VHA
PPV
ARN
ADN
ARN
ADN
Rétrovirus
Togavirus
Herpès virus
Picornavirus
Parvovirus
> 5,2
> 4,3
> 5,8
> 5,5
> 4,4
—
—
5,2
—
3,4
Génome
ARN
Enveloppe
oui
Famille
Réduction virale
en log10
- Solvant:détergent
- Nanofiltration
- Réduction totale
oui
> 9,5
oui
> 11,3
> 4,4
non
5,2
non
3,4
BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine
Tableau 7.3.3.
Virus
Génome
Enveloppe
Famille
Réduction virale
en log10
- Chr. Q Sépharose
- Chr. chélate EMD-Cu (II)
- Réduction totale
BENEFIX®
X MuLV
BPV
HSV
PI3
REO 3
MVM
PRV
ARN
ADN
ADN
ARN
ARN
ADN
ADN
Rétrovirus
Parvovirus
Herpès
virus
Paramyxovirus
Réovirus
Parvovirus
Herpès
virus
6,11
> 10,18
7,61
12,05
8,41
> 13,76
4,69
> 10,14
5,6
> 10,78
4,19
> 8,79
4,70
> 9,38
oui
> 16,29
non
19,66
oui
22,17
oui
> 14,83
non
> 16,38
non
> 12,98
oui
> 14,08
BPV : Parvovirus bovin ; Chr. : chromatographie ; HSV : Herpès simplex virus ; MVM : Virus minute de la souris ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; PRV : Pseudorabies virus ; REO : reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de la
leucémie murine xénotrophique
32
Elle a pour but principal d'optimiser la sécurité du
patient en organisant un circuit d'information descendant (du donneur au receveur) et ascendant (du receveur au donneur). Ce circuit permet d'établir le lien
entre donneur et receveur par archivage de l'information (manuellement ou informatiquement) pendant
quarante ans. Il met en œuvre une organisation de
l'action des professionnels de santé (laboratoires
pharmaceutiques, pharmaciens, médecins et infirmières) dans le cadre de la dispensation des MDS, en
dispensation nominative, en dotation d'urgence et
dans le contexte de la rétrocession aux patients
ambulatoires.
Tous les médicaments (sous AMM ou sous ATU) sont
soumis aux règles générales de la pharmacovigilance
définies par le décret du 13 mars 1995 relatif à l’organisation générale de la pharmacovigilance en
France. Des bonnes pratiques de pharmacovigilance
ont été rédigées par l'AFSSaPS.
Des règles particulières décrites dans le décret 95-566
du 6 mai 1995, complètent, pour les MDS, les règles
générales de pharmacovigilance.
Il faut noter que la pharmacovigilance ne s’applique
pas aux excipients contenus dans les médicaments
(article L551 et L 512 du livre V du code de la santé
publique). Ainsi les facteurs antihémophiliques d’origine recombinante même ceux stabilisés par de l’albumine ne sont pas considérés comme des médicaments
issus du plasma et ne sont donc pas concernés par ce
décret du 6 mai 1995. Cependant, en pratique, ils
sont fréquemment assimilés à ces derniers.
* L’information aux patients et aux professionnels de santé
Depuis 1998, la circulaire 598-231 du 9 avril 1998
précise et organise la transmission de l'information
aux professionnels de santé et au patient.
Elle rend obligatoire et systématique l'information a
priori des patients sur leurs traitements. Elle définit
le contenu de cette information et les notions de
risques théoriques et avérés ainsi que les différentes
mesures de rappel effectuées sur ces produits sanguins.
Les points essentiels qui se dégagent du décret spécifique aux MDS sont la nomination d’un correspondant
local de pharmacovigilance pour les MDS, la notion
spécifique de traçabilité et l’obligation de signalement
des effets indésirables.
L’information et la formation sont un point faisant
l’objet de textes réglementaires.
4.3.4. Risques immunologiques
Des complications telles que des réactions allergiques,
le développement d’un anticorps circulant et autre
réaction d’immunomodulation peuvent survenir.
La présence d’anticorps murins utilisés pour la purification et de traces de protéines de hamster et d’ADN
dans le produit fini peuvent théoriquement constituer
un risque allergique qui doit être pris en compte.
Récemment, la survenue d’un syndrome de détresse
respiratoire chez des receveurs, le TRALI (Transfusion
Related Acute Lung Injury), du à des anticorps antiHLA ou des anticorps anti-granulocytes après administration de PSL mais aussi plus rarement de certains
MDS montre l’importance d’une veille sanitaire (Note
du 21 Octobre 2002 de l'AFSSaPS).
* La déclaration d’effets indésirables
Une déclaration immédiate de tous les effets indésirables, graves ou non, susceptibles d’être dus à un
MDS doit être faîte auprès du correspondant local de
pharmacovigilance chargé des MDS ou auprès du
centre régional de pharmacovigilance.
Un correspondant de pharmacovigilance est désigné
dans chaque hôpital afin de faciliter ces échanges.
Remarques
Ces données sont transmises le jour même à
l'AFSSaPS. Des mesures appropriées sont alors mises
en œuvre pour assurer la sécurité d’emploi des médicaments pouvant aller jusqu’au rappel de lots.
Une centralisation des données et un échange de
données entre les autorités responsables des médicaments (AFSSaPS) et celles responsables des PSL
(EFS) permet de compléter le système de vigilance.
En effet, l’hémovigilance qui comprend l’ensemble des
procédures de surveillance organisées depuis la collecte du sang et de ses composants jusqu’au suivi des
receveurs, en vue de recueillir et d’évaluer les informations sur les effets inattendus ou indésirables
résultant de l'utilisation des PSL, participe de façon
complémentaire à la pharmacovigilance et à la sécurisation des dérivés du plasma.
4.4. Renseignements généraux
et galéniques
En bref
Les facteurs antihémophiliques appartiennent à la
liste I et sont réservés à l’usage hospitalier.
L’AMM ne peut être octroyée à un FAH que s’il est
préparé à partir de dons de sang non rémunérés sauf
dérogation.
Si les plus anciens FAH sont stabilisés par de l’albumine humaine, ce n’est pas le cas des nouveaux.
Les tampons permettent de maintenir le pH dans
les valeurs souhaitées et les sels de calcium et de
sodium servent de stabilisants au cours de la fabrication. Les nouveaux facteurs nécessitent de faible
volume de solvant pour leur reconstitution.
Plus généralement, la loi 98 535 du 1er juillet 1998
relative au renforcement de la veille sanitaire et au
contrôle de la sécurité des produits destinés à l’homme décrit la mise en œuvre et la coordination des systèmes de vigilance en France.
* La traçabilité
La traçabilité, définie dans la norme ISO 8402, des
MDS est une notion introduite, et une procédure mise
en place, dans la pratique hospitalière, depuis la parution du décret d'application de la loi du 4 janvier 1993.
`
33
4.5 Renseignements pharmacologiques
4.4.1. Généralités
Les facteurs antihémophiliques appartiennent à la
liste I et sont réservés à l’usage hospitalier.
En bref
Deux paramètres pharmacocinétiques sont essentiels : la demi-vie qui conditionne le délai entre 2
injections et le taux de récupération c’est à dire le
taux de FAH remis en circulation après injection.
Il existe des différences significatives entre les
paramètres pharmacocinétiques selon la méthode
de dosage employée. La pharmacocinétique des
facteurs plasmatiques et recombinants n’est pas
totalement identique. Ces variations n’ont toutefois
pas de conséquences pratiques en clinique .
Des modifications sont aussi observées selon le
contexte clinique (situation post-chirurgicale, intensité de l’accident hémorragique, survenue d’un
inhibiteur) qui doivent être prises en compte afin
d’adapter au mieux les doses et le schéma thérapeutique.
4.4.1.1. Aspect réglementaire
L’article L.5121-11 du Code de la Santé Publique précise qu’une AMM ne peut être octroyée à un MDS que
s’il est préparé à partir de dons de sang non rémunérés.
Cependant, une AMM peut être accordée par dérogation pour deux ans si le médicament issu de dons de
sang rémunérés apporte une amélioration en termes
d’efficacité ou de sécurité thérapeutique, ou si des
médicaments équivalents ne sont pas disponibles en
quantité suffisante pour satisfaire les besoins sanitaires.
4.4.1.2. Activité spécifique
L’activité spécifique (AS) est la concentration en facteur VIII ou IX (en unité internationale) sur la concentration protéique totale. Elle représente la pureté protéique : plus l’AS est élevée plus le facteur est pur.
Les procédés de chromatographie et notamment celle
d'immuno-affinité permettent d’obtenir des AS de
l’ordre de 2 à 3000 UI/mg. Mais pour stabiliser ces
facteurs de très haute pureté, il est nécessaire d’ajouter des stabilisants tel que l’albumine ce qui ramène
alors l’AS à 5 ou 10 UI/mg. Certains facteurs issus de
recombinaison génétique ont une AS de l’ordre de 2
000 U/mg à 5 000 UI/mg avant la stabilisation par
l’albumine (RECOMBINATE®). Les nouveaux facteurs
recombinants non stabilisés par de l’albumine ont une
AS de 4 000 UI/mg (KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®) à 13 000 UI/mg (REFACTO®)
4.5.1. Facteurs
à prendre en compte
Deux paramètres pharmacocinétiques interviennent
dans les modalités de traitement par des facteurs
antihémophiliques, la demi-vie et le taux de récupération.
La demi-vie est environ de 10 à 12 heures pour les
FVIII et de 16 à 20 heures pour les FIX. Cette demivie conditionne le délai entre 2 injections de facteur.
Les injections de facteur VIII se font toutes les 8
heures et celles de FIX toutes les 12 heures.
Le taux de récupération correspond au taux de FAH
remis en circulation après injection. Il est exprimé en
UI/dl/UI/kg (cf supra chapitre 4.8.2.1.).
4.4.2. Les FVIII plasmatiques
Tableau 8.
4.4.3. Les FVIII recombinants
4.5.2. Pharmacocinétique
Tableau 9.
Tableau 11.
Les nouveaux facteurs nécessitent de faible volume
de solvant pour leur reconstitution.
Ce volume est identique quel que soit le dosage ce qui
implique une variation des concentrations en fonction
des dosages.
Pour les autres excipients présents, les tampons permettent de maintenir le pH dans les valeurs souhaitées et les sels de calcium et de sodium servent de
stabilisants au cours de la fabrication.
Les FVIII et FIX présentent des spécificités pharmacocinétiques par rapport aux autres médicaments.
En effet, il s’agit de substances qui existent à l’état
endogène et dont la synthèse physiologique, même
très faible dans les formes sévères de la maladie, est
très souvent résiduelle. Les conditions initiales pharmacocinétiques sont donc non nulles, ce qui complique l’analyse et la modélisation pharmacocinétique.
Dans la plupart des études ce taux de base est soustrait systématiquement aux taux mesurés notamment
dans les études dont le but est par exemple de déterminer les paramètres pharmacocinétiques des nouveaux FAH commercialisés.
Plusieurs types de FVIII recombinants sont disponibles
en France. Le plus ancien (RECOMBINATE®) est stabilisé
par de l’albumine humaine. Les plus récents (KOGENATE®
Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et REFACTO®) ne contiennent
pas d’albumine humaine dans la formulation finale.
Les résultats des études pharmacocinétiques des FAH
sont influencés par différents paramètres, tels que le
dosage, l’origine (plasmatique ou recombinante), le
type de modélisation pharmacocinétique employée
(mono compartimentale, non compartimentale), les
modalités d’administration (continue versus discontinue par exemple) et enfin, le contexte clinique.
Deux FVIII recombinants sont en cours de développement : ADVATE® des laboratoires Baxter (sur le point
d’obtenir une AMM européenne) et un nouveau facteur délété du domaine B des laboratoires Wyeth (en
cours d’étude). Aucune protéine animale ou humaine
n’est ajoutée lors de leur fabrication et notamment
dans les milieux de culture.
4.5.2.2. Méthodes de dosage
4.4.4. Les FIX plasmatiques
et recombinants
Il existe des différences significatives entre les paramètres pharmacocinétiques selon la méthode de
dosage employée.
(suite page 38)
Tableau 10.
34
MONOCLATE P®
HEMOFIL M®
FACTANE®
Facteur VIII
de la coagulation
Plasmatique
Facteur VIII
de la coagulation
Plasmatique
Facteur VIII
de la coagulation
Plasmatique
Poudre pour sol injectable
- Eau P.P.I
- 250 UI / 2,5 ml (100)
- 500 UI / 5 ml (100)
- 1000 UI / 10 ml (100)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 10 ml (25)
- 500 UI / 10 ml (50)
- 1000 UI / 10 ml (100)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 2,5 ml (100)
- 500 UI / 5 ml (100)
- 1000 UI / 10 ml (100)
Substance active
Origine
Code ATC
Présentation
- Solvant
- FVIII /volume solvant
(concentration en UI/ml)
Excipients (poudre)
- Albumine humaine
plasmatique
- Chlorure de calcium
- Chlorure de sodium
- Glycine
- Histidine
- Mannitol
- Saccharose
- Monochlohydrate de
lysine
- NaOH/HCl q.s.
- Macrogol
- Fibronectine-Fibrinogène
- Facteur Willebrand
Protéines de souris
Conservation
B02BD02
Titulaire de l’A.M.M.
Exploitant
Statut
Date de 1ère A.M.M.
B02BD02
- 17,40 mg/ml
- 10 mg/ml
-
- pH = 7,1
—
—
—
- pH = 6,8-7,4
- 1,0 mg/ml
- Traces
—
—
—
- Traces
- Environ 20 UI/ml *
-
0,66 mg/ml
21,20 mg/ml
—
0,192 mg/ml
8,00 mg/ml
—
—
-
oui
0,53 mg/ml
8,1 mg/ml
0,03 M
7,75 mg/ml
—
—
—
—
- 0,15 mg/ml
—
- 7,5 mg/ml
—
- 40 mg/ml
- 50 mg/ml
- 5,5 mg/ml
oui
Entre + 2°C et + 8°C*,
à l’abri de lumière.
Ne pas congeler.
Entre + 2°C et + 8°C,
Ne pas congeler.**
Entre + 2°C et + 8°C***,
Ne pas congeler.
3 h à T° < 25 °C
1 h à T° < 25 °C
3 h à T° < 25 °C
Après reconstitution
Activité spécifique
(UI/mg de protéines)
- avant ajout d’albumine
- après ajout d’albumine
B02BD02
- > 3000
- 5 à 10
- > 2000
-2à4
- > 100
—
Aventis Behring GmbH
Baxter
Aventis Behring S.A
Baxter
A.M.M. dérogatoire
A.M.M.
Post procédure européen- Post procédure européenne de reconnaissance ne de reconnaissance
mutuelle
mutuelle
Fév 1997 renouv. Fév 2003 Avr 1996 renouv. Avr 200
LFB
LFB
A.M.M.
Déc 1994 renouv 1999
Le facteur Willebrand présent dans FACTANE® permet de stabiliser la molécule. MONOCLATE® et HEMOFIL M®,
dépourvus de facteur Willebrand, nécessitent l’adjonction d’albumine comme stabilisant.
Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C les
peremptions sont raccourcies.
* Monoclate : 6 mois
** Hemofil M : non renseigné
*** Factane : 6 mois
35
Tableau 8. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135).
Tableau 9. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII recombinants (d’après 135).
Substance active
Origine
Code ATC
Présentation
- Solvant
- FVIII /volume solvant
Excipient (poudre)
- Albumine humaine
- Chlorure de calcium
- Chlorure de sodium
- Glycine
- Histidine
- Macrogol
- Polysorbate 80
- Saccharose
- NaOH/HCl q.s.
Taux de protéines
dans le produit final
Conservation
KOGENATE® Bayer/
HELIXATE Nexgen®
REFACTO®
RECOMBINATE®
Moroctocog alfa
FVIII délété du domaine B
Recombinaison génétique
Octocog alfa
FVIII entier
Octocog alfa
FVIII entier
- NaCl 0,9 %
- 250 UI / 4 ml (62,5)
- 500 UI / 4 ml (125)
- 1000 UI / 4 ml (250)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 10 ml ( 25)
- 500 UI / 10 ml (50)
- 1000 UI / 10 ml (100)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 2,5 ml (100)
- 500 UI / 2,5 ml ( 200)
- 1000 UI / 2,5 ml (400)
B02BD02
- < 5 ng/ 1000 UI
- 0,25 mg/ml
- 18 mg/ml
—
- 1,5 mg/ml
—
- 0,1 mg/ml (origine végétale)
- 3,0 mg/ml
- pH = 7
- ADN cellulaire :
< 0,01 pg/UI
- Protéine CHO :
< 10 ,0 pg/UI
- Ig G de souris :
< 1 pg/UI
Ne pas congeler.
Exploitant
Statut
B02BD02
-
10 mg/ml reconstitué
0,59 mg/ml
8,8 mg/ml
—
7,8 mg/ml1,0 mg/ml
—
—
—
B02BD02
-
4 µg/ml
0,28 mg/ml
1,76 mg/ml
22 mg/ml
3,12 mg/ml
—
—
10 mg/ml
—
- Protéine CHO :
< 1 ng/UI
- Protéine de souris :
< 0,1 ng/UI
- Sérum bovin :
< 2 mg/UI
- VWF : < 2 ng/UI
- ADN de BHK :
0,003 pg/UI
- Protéine BHK :
4,2 pg/UI
- IgG de souris : 1,6 pg/UI
- Insuline recombinante :
0,005 pg/UI
3 h à T° < 25 °C
Administration immédiate
Entre + 2°C et + 8°C**,
Ne pas congeler.
3 h à T° < 25 °C
Entre + 2°C et + 8°C***,
Ne pas congeler.
15 000
3000 à 4000(a)
4000
Wyeth
Wyeth
A.M.M.
procédure centralisée
européenne
Baxter
Baxter
A.M.M.
procédure de
reconnaissance mutuelle
Bayer AG
Bayer/Aventis Behring S.A.
A.M.M
procédure européenne
centralisée
Avril 1999
Juin 1993 renouv juin 1998
Août 2000
Remarque :
pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptions
sont raccourcies
(a) avant adjonction d’albumine
* 3 mois à < 26°C
** 6 mois à < 25°C
*** 2 mois à < 25°C
36
BETAFACT®
MONONINE®
BENEFIX®
Facteur IX
Plasmatique
Facteur IX
Plasmatique
Facteur IX
- Eau P.P.I
- 250 UI / 5 ml (50)
- 500 UI / 10 ml (50)
- 1000 UI / 20 ml (50)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 2,5 ml (100)
- 500 UI / 5 ml (100)
- 1000 UI / 10 ml (100)
- Eau P.P.I
- 250 UI / 5 ml (50)
- 500 UI / 5 ml (100)
- 1000 UI / 10 ml (100)
Substance active
Origine
Code ATC
Présentation
- Solvant
- FIX /volume solvant
Excipient (poudre)
Albumine humaine
plasmatique
Arginine
Chlorure de calcium
Chlorure de sodium
Citrate de sodium
Glycine
Héparine sodique
Histidine
Lysine chlorhydrate
Mannitol
Polysorbate 80
Saccharose
NaOH/HCl q.s.
Conservation
Exploitant
Statut
B02BD04
-
-
B02BD04
—
-
4,5 mg/ml
—
6 mg/ml
0,9 mg/ml
—
5 UI/ml
-
4,5 mg/ml
—
—
—
—
—
B02BD04
-
—
—
—
—
3,90 mg/ml
—
—
—
1,56 mg/ml
—
30,00 mg/ml
pH = 7
-
—
—
—
—
—
260 mM
—
10 mM
—
—
0,005 %
1%
—
Ne pas congeler.
Entre + 2°C et + 8°C**,
Ne pas congeler*.
Entre + 2°C et + 8°C***,
Ne pas congeler.
110
≥ 190
≥ 240
LFB
LFB
A.M.M.
Aventis Behring GmbH
Aventis Behring S.A
A.M.M. Post procédure
européenne de reconnaissance mutuelle
Genetic Institute
Baxter
A.M.M
Procédure européenne
centralisée
3 h à T° < 25 °C
3 h à T° < 25 °C
Déc 1994 renouv. déc 1999 Juin 1996 renouv. juil 2002
Août 1997
Remarque :
pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptions
sont raccourcies
* Betafact : 6 mois
** Mononine : 1 mois
*** Benefix : 1 mois
37
Tableau 10 : Renseignements généraux et galéniques des facteurs IX plasmatiques et recombinant
(d’après 135).
Tableau 11. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs antihémophiliques (d’après 135).
11.1. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII plasmatiques
Demi-vie (heures)
Taux de récupération
(UI/dl/UI/kg)
MONOCLATE P®
HEMOFIL M®
FACTANE®
17,3 ± 5,2
14,8 ± 3
12,1 ± 4,7
1,9 ± 0,66
2
2,6 ± 0,7
11.2. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII recombinants
REFACTO®
RECOMBINATE®
14,1 ± 4,5
12 ± 2
Entre 1,9 et 2,6
Méthode chromogénique
2,18 ± 0,72
Demi-vie (heures)
(UI/dl/UI/kg)
KOGENATE® Bayer/
HELIXATE Nexgen®
14, 5 ± 1, 5
Méthode chronométrique
2,2 ± 0,4
Méthode chromogénique
2,7 ± 0,5
11.3. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs IX plasmatiques et recombinants
Demi-vie (heures)
(UI/dl/UI/kg)
BETAFACT®
MONONINE®
BENEFIX®
33 ± 4
12 ± 2
19,4 ± 5
1,08 ± 0,21
1,71
0,8 ± 0,3
De même, plusieurs auteurs ont démontré que la clairance et le volume de distribution sont significativement plus bas pour les FVIII plasmatiques par rapport
aux FVIII recombinants [Björkman, 2001]. Ces différences seraient dues à l’absence de FvW dans les
FVIII recombinants. Ces variations n’ont toutefois pas
de conséquences pratiques en clinique pour les FVIII.
Les méthodes de dosage les plus fréquemment utilisées dans ce type d’étude, ainsi qu’en routine clinique
- méthode chronométrique en un temps et la méthode chromogénique -, ne sont pas des méthodes analytiques. En effet, si elles permettent de mesurer l’activité coagulante c’est à dire l’activité biologique, elles
n’analysent pas la structure moléculaire.
Elles se caractérisent par une marge d’erreur dont le
coefficient de variation peut être important et différent selon la méthode employée.
Lors de la commercialisation du FIX recombinant il a
été montré que celui-ci a un taux de récupération
inférieur de 30 % à celui des FIX d’origine plasmatique. Ces différences sont désormais prises en compte dans le calcul des doses à employer.
Ainsi, la méthode chronométrique en un temps donne
des taux de facteur VIII supérieurs à la méthode chromogénique (1992).
4.5.2.4. Modèles pharmacocinétiques
Les études les plus anciennes utilisent un modèle
monocompartimental (70). Depuis, le modèle non
compartimental ou modèle indépendant est le plus
employé dans les études de pharmacocinétique des
FAH. En effet, ce modèle est plus adapté lorsque la
substance analysée a une marge d’erreur liée à la
mesure
importante
et
que
la
courbe
concentration/temps ne s’adapte pas à une solution
modèle dépendant (62). Ce modèle est caractérisé
par la clairance (Cl), le volume de distribution à l’état
d’équilibre (Vss) et le temps moyen de résidence du
principe actif dans l’organisme (MRT : "Mean
Residence Time"). Ce paramètre est équivalent à la
demi vie. Seules trois études se proposent de réaliser
une comparaison entre trois modèles : modèle monocompartimental versus modèle bicompartimental versus modèle indépendant (91, 92, 96).
Selon d’autres auteurs (14) il existe une différence
significative de l’évaluation de la clairance entre les
deux méthodes. Selon Lee (68)] la demi- vie est plus
élevée en moyenne et le taux de récupération plus
faible avec la première méthode comparativement à
la deuxième.
La méthode chromogénique entraîne moins de variabilité inter-laboratoire que la méthode chronométrique en un temps particulièrement avec la mesure
des taux de facteurs de coagulation et le taux de récupération (41).
4.5.2.3. Origine du facteur
Il n’a pas été observé de différences statistiquement
significatives des paramètres pharmacocinétiques
entre les différentes préparations lors de leur commercialisation dans les années 80 [Matucci, 1985].
Cependant, l’amélioration des méthodes de dosage a
permis de mettre en évidence une différence entre les
FVIII immunopurifiés et les recombinants [Morfini, ].
4.5.2.5. Modalités d’administration
La plupart des études publiées envisagent l’administration des FAH en bolus quel que soit le contexte d’utilisation (prophylaxie ou étude de pharmacocinétique).
38
Tableau 12. Présentation comparative des évaluations
réalisées pour les nouveaux FAH et les FAH modifiés
Nouveau FAH
Ces auteurs démontrent que la clairance du FVIII
administré en perfusion continue diminue pendant la
période post-opératoire jusqu’au cinquième jour puis
se stabilise à des valeurs inférieures à celles observées
dans l’utilisation en bolus.
4.5.2.6. Contexte clinique
Enfin, des modifications des paramètres pharmacocinétiques sont observées selon le contexte clinique en
particulier en situation post-chirurgicale. Ces modifications sont liées à l’intensité de l’inflammation
engendrée par l’intervention et par l’importance des
pertes hémorragiques. De même, des modifications
du profil pharmacocinétique des facteurs anti-hémophiliques peuvent être constatées selon l’intensité de
l’accident hémorragique, la survenue d’un inhibiteur
par exemple. Dans tous les cas, le contexte clinique
devra être pris en compte afin d’adapter au mieux les
doses et le schéma thérapeutique proposé.
FAH modifié
Efficacité :
- étude de pharmacocinétique
- efficacité
- chirurgie
- perfusion continue
- tolérance immune
Efficacité :
- étude de pharmacocinétique comparative en
cross over
- efficacité
- chirurgie
Sécurité :
- effets indésirables :
hypersensibilité aux excipients
- sécurité virale
[cf CPMP/ICH/295/95 et
CPMP/BWP/198/95]
- immunogénicité testée
chez les PTPs
- thrombogénicité pour le
facteur IX
Sécurité :
- effets indésirables :
hypersensibilité aux excipients
- sécurité virale
[cf CPMP/ICH/295/95 et
CPMP/BWP/198/95]
- immunogénicité testée
chez les PTPs
- thrombogénicité pour le
facteur IX
Patients préalablement Patients préalablement
traités ( PTPs)
traités ( PTPs)
Patients naïfs ( PUPs)
Enfants
4.6. Études cliniques
Etude post marketing
—
—
Etude post marketing
PTPs : patients préalablement traités
PUPs : patients non préalablement traités
En bref
L’évaluation pharmacocinétique est commune quelle que soit l’origine plasmatique ou recombinante
des FAH.
L’étude de la tolérance immunologique des FAH doit
être réalisée dans la population de patients préalablement traités. Aucune étude spécifique chez des
patients non préalablement traités n’est requise
dans les nouvelles recommandations européennes.
Quelques procédures doivent être évaluées spécifiquement : la perfusion continue (hors AMM), la chirurgie.
Une étude post-marketing doit être envisagée systématiquement. Cette étude doit permettre d’évaluer, l’efficacité clinique, l’immunogénicité et la
sécurité.
Deux situations sont envisagées, celles concernant :
- l’évaluation clinique d’un nouveau FAH,
- l’évaluation clinique d’un FAH modifié.
La notion de FAH modifié fait référence aux FAH dont
le procédé de fabrication a été modifié, notamment
afin d’améliorer la sécurité virale. Ces modifications
(introduction d’une étape solvant détergent, de
diverses chromatographies, par exemple) peuvent
engendrer une modification structurale de la protéine
pouvant aboutir potentiellement à une modification de
l’activité biologique ou de l’immunogénicité.
4.6.1.2. Etude pharmacocinétique
Les recommandations européennes en matière de
recherche clinique des FAH ont récemment évolué.
Elles sont applicables depuis l’année 2000.
Cependant, la plupart des études cliniques réalisées
pour la mise sur le marché des nouveaux FAH traités
dans ce dossier a été conduite selon les modalités
précédentes.
Tableau 13.
L’évaluation pharmacocinétique est commune quelle
que soit l’origine plasmatique ou recombinante des
FAH, sauf dans le cas d’un FAH ayant été modifié (69,
116, 125, 130).
Dans le cas d’un FAH modifié, l’évaluation pharmacocinétique réalisée doit être comparative avec la forme
initialement commercialisée. Cette comparaison s’effectue dans la majorité des cas par une étude clinique
croisée. La nature du FAH à évaluer (FVIII ou FIX) va
influencer principalement les horaires de prélèvement
à la fin de l’étude.
Les points éloignés dans le temps sont de 32 et 48
heures après injection pour le FVIII et de 50 à 72
heures après injection pour le FIX.
4.6.1. Nouvelles recommandations
européennes
Les nouvelles recommandations européennes (EU)
ont permis de préciser aux industriels les schémas de
développement clinique des FAH qu’ils soient d’origine plasmatique ou recombinante (tableau 12).
39
Dans ce contexte, une valeur moyenne des principaux
paramètres pharmacocinétiques en fonction du type
de FAH envisagé peut être déterminée. La clairance se
situe en moyenne aux alentours de 3 ml/h/kg pour le
facteur VIII et de 4 ml/h/kg pour le FIX. La demi vie
est de 14 heures pour le facteur VIII et de 30 heures
pour le FIX (15). L’utilisation des FAH en perfusion
continue a été étudiée par quelques équipes (112).
Tableau 13. Résumé des recommandations
concernant l’étude de pharmacocinétique.
concernant l’étude PTPs.
Nouveau
FAH
Sujets hémophiles :
- 50 FVIII (≤ 2 %),
- 20 FIX (≤ 2 %),
- âgés de plus de 12 ans,
Population - préalablement traités par au moins
étudiée
150 JCPA,
- exposés à au moins 50 JCPA ou 6 mois
de traitement du FAH à tester,
- immunocompétents (CD4 > 400/mm3)
FAH
modifié
FVIII / FIX plasmatique
[CPMP/BPWG/198/95 rev.1]
FVIII / FIX recombinant
[CPMP/BPWG/1561/99]
[CPMP/BPWG/1561/99]
Etude pharmacocinétique prospective
Etude pharmacocinétique croisée prospective comparative avec le FAH de
référence
12 sujets hémophiles :
- hémophilies sévères (< 1 % pour
hémophile A et ≤ 2 % pour hémophile B),
Population - sans inhibiteur,
étudiée
- âgés de plus de 12 ans,
- en dehors de tout contexte hémorragique,
- à distance de toute perfusion depuis au
moins 3 jours idéalement depuis 7 jours.
Horaires
de prélèvements
[ISTH /
EMEA]
Dose à
injecter
Paramètres
pharmacocinétiques
à évaluer
* Efficacité :
- consommation en FAH exprimée en
UI/kg,
- évaluation de l’efficacité clinique par le
médecin dans le traitement des hémorragies majeures ou par le patient.
Paramètres
* Immunogénicité : détermination du
à évaluer
titre de l’inhibiteur par la méthode
Béthesda modifiée tous les trois mois,
au moins après 50 JCPA ou après 6 mois
de traitement du FAH à tester.
- Facteur VIIII (au moins 3 lots différents) : 0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h,
9 h, 24 h, 28 h, 32 h, 48 h (optionnel)
- Facteur IX (au moins 3 lots différents) :
0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h,
28 h, 50 h, 72 h (optionnel)
* Sécurité : effets indésirables.
- Facteur VIIII : 25 à 50 UI/kg
- Facteur IX : 50 à 75 UI/kg
- Le plus souvent : 50 UI/kg
-
Contrairement aux recommandations précédentes,
aucune étude spécifique chez des patients non préalablement traités (PUPs) n’est désormais requise dans
les nouvelles recommandations européennes. La
population PTP est considérée aujourd’hui comme la
population la plus adaptée pour évaluer l’immunogénicité des FAH. Si elles sont menées chez les PUPs,
ces études doivent l’être dans les conditions décrites
dans le tableau 15.
Demi-vie, aire sous la courbe (AUC)
Clairance
Temps de résidence moyen (MRT)
Pharmaco- Contrôle 3 à 6 mois après traitement
c i n é t i q u e avec la même dose que celle testée inide contrôle tialement
4.6.1.5. Etude chez les enfants de moins de 6 ans
Tableau 16.
4.6.1.3. Etude chez des patients préalablement
traités (PTP)
4.6.1.6. Procédures particulières à évaluer
Quelques procédures doivent être évaluées spécifiquement.
Tableau 14
Les nouvelles recommandations européennes introduisent un nouveau concept pour l’évaluation de l’immunogénicité de ces facteurs en ne rendant plus obligatoire l’étude systématique des patients non préalablement traités (PUPs : previously untreated patient)
appelés naïfs.
Toutefois, un rapport systématique détaillé de toutes
les informations recueillies doit être réalisé dans cette
population de patients.
Par contre, l’étude de la tolérance immunologique des
FAH doit être réalisée dans la population de patients
préalablement traités (PTP : "pre-treated patient"),
ayant été exposés à plus de 150 JCPA (Jour(s)
Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le
nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.).
* Perfusion continue (hors AMM) (Tableau 17)
Tableau 15 : Résumé des recommandations
concernant l’étude PUPs.
[CPMP/BPWG/1561/99]
Initiation du traitement chez les PUPs
quand les données recueillies chez au
Population moins 20 PTPs de plus de 12 ans ayant
étudiée
été exposés au moins 50 JCPA sont disponibles
Paramètres Le traitement des PUPs doit être documenté et rapporté dans les RCP.
à évaluer
4.6.1.4. Etude chez des patients non préalablement traités ( PUPs) ou dits naïfs
JCPA
: Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de
l’Antigène
Tableau 15.
40
Tableau 16. Résumé des recommandations concernant le traitement des enfants de moins de six ans.
* Études post-marketing
- FVIII : 20 enfants (< 6 ans) à inclure
Population après avoir obtenu les résultats chez 20
PTPs (> 12 ans) après 50 JCPA.
étudiée
- FIX : 12 enfants.
(20, 21, 31, 34, 65, 66, 70, 73, 74, 80, 85, 86, 88,
89, 90, 106, 109, 111, 115)
Une étude post-marketing doit être envisagée systématiquement et le protocole décrit. Cette étude doit
permettre d’évaluer, l’efficacité clinique, l’immunogénicité et la sécurité.
[CPMP/BPWG/1561/99]
Sont plus particulièrement envisagés ici les FAH nouvellement commercialisés depuis 1997, c’est à dire :
FACTANE®, KOGENATE® Bayer / HELIXATE® NEXGEN®, REFACTO® et BENEFIX®.
Les résultats de ce dernier chez les PUPs ne seront
pas présentés en raison d’une invalidation par l’EMEA,
cette invalidation ne remettant en cause ni l’efficacité,
ni la sécurité de ce médicament mais elle met à l’index le non respect des bonnes pratiques cliniques.
- Efficacité clinique : consommation en
FVIII ou FIX, évaluation de l’efficacité
clinique.
Paramètres - Immunogénicité : recherche des inhià évaluer
biteurs tous les 3 mois ou tous les 50
JCPA ou après 6 mois de traitement.
- Sécurité : effets indésirables.
Remarques :
- la plupart des données présentées ci dessous n’a pas
encore fait l’objet de publications et est issue de communications dans des congrès internationaux ou des
dossiers d’AMM,
- les études concernant MONOCLATE®, HEMOFIL M®,
RECOMBINATE®, BETAFACT® et MONONINE® traités dans le
Dossier du CNHIM “médicaments dérivés du sang”
(Dossier du CNHIM 1997 ; XVIII, 2-3) sont rappelées
ici.
concernant de la perfusion continue.
4.6.2.1. Études cliniques des facteurs VIII plasmatiques
[CPMP/BPWG/1561/99]
* MONOCLATE® et HEMOFIL M®
Tableau 18, page 42 et 43.
- Au moins 12 hémophiles A sévères
(FVIII < 1 %) et 10 hémophiles B
sévères (FIX ≤ 2 %).
- Dans un contexte de chirurgie majeure.
- Après avoir réalisé une épreuve de
Population pharmacocinétique individuelle au préalable.
étudiée
- Patients ayant eu une perfusion continue pendant au moins six jours.
- Calcul du débit selon la formule :
débit (UI/kg/h) = clairance x taux thérapeutique souhaité.
* FACTANE®
Tableaux 19 et 20, pages 44 et 45.
4.6.2.2. Études cliniques des facteurs VIII
recombinants
* REFACTO®
Tableaux 21, 22, 23, 24 , pages 46, 47, 48 et 49.
* RECOMBINATE®
Tableau 25, page 50.
*
/
HELIXATE NEXGEN®
Tableaux 26, 27, 28 et 29 pages 51, 52, 53 et 54.
- Paramètres pharmacocinétiques (Cl, Vd).
- Débits d’administration utilisés.
- Mesures des taux de facteur (descripParamètres tion de la méthode de dosage).
à évaluer
- Pertes sanguines.
- Produits sanguins labiles transfusés
- Effets indésirables.
Cl : clairance
KOGENATE® Bayer
4.6.2.3. Études cliniques des facteurs IX plasmatiques
* MONONINE®
Tableau 30, pages 55 et 56.
* BETAFACT®
Tableau 31, page 57.
Vd : volume de distribution
4.6.2.4. Études cliniques des facteurs IX plasmatiques
La perfusion continue est une modalité d’administration des FAH qui nécessite un protocole d’évaluation
clinique précis.
*
BENEFIX®
Tableau 32 page 58.
* Chirurgie
L’efficacité du FAH testé doit être évaluée dans au
moins dix chirurgies chez au minimum 5 patients. Les
données recueillies sont principalement l’efficacité clinique, les pertes sanguines et les besoins transfusionnels. Toutes les données cliniques doivent être colligées.
BENEFIX® a obtenu son AMM en 1997. Depuis cette
date, un audit de l’EMEA dont les conclusions ont été
confirmées par deux audits indépendants mandatés
par la firme, a révélé des faiblesses d’application des
Bonnes Pratiques Cliniques qui mettent en doute la
fiabilité de certaines données cliniques.
(suite page 46)
41
4.6.2. Études cliniques des FAH
Tableau 18. Études cliniques -
MONOCLATE®
et
HEMOFIL M®.
Viral safety and inhibitory developpment associated with monoclonal antibody-purified F VIII - C - 1991 (75).
Méthodologie
Inclusion/ Évaluation
Inclusion
Objectif
MONOCLATE® : 19 patients naïfs,
Étude de suivi viral et d’immunogénicité.
19 patients non naïfs.
HEMOFILM M® : non renseigné
Type d’étude : non précisé.
Évaluation
MONOCLATE® : 63 patients.
- Taux d' ALAT.
®
HEMOFILM M
: 48 patients.
- Sérologies virales : CMV, VEB,
toxoplasmose, VIH, VHB.
Schéma posologique
- Taux ACC.
Non renseigné.
Résultats
- MONOCLATE® :
. pas de séroconversion virale,
. ACC : 7 (sur 38),
. anticorps Ig G de souris : 6 augmentations.
- HEMOFILM M® :
48 patients évaluables sur 63 :
. ACC : 1 (sur 48).
Durée de l’étude : 6 mois.
Treatment of hemophilia A with a highly purified factor VIII concentrate
prepared by antiFVIIIc immunoaffinity chromatography - 1992 (2).
Méthodologie
Objectif
Étude de suivi viral.
117 patients.
Schéma posologique
Inclusion
- 43 patients naïfs.
- 74 patients non naïfs.
Évaluation
- Sérologie hépatite B, Sida.
- Taux d' ALAT.
Résultats
- Pas de séroconversion pour l’hépatite B et le Sida.
- Taux d' ALAT : NR.
HEMOFILM M®
Non renseigné.
Durée de l’étude : 6 à 18 mois.
The impact of a very high purity factor VIII concentrate on the immune system of human immuno deficiency virusinfected hemophiliacs : a randomized, prospective, two years comparison with an intermediate purity concentrate - 1991 (12).
Méthodologie
Objectif
Étude d’immunité.
Type d’étude
Non précisé. 20 patients.
Schéma posologique
Inclusion
- Hémophiles A sévères.
- VIH+ stade II ou III.
Évaluation
Taux des CD4, CD8, CD4/CD8.
Résultats
Diminution significativement plus
importante des CD4 (p < 0,01) groupe
traité par KRYOBULIN TM3® que dans le
dans le groupe traité par
HEMOFIL M®.
Intérêt des dérivés de haute pureté.
versus KRYOBULIN TM3®
(Immuno) (dérivé pureté intermédiaire)
Posologie : non renseigné
HEMOFILM M®
Durée de l’étude : 96 semaines.
- ACC : anticorps anticoagulant circulant
- VEB : virus Epstein Barr
- ALAT : alanine amino transférase
- VIH : virus de l'immunodéficience humaine
42
MONOCLATE®
et
HEMOFILM M®
(suite).
Initial clinical trial with a new pasteurized monoclonal antibody purified factor VIII-C - 1990 (118).
Objectif
Étude d’efficacité.
12 patients
Schéma posologique
Inclusion
- Hémophiles A sans ACC.
- VIH+.
Évaluation
- Demi-vie facteur VIII.
- Rendement du facteur VIII.
Résultats
- Demi-vie du facteur VIII :
15,4 h ± 2,2.
- Rendement du facteur VIII :
72 % ± 12.
MONOCLATE®
20 à 30 UI/kg.
Durée de l’étude : non renseigné
Effects of chronic use of Monoclonate, Pasteurized in patients in hemophilia A
previously unexposed to factor VIII concentrates or other blood products - 1993 (82).
Méthodologie
Résultats
Inclusion
- Taux ACC (%) : 18,7.
Objectif
Hémophiles naïfs sévères et modé- - Pas de séroconversion VIH.
Étude de suivi viral et d’immunogé- rés.
- 3 arrêts de traitement.
nicité.
dont 1 décès non lié au traitement.
Évaluation
- Sérologie hépatite B, Sida.
16 patients.
- Taux d' ALAT.
- Taux ACC (%).
Schéma posologique
- Sérologie VIH .
monoclate® :
dose totale moyenne 18 UI
Lack of immune response to mouse IgG in hemophilia A patients treated chronically with Monoclate,
a monoclonate antibody affinity purified factor VIII preparation - 1990 (34).
Méthodologie
Objectif
Étude d’immunogénicité.
Type d’étude
Non précisé.
7 patients (36 mois).
35 patients (42 mois).
Schéma posologique
MONOCLATE®
Inclusion
- Hémophiles sévères, VIH positif.
- Hémophiles sévères ou modérés,
VIH négatif.
Résultats
- Pas de séroconversion virale.
- Pas de développement d'anticorps
anti-IgG de souris.
Évaluation
- Taux IgM - IgG dirigés contre les
protéines de souris.
- ACC : anticorps anticoagulant circulant.
non renseigné.
Durée de l’étude : 36 et 42 mois.
- VIH : virus de l'immunodéficience humaine
43
Méthodologie
Tableau 19. Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de
FACTANE®(a).
Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de
Méthodologie
FACTANE®.
Résultats
Objectif
Déterminer les paramètres phar- * Pharmacocinétique initale
macocinétiques du FVIII SD et du — Caractéristiques des patients
- n = 12 patients
FACTANE®.
- 11/12 patients inclus : FVIII < 1%.
- 1/12 patient inclus : FVIII = 1%.
Type d’étude
- Age moyen : 30 ans (12 – 67).
Étude randomisée, en cross over.
- Poids moyen : 65 kg (38 – 100).
Schéma posologique
— Activité maximale (UI/dl)
Wash-out de 5 jours.
Méthode chromogénique : 138 ± 37.
50 UI/kg.
- Méthode chronométrique en un temps : 167 ± 46
- Antigène : 99 ± 27
Durée de l’étude :
étude réalisée à T0 et entre 12 et
— Récupération (UI/dl/UI/kg) :
24 semaines.
- Méthode chromogénique : 2,6 ± 0,7.
- Méthode chronométrique en un temps : 2,4 ± 0,7.
- Antigène : 1,4 ± 0,4.
Inclusion
- Hémophiles sévères
(FVIII < 1 %).
- Plus de 12 ans.
- Pas d’anticorps détectable
(< 0,6 UB).
- En dehors de tout contexte
hémorragie.
- A distance de toute perfusion
depuis au moins 3 jours.
Exclusion
Non renseigné
Évaluation
- Temps de prélèvement selon
l’ISTH [2001].
- “FVIII : C” mesuré par :
- la méthode chromogénique,
- la méthode chronométrique en un
temps.
- “FVIII : Ag” mesuré par la
méthode immunologique.
— Aire sous la courbe (UI/h/dl)
- Méthode chromogénique : 2178 ± 942.
- Méthode chronométrique en un temps : 2373 ± 808.
- Antigène : 1612 ± 653.
— Mean residence time moyen (h)
- Antigène : 19,0 ± 6,6.
— Demi vie (h) :
- Antigène : 13,4 ± 4,6.
— Conclusion
L’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FVIII SD®
et du FACTANE® est comparable, quelle que soit la méthode de détermination du FVIII.
* Contrôle 3 à 6 mois après
- n = 5/12 patients
- Aucune différence n’est observée entre le FVIII SD et FACTANE® pour chacun des paramètres évalués quelle que soit la technique de dosage entre la
première pharmacocinétique et le contrôle effectué 3 à 6 mois après.
* Bioéquivalence
Équivalence hautement statistique :
détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir du
calcul sur la Cmax et l’aire sous la courbe.
Conclusion
Ces données montrent une totale bioéquivalence entre FVIII SD et FVIII
nanofiltré.
(a) en cours de validation par le laboratoire fabricant
44
Tableau 20. Résumé de l’étude PTPs de
FACTANE®
Résumé de l’étude PTPs de
FACTANE®
: étude d’efficacité et de tolérance.
Résultats
Objectif
Évaluer l’efficacité et la tolérance * Efficacité clinique :
— Accidents hémorragiques mineurs :
de FACTANE® chez des PTPs.
- 650 accidents avec 892 JCPA,
- 90 % traités avec 1 ou 2 injections,
Type d’étude
Étude ouverte, prospective, multi- - dose moyenne/ injection : 35 ± 10 UI/Kg [13 – 65],
- efficacité du traitement jugée excellente ou bonne dans 95 % des cas à
centrique, non comparative.
la 24ème heure.
Données démographiques :
44 patients
— Accidents hémorragiques graves :
Âge moyen (des 38 patients éli- n = 2 (hématome du psoas, hématome de la paroi de l’intestin grêle)
gibles) : 28 ± 18 ans [3 – 67].
avec 42 JCPA.
Schéma posologique
Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3
fois par semaine.
suivi des patients > 6 mois :
. avec > 10 JCPA : 32 patients,
. avec < 10 JCPA : 6 patients.
Inclusion
(FVIII < 2 %)
- Plus de 12 ans
- Au moins 150 JCPA
- Absence d’AC (< 0,6 UB)
Exclusion
Non renseigné
Évaluation
- Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient et par le clinicien.
- Efficacité clinique.
- Interventions chirurgicales.
- Prophylaxie.
- Tolérance.
- 90 % traités avec 1 ou 2 injections.
- première dose : 68 UI/Kg ; deuxième dose : 118 UI/Kg
- consolidation du traitement par une prophylaxie de 14 jours.
— Au total 2494 JCPA ont été administrés
* Interventions chirurgicales
- 18 patients.
- 20 interventions chirurgicales :
. 10 à faible risque hémorragique,
. 10 à haut risque hémorragique.
- Dose moyenne préopératoire : 51 ± 12 UI/Kg [24 – 74].
- Taux plasmatique moyen avant l’intervention : 132 ± 27 UI/dl.
- Doses moyennes administrées pendant l’hospitalisation : 65 ± 18.
UI/Kg/j [35 – 105].
- Durée moyenne de substitution en hospitalisation : 7 ± 5 jours [1 – 20].
- Efficacité hémostatique jugée par le chirurgien : 100 %.
- Prophylaxie post chirurgicale :
. 19 injections en moyenne [1 – 41],
. 34 ± 11 UI/Kg [19 – 55].
* Prophylaxie :
- 8 patients.
- Dose moyenne/ injection : 40 ± 7 UI/Kg [28 – 70].
- 1086 injections, 1085 JCPA.
- 1,5 accidents hémorragiques/ an par patient.
* Tolérance :
- Immunogénicité :
. pas d’Ac détectable sur un suivi de 1 à 21 mois,
. 2492 JCPA, médiane par patient : 60 JCPA.
- Effets indésirables :
probabilité de 0,25 % d’apparition d’effets indésirables par injection.
- Autre : pas de modification du statut sérologique.
Conclusion
Ces résultats mettent en évidence une efficacité clinique avec l’emploi de doses comparables aux autres facteurs
VIII dans différentes situations cliniques y compris les situations chirurgicales à haut risque hémorragique.
De plus, il est à noter l’absence d’inhibiteur détectable.
JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.
UB : unité Bethesda.
PTPs : patients préalablement traités.
45
Méthodologie
: étude d’efficacité et de tolérance (d’après 135).
Tableau 21 . Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étude
REFACTO® PTPs
Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étude Refacto® PTPs (78).
Méthodologie
Résultats
Etude comparative
Objectif
n
= 18 patients
Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du REFACTO® chez Demi-vie = 14,5 ± 5.3 heures
TR : 2,4 ± 0,4 UI/dl/UI/kg
des patients PTPs et PUPs.
L’étude conclut à la bioéquivallence entre les deux FVIII.
Type d’étude :
Etude randomisée comparative en
* Étude pharmacocinétique PTPs
cross-over avec HEMOFIL M®.
Schéma posologique
Injection de 50 UI/kg.
Dosage chromogènique.
Prélèvement réalisés selon
recommandations de l’ISTH.
— Mois 0 :
- 87 patients
- Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) :
2,7 ± 0,4.
les
- Demi-vie :
10,5 ± 2,6 h.
— Mois 12 :
- 85 patients.
2,7 ± 0,6.
Demi-vie :
Inclusion cf études PTPs & PUPs.
10,4 ± 3,3 h.
Exclusion cf études PTPs & PUPs.
Évaluation
-* PTP :
- Mesure du taux de récupération à
T0, T3, T6 et T 12 mois
* PUPs :
- wash out de 3 jours
- 50 UI/kg à T0 et T12 - temps de
prélèvement selon l’ISTH [1991]
- dosage chromogénique
* Étude pharmacocinétique PUPs
- 46 patients à T0
1,9 ± 0,7 UI/dl/UI/kg à T24 mois (n=9/46),
- Demi-vie : 8,8 ± 3 heures à T12 mois (n = 14/46).
Conclusion
Les résultats démontrent qu’il n’existe pas de modifications des paramètres
pharmacocinétiques entre les différentes périodes.
ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase.
PUPs : patients non préalablement traités (naïfs).
TR : taux de récupération
D’autre part, une étude de surveillance post marketing est entreprise concernant tous les patients nouvellement traités est mise en place dans le but d’obtenir des données complémentaires concernant la sur
venue éventuelle d’inhibiteurs et de réactions allergiques.
Par contre, l’étude des patients PUPs a été invalidée,
ne permettant pas d’utiliser ce FAH chez l’enfant de
moins de six ans.
Le Comité des Spécialités Pharmaceutiques considère que le rapport bénéfice risque dans le traitement et la prophylaxie des hémophiles B préalablement traités demeure néanmoins favorable permettant la poursuite de son emploi dans ce contexte
conformément aux données cliniques obtenues
(107).
Cependant, une étude clinique chez ce type de
patients, hémophiles modérés ou sévères d’âge supérieur à douze ans a été entreprise.
Une étude chez l’enfant de moins de six ans va donc
être entreprise selon les nouvelles recommandations
européennes (CPMP/BPWWG/1561/99).
(suite page 59)
46
Tableau 22. Résumé de l’étude
PUPs de
REFACTO®
(Lusher 2003)
The safety and efficacy of B-deleted recombinant factor VIII concentrate
in patients with severe haemophilia A - 2003 (78).
Résultats
Objectif
* Caractéristiques des patients
Étude de l’efficacité et de la tolé- - 101 patients.
- Nombre total d’injections : 30 637.
rance du REFACTO®.
- Nombre d’injections médian : 218 (1-1309).
- Durée moyenne de l’étude : 1413 jours (1-1877).
Type d’étude
Étude ouverte, prospective, multi- - Âge médian à l’inclusion : 8 mois (<1 – 52).
- Âge moyen à la 1ère perfusion : 10 mois.
- Poids médian : 8.8 kg.
Schéma posologique
- Dose cumulée : 33 979 309 UI
Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 - Dose médiane par patient : 166 750 UI (500 – 2 740 250).
fois par semaine ou traitement à la - Nombre de JCPA médian par patient : 197 JCPA (1-1299).
demande.
- Nombre de JCPA total : 29050 JCPA.
* Efficacité
Exposition à au moins 50 JCPA et - 2589 épisodes hémorragiques ont été traités.
poursuite de l’étude pendant 5 ans. - 93 % (2400/2589) d’efficacité avec 1, 2 ou 3 injections.
- Dose médiane par injection : 47,7 UI/kg (moyenne : 51,3 UI/kg ; extrêInclusion/ Évaluation
me : 25,8 à 134,3).
Inclusion
- Efficacité hémostatique jugée excellente ou très bonne dans 92 % des cas.
(FVIII < 2 %).
* Prophylaxie
- 45/101 patients traités en prophylaxie primaire.
- > 7 ans.
- Prophylaxie pendant 1 an ou au - Âge moyen : 32 mois (9 – 59).
- Dose médiane par injection : 50 UI/kg (23,8-100,6)
moins 30 JCPA.
- Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en pro- Absence d’Ac (< 0,6 UB).
- Vaccination vis à vis du VHB ou phylaxie pour des doses > 50 UI/kg (23,8 – 100,6) : 5,9.
- Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en proprésence de l’Ag HBs.
- Obtention du consentement éclairé. phylaxie pour des doses < 50 UI/kg : 6,3.
Exclusion
Présence d’un Ac (> 0,6 UB).
* Tolérance :
— Caractéristiques des patients
Évaluation
- Âge médian de la 1ère injection : 7,5 mois (<1-33)
- Recherche des Ac tous les 3 mois - Âge médian de découverte de l’Ac : 16 mois (1-62)
- Jugement de l’efficacité hémosta- — Patients ayant développé un anticorps : 32
tique par le patient.
- Ac < 5 UB : 16,
- Ac > 5 UB, avec JCPA médian de 9,5 (3-49) : 16.
— Parmi les 32 patients ayant développé un anticorps :
- patients ayant débuté une tolérance immune : 22,
JCPA
: Jour(s) Cumulé(s) de - disparition de l’anticorps : 15.
Présentation de l’Antigène, c’est à - réduction du titre de l’anticorps : 3.
dire le nombre de jour(s) d’exposi- — Persistance de l’anticorps chez 7 patients :
tion à l’antigène.
- 5 avec un Ac < 5 UB.
MTP : minimally treated patients.
- 1 avec un Ac situé entre 5 et 10 UB.
- 2 avec un Ac > 10 UB.
PTPs : patients préalablement trai- — Incidence : 32 % (32/101) - Prévalence : 8 % (8/101).
— Délai médian de l’apparition de l’anticorps : 12 JCPA (3 à 49).
tés.
— Effets indésirables constatés sur 30 637 injections : 0,11 %.
PUPs : patients non préalablement
— Pas de contamination virale notifiée.
traités.
— Décès non imputé au médicament du à un hématome intracérébral : 1.
- UB : unité Bethesda.
Remarque : l’incidence des inhibiteurs (32 %) est désormais mentionnée
dans le résumé des caractéristiques du médicament depuis 2002.
47
Méthodologie
PTPs de
REFACTO®
: étude d’efficacité et de tolérance.
Méthodologie
Résultats
Objectif
- Âge médian : 26 ans (8 –73).
rance du REFACTO®.
- Poids médian : 70 kg.
Evaluation en chirurgie.
- VHC positif : 89 %.
- VIH positif : 29 %.
Type d’étude
Étude ouverte, prospective, multi- - VIH et VHC positif : 28 %.
- Antécédents familiaux : 57 %.
- Dose totale : 98 096 287 UI.
- Dose médiane : 630 000 UI (9500-4 982 000).
Schéma posologique
Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 - Nombre total de JCPA : 43507 (médiane 3133)
fois par semaine ou traitement à la
* Contrôle des épisodes hémorragiques :
demande.
- Nombre total d’injections : 46 318 dont 12 268 administrées pour le traitement des épisodes hémorragiques.
Durant 12 mois poursuite de l’étu- - Nombre moyen d’injections par patient : 326 (4-1769).
- Nombre d’épisodes hémorragiques traités : 10 594, dont :
de pendant 5 ans .
. hémarthrose: 80 %
. hématomes : 17 %,
. autres types de saignements : 3 %.
Inclusion
- Dose moyenne par patient : 31 UI/kg.
- Nombre d’injections par épisodes hémorragiques traité :
(FVII I< 2 %).
au moins 3 injections : 94 %.
- > 7 ans.
- Prophylaxie pendant 1 an ou au
* Evaluation de l’efficacité hémostatique :
moins 30 JCPA.
- excellente ou bonne : 92 %,
- Absence d’Ac (< 0,6 UB).
- Vaccination vis à vis du VHB ou - modérée : 7 %,
- aucune : 1 %.
présence de l’Ag HBs.
- Obtention du consentement éclairé.
* Prophylaxie
- Patients ayant une prophylaxie pendant au moins 2 semaines : 85.
Exclusion
- Patients ayant eu une prophylaxie en continu : 17 %.
- Présence d’un Ac (> 0,6 UB).
- Autres troubles de la coagulation - Durée moyenne de la prophylaxie : 132,6 semaines.
- Anomalie de la fonction rénale ou - Dose moyenne par patient : 27.4 UI/kg (7 – 63).
- Patients n’ayant pas eu d’épisodes hémorragiques : 12 %.
hépatique.
- Anémie (Hb<12 g/l).
* Tolérance :
- CD4 < 300/ mm3.
- Immunogénicité : 1 patient de 53 ans a développé un Ac :
- Plaquettes < 75 G/l.
. après 113 JCPA, et 3 ans d’étude,
- Poids > 100 kg.
. pic d’inhibiteur à 12,6 UB/ml.
- Effets indésirables :
Évaluation
- Avant la première dose injectée : - 0,22 % pour 46 318 injections,
réalisation d’un examen clinique, - Nausées, dyspnée, céphalée,
mesure du taux de FVIII, mesure - Autre :
des Ac antiFVIII, des Ac anti souris, élévation transitoire des Ac anti CHO (n=14) et des Ig G murine (n = 3).
Ac anti CHO.
- Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient.
PTPs : patients préalablement traités;
PUPs : patients non préalablement traités.
UB : unité Bethesda
48
Tableau 24. Résumé de l’étude PTPs de
REFACTO®
: étude en chirurgie
Résultats
Objectif
- 31 PTPs de 14 à 71 ans (dont 27 participant à l’étude PTP).
rance du REFACTO® en chirurgie.
- 7 PUPs de 1 à 3 ans (tous participant à l’étude PUPs.
- Hémophilie sévère 36/38.
- 8 chirurgies
Type d’étude
. 41 chirurgies chez les PTPs,
Étude ouverte, prospective, multi. 7 chirurgies chez les PUPs,
. 31 chirurgies majeures.
Schéma posologique
Prophylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3 * Contrôle des épisodes hémorragiques :
fois par semaine ou traitement à la - Nombre d’injections total : 1759.
- Dose moyenne pendant la chirurgie par patient : 62 UI/kg.
demande.
- Nombre médian d’injections : 32 par patient (9-161).
- Dose cumulée : 4 591 800 UI.
- 1020 JCPA au total ; 20 JCPA médian.
non renseigné.
- Nombre de JCPA médian par patient : 20.
Inclusion
(FVIII < 2 %) ou modérés
- Nécessité d’un traitement quotidien par refacto pendant une durée
minimale d’une semaine
* Dose utilisée
— Dosage chronométrique (n = 38)
- Préopératoire :
70,4 UI/kg.
- Périopératiore :
72,5 UI/kg.
- Postopératoire :
77,1 UI/kg.
— Dosage chromogénique (n = 10)
Évaluation
Jugement de l’efficacité hémosta- - Préopératoire :
89,5 UI/kg.
tique par le chirugien.
- Périopératiore :
97,3 UI/kg.
- Postopératoire :
47,8 UI/kg.
* Evaluation de l’efficacité hémostatique :
excellente ou bonne :
99,6 %.
MTP : minimally treated patients.
PUPs : patients non préalablement traités.
49
Méthodologie
RECOMBINATE®
(BIOCLATE®)
Recombinate clinical trial : safety, pharmakocinetic, and surgical efficacy - 1990 (44).
Méthodologie
Objectif
Inclusion
- Hémophiles A, enfants et adultes
- VIH+ ou VIH-.
67 patients.
Évaluation
Hémostase.
Schéma posologique
RECOMBINATE® : 20 à 50 UI/kg
Résultats
- Efficacité subjective :
excellente 34 % - bonne 58 % mauvaise 8 %.
- Efficacité objective sur 13 patients
et 24 interventions chirurgicales :
hémostase efficace dans tous les
cas.
Données du Laboratoire Centéon - 1995.
Méthodologie
Objectif
Étude d’efficacité et de tolérance.
72 patients.
Schéma posologique
RECOMBINATE® : posologie = NR
Inclusion
Hémophiles A naïfs sévères, sans
ACC.
- VIH+ ou VIH-.
- Âge moyen : 11 mois.
Évaluation
- Hémostase.
- Taux d'ACC.
Résultats
- Sur 15 cas (9 patients) : efficacité
dans 14 cas sur 15.
Tolérance
17 patients sur 72 ont développé des
inhibiteurs (23,6 %) dont 7 forts
répondeurs.
Current status of clinical studies of recombinant factor VIII (Recombinate) in patients with hemophilia A 1992 (15’). A multicentric study of recombinant factor VIII (Recombinate) : Safety, Efficacy, and Inhibitor risk
in previously untreated patients with hemophilia A - 1994 (21).
Méthodologie
Objectif
Inclusion
Étude d’efficacité et d’immunogénicité. Hémophiles A naïfs sévères,
enfants.
75 patients.
Évaluation (après 1 ou 2 injections).
Schéma posologique
- Hémostase.
®
RECOMBINATE : posologie NR.
- Taux d'ACC.
Durée de l’étude : 2 ans.
Résultats
71 patients évaluables (4 sorties d’étude).
- 810 saignements.
- Hémostase bonne à excellente
dans 92 % des cas
- Rendement du facteur VIII : 112 %.
- Taux d' ACC : 23,9 % (5 forts
répondeurs et 12 faibles répondeurs).
Use of recombinant hemophilic in the treatment of two patients with classic hemophilia - 1989 (129).
Méthodologie
Objectif
Étude d’efficacité et de tolérance.
2 patients.
Schéma posologique
RECOMBINATE® : posologie NR.
Durée de l’étude : 1 an.
Inclusion
Hémophiles A sévères.
Évaluation
- Demi-vie.
ACC : anticorps anticoagulant circulant. NR : non renseigné.
50
Résultats
- Demi-vie : 15 - 16 heures.
- Rendement du facteur VIII : 112 %.
- Hémostase correcte.
VIH : virus de l'immunodéficience humaine.
(d’après 135).
Résumé de l’étude
Méthodologie
KOGENATE Bayer®
KOGENATE® Bayer
PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique
PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique.
Résultats
Objectif
* Bioéquivalence
Déterminer la bioéquivalence et les
paramètres pharmacocinétiques du — Étude nord américaine :
Cmax chronométrique (% kg/UI) :
KOGENATE® Bayer.
- rFVIII-FS : 2,2 ± 0,4,
- rFVIII : 2,4 ± 0,6.
Type d’étude
Étude randomisée, en cross over — Etude européenne :
avec KOGENATE®
Cmax chronométrique (% kg/UI)
(rFVIII-FS versus rFVIII).
- rFVIII-FS : 2,1 ± 0,6,
- rFVIII : 2,9 ± 0,7.
Schéma posologique
Wash out de 5 jours.
50 UI/kg.
* Étude pharmacocinétique
— Semaine 0
Étude réalisée à T0 et à 24
- Etude nord américaine :
semaines.
. 20 patients,
. tous les patients inclus avec FVIII < 1 %,
. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4,
. AUC norm (kg/h/UI) : 27,7 ± 5,8,
Inclusion
. demi-vie : 13,4 ± 1,5 h.
(FVIII < 2 %).
- Entre 12 à 60 ans.
- Etude européenne :
- 100 JCPA.
. 15 patients,
. tous les patients inclus avec FVIII < 1%,
- CD4 > 400/ mm3.
. AUC norm (kg/h/UI) : 32,6 ± 12,
. demi-vie : 14,4 ± 2,7 h
Exclusion
Non renseigné
— Semaine 24
Évaluation
Temps de
l’ISTH.
prélèvement
- Etude nord américaine :
. 19 patients,
selon . tous les patients inclus avec FVIII < 1%,
. AUC norm (kg/h/UI) : 25,5 ± 6,
. demi-vie : 14,4 ± 4,1 h
- Etude européenne :
. 5 patients,
. tous les patients inclus : FVIII < 1%
. AUC norm (kg/h/UI) : 32,4 ± 7,9
. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4
. demi-vie : 15,9 ± 2,8 h.
KOGENATE®
Conclusion
Bayer présente une récupération stable in vivo en faveur de l’absence de néoantigénicité.
AUC : aire sous la courbe.
ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase .
JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour d’exposition à l’antigène.
51
Tableau 27. Résumé de l’étude PUPs de
KOGENATE
Bayer®
Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs)
and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43).
Méthodologie
Résultats
Objectif
* Description et résultats globaux de la cohorte européenne
Déterminer l’efficacité et la sécuri- — Caractéristiques des patients
- 31 patients (19 PUPs et 12 MTPs).
té d’emploi du KOGENATE® Bayer.
- Patients exclus en raison du non respect du protocole : 2.
- Centres participants : 19.
Type d’étude
Étude ouverte, multicentrique, non - Nombre total de perfusions : 2729.
- Nombre moyen de perfusions par patient : 88 (6-274).
comparative.
- 85 JCPA.
Schéma posologique
- Âge moyen à la 1ère perfusion : 13,3 mois (2-27).
non renseigné.
— Consommation moyenne :
- 61 000 UI/ patient.
- 1 894 601 UI consommée au total.
Épisodes
hémorragiques
—
- Suivi des patients pendant deux
- Traitement de 395 épisodes hémorragiques.
ans ou au moins 20 JCPA.
- 348/395 (88 %) des épisodes ont été traités en une ou deux injections
- Efficacité jugée excellente à bonne par les parents et les médecins dans
88 % des cas.
Inclusion
-
Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).
< 4 ans.
0 à 4 JCPA.
Absence d’Ac (< 0,6 UB).
CD4 > 400/ mm3.
Exclusion Non renseigné
Évaluation
- Evaluation de l’efficacité hémostatique.
- Evaluation de l’immunogénicité
tous les 3 à 4 jours d’exposition
jusqu’à la 20ème exposition et tous
les 10 expositions jusqu’à la 50ème
exposition.
- Biologie moléculaire : analyse des
anomalies génétiques pour tous les
patients inclus afin de mettre en évidence une causalité éventuelle génétique, à l’apparition des inhibiteurs.
— Incidence des inhibiteurs : 4/29 (13,2 %) ont développé un inhibiteur.
* Analyse génétique de la cohorte
- Inversion de l’intron 22 : 61,3 %
- Mutation faux sens : 6,5 %
- Petite délétion : 6,5 %
- Anomalie non déterminée : 6,5 %
européenne :
- Mutation non sens : 9,6 %
- Large délétion : 6,5 %
- Petite insertion : 3,2 %
* Résultats chez les patients ayant développé un inhibiteur (n = 4)
— Patient n°1 :
- PUPs,
- Pas d’histoire familiale,
- Inversion de l’intron 22,
- Apparition de l’inhibiteur après 9 JCPA,
- Taux de l’inhibiteur au pic : - Persistance de l’inhibiteur
8,2 UB
à 3,5 UB.
— Patient n°2 :
- PUPs,
- petite délétion,
- Taux de l’inhibiteur au pic :
4 UB.
- Apparition de l’inhibiteur après 3 JCPA,
- Disparition de l’inhibiteur après une
tolérance immune (100 UI/kg/j).
— Patient n°3 :
- MTP ayant été exposé
à 4 JCPA
- Inversion de l’intron 22,
Remarque
- Apparition de l’inhibiteur
- Taux de l’inhibiteur au pic :
Depuis 2002, l’incidence d’apparition
1,9 UB.
après 8 JCPA,
d’inhibiteurs chez les PUPs, MTP de
- Disparition spontanée de l’inhibiteur.
15 % est implémentée dans le RCP.
Cette incidence a été mise en éviden — Patient n°4 :
- Histoire familiale,
ce dans une population d’enfants - MTP ayant été exposé
- Large délétion,
à 1 JCPA,
dont plus de 83 % présentés des
Apparition
de
l’inhibiteur
Taux de l’inhibiteur au pic :
mutations à haut risque de dévelopaprès 7 JCPA,
1,3 UB,
per un inhibiteur.
Parallèlement à ces résultats, il est - Disparition spontanée de l’inhibiteur.
constaté une efficacité clinique et
l’implication dans de nombreux cas * Résultats chez les patient s n’ayant pas développé un inhibiteur (n= 25) :
de l’inversion de l’intron 22 dans la - 54 JCPA en moyenne (5-272) : 7 % < 20 JCPA, 93 % > 20 JCPA.
survenue des inhibiteurs.
Conclusion : efficacité majeure, résultats corrélés avec ou sans inhibiteurs.
MTP : minimally treated patients
52
KOGENATE
Bayer® PTPs : étude d’efficacité et de tolérance (91)
Efficacy of sucrose-formulated recombinant factor VIII used for 22 surgical procedures in patients
with severe haemophilia A - 2000 (91).
Objectif
Déterminer l’efficacité et la tolérance du KOGENATE Bayer® chez des
patients préalablement traités.
Type d’étude
Étude ouverte, prospective, multicentrique, non comparative.
Schéma posologique
Prophylaxie à 20 UI/kg 3 fois par
semaine (4 semaines aux Etats
Unis , 2 semaines en Europe) puis
retour au régime thérapeutique initial (prophylaxie ou traitement à la
demande)
Durant 18 mois aux Etats Unis et
24 mois en Europe.
Inclusion
- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).
- > 100 JCPA.
- CD4 > 400/ mm3.
Évaluation
Jugement de l’efficacité hémostatique par le patient.
Résultats
* Étude nord américaine
- 38 patients.
- JCPA moyen : 125 ± 68.
- Nombre moyen de perfusions : 129 ± 70.
- Nombre d’UI/ patient : 245 881 ± 140 618.
- Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,1 ± 0,4.
- Indication de la perfusion :
. prophylaxie : 43,8 %,
. à la demande : 12,1 %
- Nombre de perfusion/hémorragies :
. 1 / 1413 (82,6 %),
. 2 / 210 (12,3 %),
. 3 / 47 (2,7 %),
. 4 / 21 (1,2 %),
. > 5 / 19 (1,1 %),
. Au total : 1710 accidents hémorragiques traités.
- Appréciation subjective du patient :
. excellent : 24 %,
. bon : 59,4 %,
. modéré : 15,9 %,
. aucune : 0,8 %.
* Etude européenne :
- 33 patients.
- JCPA moyen : 216 ± 179.
- Nombre moyen de perfusions: 225 ± 183.
- Nombre d’UI/ patient : 385 301 ± 262 607.
- Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,0 ± 0,5.
- Nbre de perfusion/ hémorragies :
. 1 / 656 (75 %),
. 2 / 137 (15,7 %),
. 3 / 24 (2,7 %),
. 4 / 16 (1,8 %),
. > 5 / 42 (4,8 %).
. Au total : 875 accidents hémorragiques traités.
- Appréciation subjective du patient :
. excellent : 18,7 %,
. bon : 62,5%,
. modéré : 17,9 %,
. aucune : 1 %.
* Tolérance
— Immunogénicité :
. pas d’Ac détectable,
. pas de modification du TR,
. effets indésirables : 0,2 % liés au produit.
- Autre :
. pas d’apparition d’Ac anti BHK ou Ig G murine.
Conclusion
Les résultats obtenus démontrent l’efficacité du médicament y compris dans les situations à haut risque hémorragique comme dans les situations chirurgicales (cf. tableau précédent).
Plus de 94 % des épisodes hémorragiques sont contrôlés avec 1 ou 2 injection(s). Il n’y a pas de formation de
novo d’inhibiteur quel que soit le traitement antérieur reçu.
TR : taux de récupération
53
Méthodologie
KOGENATE®
Bayer chirurgie
Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs) and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43).
Experience with KOGENATE® Bayer in surgical procedures - 2002 (110)
Méthodologie
Objectif
Intérêt du
rurgie.
Résultats
* Patients PTPs
en chi- — Description de la cohorte :
- 15 patients suivis pendant 24 mois
- 23 chirurgies mineures et majeures :
Type d’étude
. 1 craniotomie + exérèse tumorale : 191 100 UI
Étude ouverte, multicentrique, non
pendant 20 jours,
comparative.
. 1 sigmoïdectomie partielle : 220 179 UI pendant 19 jours,
. 1 hernie inguinale : 74 872 UI pendant 26 jours,
Schéma posologique
. 2 prothèses totales du genou,
. 2 arthrodèses de l’épaule,
50 UI/kg.
. 1 ostéosynthèse du fémur post fracture,
. 1 synovectomie du genou,
. 4 biopsies du foie,
Étude ouverte, prospective, multi. 5 extractions dentaires,
. 5 autres chirurgies mineures.
- Âge médian : 31 ans (13-59).
- Poids médian : 80 kg (50-99).
Inclusion
- VIH positif : 4/15.
* Pour les patients PTPs
- Taux de récupération évalué chez 10 patients :
2,46 UI/dl/UI/kg (1,32-3,01).
- Nombre de perfusions : 614.
- > 100 JCPA.
- Durée de substitution médiane : 12 jours (1-89).
- Nombre médian d’injection: 18 (1-75).
- CD4 > 400/ mm3.
- Consommation totale : 1 806 631 UI.
- Consommation totale par chirurgie : 53 920 UI (1785-220 179 UI) :
* Pour les patients PUPs ou MTPs
. pendant les 4 jours en post chirurgie : 81 UI/kg/j,
. jusqu’à 24 jours post chirurgie : 30 UI/kg/j.
- < 4 ans.
- Pertes sanguines : de 0 à 250 ml.
- Absence d’Ac (< 0,6 UB)/
— Efficacité :
- CD4 > 400/ mm3.
- Excellente : 18/23 (78 %).
- Bonne : 5/23 (22 %).
— Tolérance :
Pas d’effet indésirable imputable à KOGENATE® Bayer.
Évaluation
- Mesure du taux de récupération
(50 UI/kg), 6 heures après l’injec- * Patients PUPs ou MTPs
tion.
— Description de la cohorte
- Mesure de l’efficacité du traite- 6 patients.
ment :
- Âge médian : 17 mois (13-33).
. analyse des consommations en - Poids médian : 12,9 kg (11-14).
rFVIII-FS,
- 7 chirurgies mineures et majeures :
. évaluation des pertes sanguines.
. 5/7 pose d’une chambre implantable,
- Jugement de l’efficacité hémo. 1/7 amygdalectomie,
statique.
. 1/7 hernie.
- Evaluation de la tolérance :
- Durée médiane de substitution : 8 jours (5-12).
immunogénicité.
- Nombre médian d’injections : 12 injections (6-44).
- Consommation totale par chirurgie : 8519 UI (2776-2271).
- Consommation médiane par jour : 93 UI/kg/jour (51-235).
KOGENATE® Bayer
— Efficacité :
jugée excellente dans 100 % des cas.
— Tolérance :
apparition d’un inhibiteur transitoire : 1 PUP et 1 MTP ;
bonne tolérance.
JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentationde l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.
54
MONONINE®.
Safety and efficay of monoclonal antibody purified factor IX concentrate
in hemophilia B patients undergoing surgical procedures - 1994 (131).
59 patients.
Inclusion
- Hémophiles B .
- Prévention saignement lors d'opérations chirurgicales.
Résultats
- Hémostase : correcte.
- Pas de thrombogénicité.
Évaluation
- Hémostase.
MONONINE®
- Thrombogénicité.
dose moyenne : 50,8 UI/kg.
- Antécédents accidents thromboDurée de l’étude : non renseigné
tiques (n = 10).
Schéma posologique
Compassionate treatment with a monoclonal antibody-purified factor IX concentrate in hemophilia B surgical
patients who have experienced thrombotic complications with prothrombin complex concentrates - 1993 (36).
Méthodologie
Objectif
Étude d’efficacité et de thrombogénicité.
14 patients
Inclusion
- Hémophiles B avec antécédents
d'accidents thrombotiques.
Résultats
- Pas de complications thrombotiques.
Schéma posologique
MONONINE® : dose moyenne : 60990 UI.
Évaluation
- Hémostase.
Durée de l’étude : non renseigné - Thrombogénicité.
Safety of high doses of a monoclonal antibody purified factor IX concentrate - 1994 (128).
Méthodologie
Objectif
Résultats
Inclusion
- Hémophiles B (avec antécédents
Sur 100 épisodes hémorragiques :
d'accidents thrombotiques chez 7 - hémostase : correcte,
patients).
- pas de complications thrombo35 patients
tiques.
Schéma posologique
Évaluation
MONONINE® : à forte dose : > 75 UI/kg.
- Hémostase.
Durée de l’étude : non renseigné - Thrombogénicité.
Factor IXa factor VIIIa-cell surface complex does not contribute
to the basal activation of the coagulation mecanism in vivo - 1992 (10).
Méthodologie
Objectif
11 patients
Schéma posologique
MONONINE® : 100 UI/kg.
Inclusion
- Hémophiles B sévères.
Évaluation
Taux de récupération de FIX.
Résultats
Taux de récupération de FIX :
123 % à 15 minutes.
55
Méthodologie
Objectif
MONONINE®
(suite 1).
Safety and efficacy of monoclonal antibody-purified factor IX concentrate
for management of spontaneous or trauma-induced bleeding and surgical prophylaxis
in previously treated pediatric patients with hemophilia B - 1994 (66).
Méthodologie
Objectif
Inclusion
- Hémophiles B.
- Enfants 3 mois à 20 ans.
Schéma posologique
Évaluation
- Hémostase.
18 patients.
MONONINE®
dose moyenne : 52,7 UI/kg
Résultats
- Pas de complications thrombotiques.
Monoclonal antibody purified factor IX : viral safety in PUPs - 1993 (117).
Méthodologie
Objectif
Étude de sécurité virale.
28 patients
Schéma posologique
MONONINE® : dose moyenne totale :
300 à 64000 UI
Inclusion
- Hémophiles B naïfs sévères et
modérées.
Évaluation
Sérologie VIH, VHC
Résultats
Pas de séroconversion pour le VIH
et le VHC.
VIH : virus de l’immunodéficience
humaine.
VHC : virus de l’hépatite C.
Purified factor IX using monoclonal immunoaffinity technique : clinical trials in hemophilia B.
and comparison to prothrombin complex concentrates - 1992 (63).
Méthodologie
Objectif
Étude d’efficacité et d’immunogénicité
10 patients.
Schéma posologique
MONONINE®
dose moyenne : 20 à 40 UI/kg
Inclusion
- Hémophiles B sévères et modérées.
Évaluation
- Taux ACC
- Hémostase.
- Taux de récupération de FIX.
- Ig contre protéines animales.
- VHC : virus de l’hépatite C
Résultats
- Pas d'ACC pendant la durée de
l'étude.
- Taux de récupération de FIX :
0,68 UI/ml/UI/Kg.
- Pas de thrombogénicité.
- Pas d’Ig contre les protéines animales.
- FIX : facteur IX
- NR : non renseigné
- VIH : virus de l’immunodéficience humaine
56
BETAFACT®.
Résultats
* Pharmacocinétique initale : 11 patients
Type d’étude
Étude de pharmacocinétique, ran- — Caractéristiques des patients
- Âge médian : 34 ans (12 – 60).
domisée, en cross over avec FIX SD®
- Poids médian : 64,5 kg (38 – 102).
- 3/11 patients CRM+.
- pas de troubles hépatiques (ALAT < 5 fois la normale).
Schéma posologique
- pas de troubles rénaux (créatinine < 145 mmol/l).
60 UI/kg injecté en 10 minutes.
- tous les patients sont HIV-.
Méthodologie
— Activité maximale (UI/ dl)
Durant 18 mois aux Etats Unis et - Chronométrique en un temps : 65,4 ± 12,5.
- Antigène : 48,7 ± 14,1.
24 mois en Europe.
— Récupération (UI/ dl/ UI/ kg)
- Chronométrique en un temps : 1,08 ± 0,21.
Inclusion
- Antigène : 0,89 ± 0,21.
- Hémophiles sévères (FIX<2UI/dl).
— Aire sous la courbe (UI/h/dl)
- Âgés de plus de 12 ans.
Antigène : 839,3 ± 145,2.
- Pas d’anticorps détectable.
Mean
residence time moyen (h)
- En dehors de tout contexte
hémorragique.
- A distance de toute perfusion - Antigène : 31,8 ± 3,3.
depuis au moins 7 jours.
— Demi vie (h)
Évaluation
- Antigène : 25,6 ± 2,1.
- Étude réalisée à T0 et à 6 mois
- Temps de prélèvement selon * Marqueurs d’activation de la coagulation
l’ISTH [2001]
Il n’y a pas de modification significative de ces marqueurs par rapport à
- FIX:C mesuré par la méthode ceux évalués avant la première injection.
chronométrique en un temps
- FIX:Ag par méthode immunolo- * Contrôle à 6 mois après :
gique uniquement sur les patients - n = 7/11 patients avec de 6 à 135 jours d’exposition,
CRM- (8/11 patients).
- pas de modification des paramètres pharmacocinétiques.
- Marqueurs d’activation de la coagulation :
* Bioéquivalence :
. fibrinogène,
Détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir du
. antithrombine,
calcul sur la C max et l’AUC : équivalence hautement statistique
. complexe thrombine antithrombine,
. fragment 1+2,
. plaquettes,
. hématocrite.
Mesures biologiques réalisées en
laboratoire centralisé
Analyse des paramètres pharmacocinétiques à l’aide d’un modèle
indépendant
Conclusion :
L’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FIX SD® et
du BETAFACT® sont comparables quelque soit la méthode de détermination
du FIX.
De plus, les paramètres obtenus sont comparables à ceux des autres FIX
commercialisés.
Aucune différence n’est observée entre le FIX SD et le BETAFACT® entre la
première pharmacocinétique et le contrôle effectué 6 mois après.
Il peut être conclu que l’introduction de la filtration dans le procédé de
fabrication n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de ce produit démontrant ainsi une parfaite bioéquivalence qui ne nécessite pas la
réalisation d’études cliniques complémentaires.
57
A cross-over pharmacokinetic study of a double viral inactivated factor IX concentrate
(15 nm filtration and SD) compared to a SD factor IX concentrate. 1998 (47).
BENEFIX®
. Résumé des étude PTPs : étude d’efficacité et de tolérance
Human recombinant factor IX : safety and efficacy stidies in hemophilia B patients previously treated with plasma derived factor IX concentrates - 2001 (107).
Méthodologie
Résultats
Objectif
Etudier l’efficicacité et la tolérance * Caractéristiques des patients :
- n = 56.
du
- Durée de l’étude : 4 ans.
Type d’étude
- âge médian : 23 ans (4 –56).
Étude ouverte, prospective, multi- - 82,1 % d’hémophiles sévères.
centrique (n=20 centres), non - 46,4 % > 250 JCPA.
comparative.
Schéma posologique
50 UI/kg
* Pharmacocinétique :
— Taux de récupération : 0,75 UI/dl/UI/kg (0,34-1,38).
— Récupération : 33,7 % (15,3-62.2).
— Demi-vie : 19,3 heures (15,3-36,4).
Durant 18 mois aux Etats Unis et
Pas de changements des paramètres pharmacocinétiques à 6 mois.
24 mois en Europe.
Taux de récupération plus faible (0,66 ± 0,22 UI/dl/UI/kg) chez les
enfants de moins de 15 ans.
Inclusion
- Hémophiles B sévères et modérés (FVIII < 5 %).
- Patients préalablement traités
par du FIX plasmatique.
- Pas d’antécédents d’anticorps.
- Pas d’antécédent de réactions.
d’intolérance de type anaphylactique.
- VIH- ou VIH + avec CD4 > 400/ml
- ALAT > 5 fois la normale.
- Créatinine > 1,25 fois la normale
- Plaquettes > 140 000 /ml.
Évaluation
* Epreuve de pharmacocinétique :
- Injection d’une dose de 50 UI/kg
avec un wash-out dans les 7 jours
précédents.
- Prélèvements biologiques selon
les recommandations de l’ISTH
[2001] jusqu’à 72 heures.
- T0 et tous les 6 mois pendant 2
ans.
- Dosage chronométrique en laboratoire centralisé.
- Calcul des paramètres PK selon
des méthodes compartimentales
et non compartimentales.
* Evaluation de l’efficacité :
tous les 3 mois pendant 2 ans.
* Evaluation de la thrombogénicité :
- Fibroneptine A,
- Fragment 1+2,
- D dimère.
* Traitement des hémorragies à la demande :
- 55 patients traités.
- 2758 injections.
- 1796 épisodes hémorragiques traités dont :
- 59 % d’hémarthrose,
- 25 % d’hématomes,
- 16 % autres types de saignements,
- 80,9 % des cas, contrôle du saignement avec une injection,
- 90,9 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne ".
* Traitement des hémorragies dans le cadre de la prophylaxie :
- 19 prophylaxie à long terme sur les 47 initialement inclus.
- Dose moyenne : 40,3 UI/kg (13-78) deux à trois fois par semaine
- 203 épisodes hémorragiques traités dont 139 survenus spontanément et
27 % survenue dans les 48 heures après l’injection
- 93 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne "
Adaptation des doses :
57 % des patients ont du augmenter leur dose au bout de trois mois.
* Tolérance :
Immunogénicité :
- 1 patient a développé un inhibiteur de faible titre
- Pas de thrombogénicité : pas d’évolution des marqueurs
- Aucune transmission virale décrite
- Réaction allergique minime décrite chez 4 patients
* Chirurgie :
- 27 patients évalués (20 PTPs) dans 34 chirurgies.
- Efficacité jugée " excellente " à " bonne " : dans 98 % des cas.
* Chirurgie
58
4.8.2. Traitement des hémophilies
non compliquées par la présence d’un inhibiteur
4.7. Renseignements thérapeutiques
En bref
LES FVIII sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patients atteints d’
hémophilie A. La dose et la fréquence des injections
seront adaptées à chaque cas individuel en fonction
de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de
FVIII. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation.
Les FIX sont indiqués dans la prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’
hémophilie B. La dose et la fréquence des injections
seront adaptées à chaque cas individuel en fonction
de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de
FIX. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation.
Quel que soit le type de stratégie thérapeutique
employée, les modalités de substitution en FAH tiennent compte de deux paramètres pharmacocinétiques
pour définir les posologies et les rythmes d’administration : le taux de récupération et la demi vie.
4.8.2.1. Taux de récupération
Le taux de récupération se définit comme le taux de
remise en circulation du facteur après injection. C’est
un paramètre de distribution classiquement déterminé à l’issue d’une administration unique ou épreuve
de pharmacocinétique appelée encore épreuve de
«récupération». Il est calculé à partir de l’activité
plasmatique observée juste après la fin de la perfusion (Cmax) et à partir du pic théorique espéré. Ce
paramètre est exprimé par la dose administrée, divisée par le volume plasmatique du patient.
Tableau 33, pages 60 et 61.
Classiquement lorsqu’une dose de 1 UI/kg est injectée, le taux plasmatique s’élève de 2 UI/dl pour le
FVIII et de 1 UI/dl pour le FIX. Ce sont des valeurs
moyennes obtenues quel que soit le type de FVIII ou
de FIX. Toutefois, le FIX recombinant a un taux de
récupération d’environ 0,7, c’est à dire inférieur à
celui obtenu avec le facteur plasmatique.
Bien que consensuel, ce paramètre a l’inconvénient
d’être mesuré au cas par cas. Il est notamment déterminé préalablement aux chirurgies.
4.8. Stratégie thérapeutique
En bref
La stratégie thérapeutique varie en fonction des
situations cliniques envisagées. Elle est affaire de
médecins spécialistes de cette pathologie. En premier lieu, il importe de savoir si l’hémophilie traitée
est compliquée ou non par la présence d’un inhibiteur.
Il convient donc de distinguer :
- le traitement des hémophiles sans inhibiteur dans
le cadre du traitement à la demande ou prophylactique,
- le traitement des hémophiles avec inhibiteur dans
le cadre du traitement d’un épisode aigu et d’un
traitement au long cours,
- le cas de l’hémophilie acquise,
- la prise en charge de la thérapeutique médicamenteuse substitutive dans un contexte chirurgical,
particulièrement avec la perfusion continue de FAH.
Éviter les saignements spontanés reste le critère
clinique essentiel.
La thérapie génique qui consiste à introduire un ou
plusieurs exemplaires du gène normal codant les
FVIII et IX dans un ADN cellulaire, est actuellement
l’étude.
4.8.2.2. Demi-vie
La demi-vie est de l’ordre de 10 à 12 heures pour le
FVIII, rendant nécessaire une injection toutes les 8
heures en cas de risque hémorragique élevé, puis toutes
les 12 heures.
Elle est de l’ordre de 16 à 20 heures pour le FIX rendant
nécessaire une injection toutes les 12 heures en cas de
risque hémorragique élevé puis toutes les 24 heures.
4.8.2.3. Traitement « à la demande »
Tableau 34 page 62.
Le traitement “à la demande”, c’est à dire l’injection
de FAH lors de la survenue d’un accident hémorragique, doit être administré le plus précocement possible, dès la première gêne ou douleur.
L’éducation des hémophiles facilitant le traitement à
domicile doit permettre dans les cas ne nécessitant
pas une hospitalisation, une prise en charge rapide du
saignement.
4.8.1. Introduction
La stratégie thérapeutique doit distinguer :
- le traitement des hémophiles avec ou sans inhibiteur
dans le cadre du traitement d’un épisode aigu et d’un
traitement au long cours n’est pas le même.
Le rythme et les doses des injections employées pour
traiter un épisode hémorragique doivent prendre en
compte :
- le niveau du risque hémorragique auquel est exposé
le patient,
- la localisation de l’hémorragie,
- le cas de l’hémophilie acquise qui est à part,
- le contexte chirurgical, particulièrement avec la perfusion continue de FAH, qui est spécifique.
- la sévérité du déficit en FAH,
- le type de FAH utilisé.
Enfin, le recours à la thérapie génique constitue une
voie de recherche nécessitant encore une amélioration des techniques.
59
(suite page 62)
Deux grandes stratégies thérapeutiques peuvent être
envisagées dans ce contexte, le traitement dit « à la
demande » et la prophylaxie.
Tableau 33. Renseignements thérapeutiques (d’après 135).
Tableau 33.1. : Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII plasmatiques.
MONOCLATE P®
Indications
thérapeutiques
HEMOFIL M®
FACTANE®
Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A.
Par voie IV lente en une
seule fois.
Seuls les dispositifs d’injection/perfusion en polypropylène doivent être utilisés
Ne pas dépasser 2 ml/min
Mode
d’administration
seule fois
seule fois.
1 à 4 ml/min
Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée* x 0,5.
La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en
fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII.
Posologie
* en % de la normale
Contre-indications
- Hypersensibilité connue
à l’un des composants de
la préparation.
aux protéines de souris.
Effets indésirables
-
Précautions d’emploi
Grossesse –Allaitement
à l’un des composants de Hypersensibilité connue à
l’un des composants de la
la préparation.
- Hypersensibilité connue préparation.
aux protéines de souris.
Apparition d’inhibiteur
Rares réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques
Le risque de transmission d’agents infectieux n’est pas définitivement exclu.
Augmentation de la température corporelle.
La vaccination contre l’hépatite A et B est recommandée.
A n’utiliser pendant la grossesse et l'allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants.
REFACTO®
Indications
thérapeutiques
HELIXATE Nexgen®/
KOGENATE Bayer®
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A.
IV lente en une seule fois
Vitesse à adapter au
confort du patient
Mode
d’administration
Posologie
RECOMBINATE®
IV lente en une seule fois IV lente en une seule fois
Ne pas dépasser 10 ml/min Ne pas dépasser 4 ml/min
curatif Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 0,5.
La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel en
fonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII.
préventif 15 à 30 UI/kg tous les 2 à 3 jours
Contre-indications
Hypersensibilité connue à
la substance active, aux
protéines de souris, de
hamster, bovines ou à l’un
des composant de la préparation.
Réactions
allergiques
sévères aux protéines de
souris, de hamster, ou
bovines ou à l’un des
constituants de la préparation.
60
Hypersensibilité connue à
la substance active, aux
protéines de souris, de
hamster ou à l’un des excipients.
Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants (suite) (d’après 135).
HELIXATE Nexgen®/
KOGENATE Bayer®
RECOMBINATE®
Rares réactions allergiques, céphalées, fièvre.
Réaction au point d’injection.
Apparition d’un inhibiteur
Ne pas mélanger à d’autres médicaments. Utiliser uniquement les accessoires d’injection fournis.
A n’utiliser au cours de la grossesse ou de l’allaitement que si l’indication est incontestable.
Tableau 33.3. Renseignements thérapeutiques des facteurs IX plasmatiques et recombinant.
BETAFACT®
Indications
thérapeutiques
MONONINE®
BENEFIX®
Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B.
Mode d’administration
Voie intraveineuse lente - Ne pas dépasser 4 ml/min.
Posologie
La dose et la fréquence
des
injections
seront
adaptées à chaque cas
individuel en fonction de
l’efficacité clinique et du
taux plasmatique de FIX.
des
injections
seront
Contre-indications
Allergie connue aux proHypersensibilité à la subtéines murines ou à
stance active ou à l’un de
d’autres constituants de la
ses excipients.
préparation.
- Réactions allergiques ou
anaphylactiques plus fréquentes chez les hémophiles B sévéres et souvent corrélées avec l’apparition d’inhibiteurs.
- Risque de transmission
d’agents infectieux pas
définitivement exclu.
- Apparition d’inhibiteur.
- Complications thromboemboliques.
- Syndrome néphrotique
lors
des
tolérances
immunes.
- Réactions allergiques ou
anaphylactiques plus fréquentes chez les hémophiles B sévéres et souvent corrélées avec l’apparition d’inhibiteurs
- Risques de transmission
d’agents infectieux ou pas
définitivement exclu.
- Risque de thrombose ou
de coagulation intravasculaire disséminée.
- Syndrome néphrotique lors
des tolérances immunes.
- Gêne au point d’injection.
- Vaccination contre l’hé- Vaccination contre l’hépatite A et B
patite A et B
- Recherche d’inhibiteurs
- Utiliser avec précaution chez - Recherche d’inhibiteurs
les enfants de moins de 6 ans.
Dose nécessaire en UI :
poids corporel (kg)
x augmentation désirée en %
x 0,93.
poids corporel (kg)
x 1,0.
poids corporel (kg)
x 1,4.
des
injections
seront
Hypersensibilité aux protéines de hamster ou à
l’un des constituant de la
préparation.
- Réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques
plus fréquentes chez les
hémophiles B sévéres et
souvent corrélées avec
l’apparition d’inhibiteurs.
- Complications thromboemboliques.
- Syndrome néphrotique
lors
des
tolérances
immunes.
- Gêne au point d’injection.
- Agglutination de globules
rouges dans la seringue
lors de l’administration.
L’utilisation
chez
les
enfants de moins de 6 ans
et les PUPs n’est pas
recommandée *
A n’utiliser au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’en cas de nécessité
61
REFACTO®
Tableau 34. Quelques exemples de doses et durées de traitement préconisées par types d’épisodes cliniques (d’après 135).
Hémarthroses
Hématomes mineurs
Posologies de FVIII
(rythme de perfusion)
20 à 30 UI/kg
(1 à 2 fois/j)
Hématomes sévères
40 à 50 UI/kg
(2 à 3 fois/j)
Hémorragies
intracrâniennes
50 à 60 UI/kg
(3 fois/j)
Hémorragies digestives
Posologies de FIX
(rythme de perfusion)
30 à 40 UI/kg
(1 à 2 fois/j)
Adapter en fonction de
l’évolution clinique
50 à 60 UI/kg
(2 fois/j)
. doses intermédiaires (20 à 40 UI/kg),
. doses faibles de 15 à 25 UI/kg,
- la fréquence : entre 1 à 3 fois par semaine,
- le type d‘administration : bolus ou perfusion continue,
- le temps du traitement prophylactique : à vie ou jusqu’à l’adolescence.
4.8.2.4. Traitement prophylactique
* Généralités
La prophylaxie consiste à injecter régulièrement des
FAH, deux ou trois fois par semaine dans le but de
prévenir l’apparition de manifestations hémorragiques
au lieu de les traiter après leur apparition.
Les injections répétées permettent de modifier l’expression clinique de la maladie en maintenant préventivement un certain taux de facteur en circulation.
Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel. Le principal bénéfice pour le patient
est une amélioration de la qualité de vie. La prophylaxie doit permettre de retrouver une vie normale,
notamment pour les enfants (avec possibilité d’activité sportive...). Elle a pour but d’éviter l’arthropathie
hémophilique, source de handicap majeur. En effet,
les hémophiles modérés ne développent que rarement
des complications articulaires.
De plus, cette modalité de traitement présente des
contraintes liées :
- à l’usage répété de la voie intraveineuse, notamment chez le petit enfant pouvant parfois nécessiter la
mise en place d’une chambre implantable exposant
aux risques infectieux en cas de mauvaise manipulation (73, 88),
- au coût important engendré (16, 119),
- à l’apparition éventuelle d’inhibiteur plus précoce,
- et à la sécurité des produits de substitution.
La posologie recommandée (CPMP/BPWG/198/95rev1
et 1561/99) est de 20 à 40 UI/kg de FVIII tous les 2
à 3 jours et de 20 à 40 UI/kg tous les 3 à 4 jours.
* Prophylaxies primaire et secondaire
4.8.3. Traitement des hémophilies
compliquées par la présence d’un inhibiteur
- La prophylaxie dite primaire est instaurée dès le plus
jeune âge, à la suite de la première hémarthrose. En
France, la COMETH (coordination médicale pour l’étude et le traitement des maladies hémorragiques constitutionnelles) a émis des recommandations proposant
une prophylaxie entre 1 et 2 ans.
Cette prophylaxie est largement employée dans les
pays nordiques depuis de nombreuses années à la
dose de 25 à 40 UI/kg, trois fois par semaine pour le
FVIII et à la dose de 25 à 40 UI/kg, deux fois par
semaine pour le FIX.
- La prophylaxie dite secondaire au long cours est instaurée plus tardivement après l’apparition d’épisodes
hémorragiques, voire de complications articulaires
avérées. Une prophylaxie secondaire peut également
être mise en place à la suite d’une chirurgie pendant
la rééducation fonctionnelle ou être mise en place de
façon périodique lors d'hémarthroses répétées,
notamment au niveau d'une articulation cible. Cette
prophylaxie est alors conduite selon le même schéma
de dose et d’intervalle de dose que précédemment.
La présence d’un inhibiteur constitue l’une des plus
graves complications du traitement de l’hémophilie.
Le risque de décès est 5 fois plus important chez un
hémophile avec un inhibiteur que chez un hémophile
sans inhibiteur.
* Définition et dépistage : faibles et forts répondeurs
cf page 13.
* Incidence et prévalence des inhibiteurs
Dans la majorité des cas, les inhibiteurs apparaissent
chez les hémophiles sévères. Selon les études, la prévalence des inhibiteurs chez l’hémophile A varie entre
4 et 18 %. L’incidence est estimée à environ 20 %. La
survenue d’inhibiteurs du FIX dans l’hémophilie A est
cinq fois moins fréquente que celle d’un inhibiteur du
FVIII. La prévalence des inhibiteurs du FIX est estimée de 1,5 à 2 % (hémophilie B sévère).
* Modalités pratiques
* Facteurs prédisposant au développement d’un
inhibiteur
L’apparition d’un inhibiteur (anticorps) est en général
précoce dans l’évolution de la maladie (fréquemment
chez le petit enfant). L’exposition à l’antigène (JCPA)
De nombreuses questions restent posées sur les
modalités pratiques optimales de la prophylaxie :
- la posologie :
. fortes doses (25 à 50 UI/kg),
1à2j
50 à 100 UI/kg
puis 30 à 40 UI/kg
(1 à 2 fois/j)
60 à 80 UI/kg
(2 fois/j)
40 à 50 UI/kg
(3 fois/j)
Durées de traitement
62
est en moyenne de 10 jours. Au delà de 100 JCPA le
risque d’apparition d’un inhibiteur diminue fortement.
Un certain nombre de facteurs peuvent prédisposer à
l’apparition des inhibiteurs, tels que ceux liés à :
- l’hémophilie : la sévérité de l’hémophilie, les anomalies génétiques comme les délétions et les mutations faux sens,
- la nature plasmatique ou recombinante du facteur ;
bien que largement débattu, il n’est pas démontré que
les FAH d’origine recombinante induisent plus fréquemment l’apparition de tels inhibiteurs,
- les procédés chimiques ou physiques d’inactivation
virale,
- l’influence de la stratégie thérapeutique : prophylaxie ou traitement à la demande.
* Epuration de l’inhibiteur
Le but est de diminuer de façon temporaire la présence de l’anticorps de manière à rendre possible ponctuellement l’utilisation d’un traitement conventionnel
à l’aide de FVIII ou FIX. Cela est envisageable à l’aide :
- l’épuration extracorporelle par échange plasmatique,
- l'immuno-adsorption, l’adsorption sur colonne de
protéine A
- l’injection d’immunoglobulines.
Bien qu’existantes, ces possibilités thérapeutiques
sont anecdotiques car difficiles à mettre en œuvre en
situation d’urgence.
4.8.3.3. Traitement au long cours ou tentative d’éradication
La thérapeutique idéale serait d’éliminer l’inhibiteur.
Plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisagées
pour tenter d’atteindre cet objectif.
4.8.3.2. Traitement d’un épisode aigu
Plusieurs possibilités thérapeutiques sont envisageables en fonction des situations cliniques.
* L’emploi d’un traitement immunosuppresseur
L’emploi de molécules telles que l’azathioprine ou le
cyclophosphamide est possible mais leur efficacité
demeure théorique. Elles n’ont pas fait leur preuve
dans cette indication.
* Augmentation du taux de FVIII ou de FIX
Le principe du traitement est alors de saturer l’anticorps en augmentant la dose de FVIII ou de FIX :
— En injectant des concentrés de FVIII ou de FIX. Ce
traitement est envisageable chez l’hémophile répondeur dont le titre d’inhibiteur est < 5 UB. Il est alors
nécessaire d’injecter une dose saturant l’anticorps
additionnée de la dose hémostatique théorique.
— En injectant du FVIII porcin (HYATEC®, ATU d’importation). Ce type de facteur présente peu de réactivité
croisée avec l’inhibiteur anti-FVIII d’origine humaine.
Cependant, la probable relance anamnestique de l’anticorps du fait de l’utilisation de ce médicament et sa
non disponibilité sur le territoire (ATU nominative
d’importation) rend désormais son utilisation tout à
fait anecdotique.
* La tentative d'induction d'une tolérance immune : traitement à long terme
L’exposition répétée au FAH afin d’induire un état de
tolérance immune a été envisagée depuis une trentaine d’année notamment par les équipes allemandes
(protocole de Bonn).
Ces équipes ont utilisé des traitements à fortes doses,
à doses intermédiaires et à faibles doses.
Aucun consensus n'a cependant été établi quant au
schéma optimal. Néanmoins, l’utilisation de fortes
doses de FVIII (> 100 UI/kg) associée à un faible titre
d’inhibiteur (<10 UB) semble être les facteurs clés du
succès de l’induction de la tolérance immune.
* Court circuit de l’inhibiteur
Chez les patients forts répondeurs ou ayant un titre >
10 UB, le traitement des épisodes hémorragiques fait
appel à des médicaments court-circuitant la voie
endogène de la coagulation.
— Complexe prothrombique activé d’origine plasmatique.
Une spécialité demeure commercialisée ( FEIBA®,
Laboratoire Baxter). La posologie employée est indépendante du titre de l’anticorps. Elle est de l’ordre de
70 UI/kg toutes les 6 à 12 heures, sans dépasser 200
UI/kg/24h en raison du fort pouvoir thrombogène.
4.8.3.4. Cas particulier de l’hémophilie acquise
(48, 72)
C’est une affection rare liée au développement d’un
auto anticorps dirigé contre le facteur VIII. La mortalité est estimée à 15 à 20 %. Elle est associée à des
pathologies auto-immunes, à certaines hémopathies
lymphoprolifératives, au post-partum ou liée à certains médicaments. Le traitement des complications
hémorragiques consiste à utiliser du facteur VIII en
cas d’anticorps saturable, un complexe prothrombique
activé ou un facteur VII activé, voire du FVIII porcin
en cas d’accident hémorragique majeur. En dehors de
l’urgence, la disparition de la production de l’auto anticorps peut être envisagée à l’aide de la corticothérapie
associée au cyclophosphamide ou à l’aide d’immunoglobulines humaines polyvalentes normales (Ig IV).
- Le facteur VII activé d’origine recombinante (rFVIIa)
Le rFVIIa (NOVOSEVEN®) est commercialisé depuis
1996. À fortes doses, il induit la formation de complexes FVIIa - FT qui activent directement le FX au
niveau de la surface plaquettaire. Il se produit alors la
synthèse d’une grande quantité de thrombine à la surface des plaquettes activées venant ainsi suppléer la
thrombine non générée du fait de l’hémophilie. La
posologie préconisée est fonction du poids corporel :
elle varie de 60 à 120 µg (3 à 6 KUI) par kg et par
dose administrée en bolus intraveineux (en deux à
cinq minutes), toutes les 2 à 3 heures puis toutes les
4 à 12 heures. La dose unitaire administrée est la
même (90 µg/kg), le rythme d’administration et la
durée totale du traitement varient en fonction de l’importance du saignement et du contexte clinique.
Le traitement à domicile ne doit pas dépasser 24
heures
4.8.4. Le traitement pour la prévention
des hémorragies lors de la chirurgie
Le but du traitement est d’obtenir un taux de facteur
suffisant pendant la chirurgie et de le maintenir entre
60 et 70 % durant les 2-3 jours suivant l’opération et
jusqu’à la cicatrisation.
Les taux et la durée sont fonction du type de chirurgie, qui permet de distinguer plusieurs niveaux de risque
hémorragique : mineur, modéré et sévère (tel que la mise
en place de prothèse orthopédique par exemple).
63
La nature du risque conditionne la cible thérapeutique
à atteindre (80 à 100 % pour les risques majeurs, 40
à 60 % pour les risques mineurs) et la durée de substitution (21 jours pour un risque majeur, 10 jours pour
un risque mineur) (15).
Il est à noter qu’à ce jour aucun FVIII n’a cette indication dans son RCP.
4.8.5.2. Argumentaire pharmaceutique
Contrairement aux données disponibles dans les
recommandations des FAH actuellement commercialisés, les FAH ont en pratique une durée de stabilité
après reconstitution beaucoup plus longue, durée
compatible avec une utilisation de ces facteurs en perfusion continue. L’ensemble des données disponibles
dans la littérature est détaillé dans le tableau 35 (26,
83, 135).
4.8.5. Cas particulier
de la perfusion continue
4.8.5.1. Argumentaire clinique (11, 17, 18, 30, 33,
49, 84, 111, 113)
De nombreux cas de prise en charge en perfusion
continue d’hémophilie A et d’hémophilie B avec ou
sans inhibiteur, sont décrits dans la littérature. Les
schémas thérapeutiques comprenant les doses utilisées afin d’obtenir une concentration plasmatique en
facteurs anti-hémophiliques optimale y sont détaillés.
Remarque. La pratique de la perfusion continue est
hors AMM et n’est réalisée que dans certains centres
spécialisés.
4.8.6. Thérapie génique
C'est en 1970 que MacMillan (84) a utilisé pour la première fois du cryoprécipité en perfusion continue chez
5 patients hémophiles A devant subir une intervention
chirurgicale. Selon ces auteurs, cette méthode nécessitait l'utilisation d'environ la moitié de la dose de facteur à injecter en cas de traitement effectué de façon
discontinue.
Le principe de la thérapie génique est d’introduire un
ou plusieurs exemplaires du gène normal codant les
FVIII et FIX dans un ADN cellulaire. L’objectif est d’induire la synthèse de la protéine du FVIII ou FIX par la
cellule hôte. Unique dans sa conception, cette thérapeutique devrait permettre de maintenir un taux
constant de facteur de coagulation déficient, supérieur
à 1,5 % modifiant ainsi le profil de la sévérité de la
maladie. Cette approche est du domaine de la
recherche et est encore à un stade très préliminaire.
En 1984, Hathaway (49) propose d'établir une procédure reposant sur l'étude de 12 patients hémophiles A
devant subir une intervention chirurgicale. Un produit
de pureté intermédiaire, le Factorate "Génération II"®
(n’ayant pas d’AMM en France) a été utilisé pour l’occasion. La dose de 2 U/kg/h est proposée, permettant
de maintenir un taux de FVIII supérieur à 0,5 U/ml en
post-opératoire. Un gain de 30 % de la quantité de
FVIII à injecter est ainsi obtenu, comparativement à
une substitution par injections discontinues.
Actuellement trois essais thérapeutiques ont été
entrepris chez l’homme, deux dans l’hémophilie A et
un dans l’hémophilie B.
4.8.6.2. Méthodologie
Bona (17) 1989 étend l'étude, dans les mêmes conditions thérapeutiques, à un facteur viro-inactivé, et
obtiennent des résultats similaires.
Deux méthodes sont envisagées techniquement : les
méthodes dites ex vivo et in vivo.
En 1995, Cox (33) rapportent le cas d'un patient
ayant subi à deux reprises la même intervention, une
fois avec des injections discontinues, et la seconde
fois en perfusion continue. Les auteurs décrivent une
supériorité du traitement continu, tant sur la diminution de la douleur que sur la tolérance à la kinésithérapie post-opératoire. De plus, une diminution du coût
estimée à 13 000 livres est réalisée.
* Méthode ex vivo
La méthode ex vivo prévoit un transfert du gène ex
vivo au moyen d’une méthode non virale. Des fibroblastes sont prélevés, cultivés et modifiés puis réimplantés au niveau du péritoine. Un des deux essais
dans l’hémophilie A bénéficie de cette approche.
* Méthode in vivo
Schulman en 1996 (111), rapporte le cas de deux
patients porteurs d'un anticorps anti-facteur VIII (500
et 800 UB) opérés à quatre reprises sous perfusion
continue de FVII recombinant activé.
Une deuxième approche est celle dite in vivo, pour
laquelle le transfert du gène s’effectue au moyen d’un
rétrovirus recombinant transportant le gène du facteur VIII. Celui-ci est injecté par voie intraveineuse
dans un des essais.
Bonna 1989 (17) rapportent le cas de deux hémophiles B modérés sans inhibiteur, dont l'un a été hospitalisé pour synovectomie, et l'autre pour syndrome
hémorragique. Les doses injectées pour les deux
patients ont été de 100 unités/kg en bolus puis 7,5
unités/kg/h pendant 10 jours, permettant de maintenir le taux de FIX à 1 U/ml.
Pour le FIX, le vecteur viral est un adénovirus associé
injecté par voie intramusculaire.
Les résultats de ces premiers essais semblent
démontrer la sécurité du procédé sans aucun effet
indésirable rapporté, en particulier, pas d’apparition
d’anticorps ni d’aggravation d’une infection virale
préexistante.
Une augmentation du facteur de coagulation d’environ 2 % a été observée mais elle a été de durée
limitée.
Enfin Schulman (113) en 1995, rapportent les cas de
quatre patients qui ont été substitués en perfusion
continue par MONONINE® au cours d'interventions chirurgicales et d'accidents hémorragiques.
Les résultats de ces diverses expériences cliniques
suggèrent l’efficacité et l’innocuité de la perfusion
continue au cours de situations chirurgicales chez
l’hémophile.
D’autres essais sont en cours d’élaboration, la thérapie génique demeurant une voie d’avenir nécessitant
encore une amélioration des techniques.
64
Spécialités/
Laboratoires
FACTANE®/
LFB
MONOCLATE®/
Aventis
Berhing
HEMOFIL M®/
Baxter
Stabilité
AMM
3 heures
à + 25°C
Stabilité / conditions statiques
Stabilité / conditions dynamiques
pas de données
pas de données
3 heures
à + 25°C
1) Test réalisé entre 20 et 23°C (96) :
- stable 15 jours pompe Infu-Med®, Meddex®
(contrôle, standard, HBPM)
Test (97)
- stable 15 jours pompe CADD-1® (contrôle)
- stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP)
- stable 7 jours pompe CADD-1® (héparine
- stable entre 10 à 20 jours à 20
standard)
à 23°C (V+PP)
®
- stable < 10 jours à 37°C (V+PP) - stable 3 jours pompe CADD-1 (HBPM)
- stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®
(contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml)
1 heure
à + 25°C
1) Test (97) :
- stable 10 jours à 20 à 23°C
(V+PP)
- stable < 10 jours à 37°C (V+PP)
2) Test réalisé (108) :
- stable 28 jours entre 20 et 23°C
pas de données
RECOMBINATE®/
3 heures
à + 25°C
1) Test (97) :
- stable 20 jours à 37°C (PP)
- stable < 10 jours à 37°C (V)
2) Test (69)
- diminution à 48 heures de l’activité de 41.9% par rapport à la
mesure à T0 si dilution au 1/10
dans du PVC,
- pas de diminution à 48 heures de
l’activité par rapport à T0 si pas de
dilution dans le PVC
KOGENATE®
Administration
immédiate
pas de données
HELIXATE
NEXGEN®/
Administration
immédiate
pas de données
3 heures
à + 25°C
pas de données
Test réalisé entre 20 et 23°C (20) :
stable 4 jours avec la pompe CADD-PRIZM®
3 heures
à + 25°C
pas de données
3 heures
à + 25°C
pas de données
Baxter
Bayer/
Bayer
Aventis
Behring
REFACTO®/
Wyeth
Lederle
BETAFACT®/
LFB
MONONINE®/
Aventis
Behring
65
1) Test (7) :
- stable 28 jours entre 20 et 23°C et HNF à 5
UI/ml dans la pompe MiniMed® 404-SP
2) Test (79) :
- stable 4 jours entre 20 et 23°C et entre 28
et 32 °C en l’absence et en présence HNF (1
UI/ml),
- diminution de l’activité de 14 à 42 % en cas
de dilution
stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®
(contrôle)
(contrôle)
Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH
Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH
(suite)
Spécialités/
Laboratoires
Stabilité
AMM
BENEFIX®/
3 heures
à + 25°C
Baxter
NOVOSEVEN®/
Novonordisk
Stabilité / conditions statiques
Test réalisé (23) :
- stable 14 jours à 4°C (contrôle,
HNF à 4 UI/ml)
- stable 14 jours à 4°C (contrôle,
HNF à 4 UI/ml)
24 heures
à + 25°C
pas de donnée
PP : polypropyplène
PE : polyéthylène
V : verre,
5. Conclusion
(contrôle)
- stable 3 jours pompe Walk Med® 350
(contrôle)
- stable 3 jours pompe CADD® Plus
(contrôle),
- stable 3 jours Meddex ®2001 (contrôle, 5
et 10 UI/ml HBPM)
Une diminution de l'activité de 50 % est
observée avec Meddex 2001 5 et 10 UI/ml
HNF
2) Test réalisé à 25°C (14) :
- stable 3 jours pompe Walk Med® (contrôle, HNF à 10 UI/ml ; HBPM à 10 UI/ml)
(contrôle)
en charge et la qualité de vie des patients. Il serait
donc souhaitable que les nouveaux FAH en développement permettent à l’avenir de réduire ce risque.
Cependant, l’évaluation de l’immunogénicité respective des différents FAH est extrêmement difficile même
dans leur contexte d’utilisation en clinique quotidienne.
L’évolution des FAH ces dernières années a été marquée par un renforcement des mesures visant à
accroître la sécurité à l’égard d’agents pathogènes
éventuels. Ces mesures de précaution ont été mises
en œuvre à titre préventif conformément à l’évolution
des connaissances et aux recommandations des
experts. Toutefois, la prévention du risque de transmission du nouveau variant de la maladie de
Creutzfeldt-jacob par les mesures prises au niveau
des plasmas telles que la leucoréduction ou la filtration reste à démontrer dans le cadre de ces ESST
D’autres médicaments dérivés du sang ont bénéficié
de ces avancées technologiques (application de la
nanofiltration aux immunoglobulines intraveineuses,
élimination de l’albumine dans la formulation de vaccins animaux ou recombinants). Cependant, ces dernières avancées n’ont pas eu de retombée clinique
évidente par rapport aux FAH déjà disponibles.
Enfin, il est à noter que les FAH sont employés avec
des modalités pratiques particulières qui se situent en
dehors du cadre réglementaire, comme dans l’auto
traitement à domicile ou lors de l’administration par
perfusion continue en milieu hospitalier. Il est important que ces modalités soient, dans un futur proche,
validées et intégrées dans un cadre réglementaire.
Les directives européennes d’évaluation clinique des
FAH d’origine plasmatique et recombinante ont permis
une homogénéisation dans la réalisation des études
cliniques mais l’absence d’essais comparatifs, le
nombre réduit de patients dans chaque étude et l’évaluation subjective de l’efficacité clinique rendent délicate l’interprétation des résultats, notamment en
terme d’incidence et de prévalence des inhibiteurs.
L’estimation du rapport bénéfice/risque est de ce fait
très difficile à l’issu de ces essais cliniques imposant la
réalisation d’études post-marketing, le suivi de pharmacovigilance et une analyse systématique de la
bibliographie scientifique.
En effet, les évolutions dans le domaine de la sécurité et de la clinique rendent indispensable l’actualisation des connaissances des professionnels de santé.
Parallèlement à ces risques théoriques, la complication iatrogène majeure, redoutée par les cliniciens et
les patients dès le début de la thérapeutique substitutive, est le risque d’apparition d’inhibiteur chez près
d’un quart des hémophiles A sévères, plus rarement
chez les hémophiles B, et avec une fréquence encore
mal évaluée chez les hémophiles mineurs.
Actuellement, grâce aux traitements alternatifs dont
l’efficacité a été démontrée, l’existence d’un inhibiteur
ne met plus en jeu le pronostic vital des patients.
Néanmoins, cela compromet l’avenir orthopédique
des patients et pèse lourdement sur le coût de la prise
Stabilité / conditions dynamiques
66
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d'inactivation/élimination virale
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on plasma-derived medicinal products
- CPMP/ICH/295/95 : Note for guidance on quality of biotechnological products : viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin.
- CPMP/BWP/268/95 (février 1996) : Note for guidance on
virus validation studies : the design contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal
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Abstract of the XXI International Congress of the World
Federation of Hemophilia 1994 - Mexico (Abstract).
Essais cliniques
- CPMP/BPWG/198/95 rev.1 (octobre 2000 - application avril
2001) : Note for guidance on the clinical investigationof
human plasma derived factor VIII and IX products.
- CPMP/BPWG/1561/99 (octobre 2000 - application avril
2001) : Note for guidance on the clinical investigation of
recombinant FVIII and FIX products.
Résumé des caractéristiques
- CPMP/BPWG/1619/99 (application décembre 2000) : Core
SPC … FVIII plasma + recombinants.
- CPMP/BPWG/1625/99 (application décembre 2000) : Core
SPC … FIX + recombinants.
Pharmacopée européenne
- European Pharmacopoiea, Facteur VIII de coagulation
humain, Addendum 2001, 831-4.
- European Pharmacopoiea, Stérilité, Addendum 2001, 65-70.
Abréviations
- AUC : area under curve.
- COMETH : coordination médicale pour l’étude et le
traitement des maladies hémorragiques constitutionnelles.
- Cl : clairance.
- CRTH : centre régional de traitement de l’hémophilie.
- FAH : facteur anti-hémophilique.
- FVIII : facteur VIII.
- FIX : facteur IX.
- JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de
l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.
- MDS : médicaments dérivés du sang.
- MRT : mean residence time.
- PIH : prescription initiale hospitalière.
- PSL : produits sanguins labiles.
- PTP : pre-treated patient, patient préalablement traité.
132 - White GC, Shoemaker CB. Factor VIII and hemophilia.
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133 - Willesmith. Communication to the EU ESST committee, 1999.
134 - Base de données internationale HAMSTeRS
http://europium.csc.mrc.ac.uk 24 juin 2003.
- PUP : previously untreated patient, patient non
préalablement traité (ou naïf).
- Vd : volume de distribution.
- TR : taux de récupération.
- UB : unité Bethesda.
135 - Documentation fournie par les laboratoires fabricants.
- UI : unité internationale
70
Glossaire
- MRT : mean residence time pouvant être assimilé à
la demi-vie selon un modèle pharmacocinétique non
compartimental.
- Mutation : modification secondaire et transmissible
du patrimoine héréditaire, sauf précision d’un seul
gène. Une telle altération génétique n’est donc pas
héritée des parents, mais est transmise à la descendance et explique l’apparition d’une maladie génétique dans une famille où aucun cas n’était connu jusqu’alors.
- Allo anticorps : anticorps réagissant de façon spécifique avec un antigène provenant d’un individu d’une
même espèce.
- Articulation cible : répétition des hémarthroses au
sein de la même articulation en quelques semaines.
- Auto anticorps : anticorps réagissant de façon spécifique avec une partie (tissu ou organe) du sujet qui
l’a sécrété et qui se comporte comme un antigène.
- Ostéotomie : section partielle ou totale d’un os, en
pratique intervention destinée à en corriger la position
ou la longueur.
- AUC : area under curve c’est à dire aire sous la courbe.
- Arthrolyse : section des adhérences intra-articulaires.
- Psoas : muscle fléchisseur de la cuisse s’insérant sur
la colonne vertébrale lombaire et dont les fibres
convergent vers le petit trochanter où il s’insère par
un tendon commun avec celui du muscle illiaque.
- Bethesda : unité de mesure des anticorps anti FVIII
ou FIX.
- PTP : Pre Treated Patient dits patients préalablement
traités.
- Exon : partie du gène ou séquence d’ADN codant
pour une protéine.
- Gène : fragment d’ADN représentant une instruction
ou un message génétique déterminant une information précise.
- PUP : Previously Untreated Patient dits patients
naïfs.
- Synovectomie : ablation de la synoviale.
- Synoviorthèse : injection d’une substance dans une
articulation destinée à détruire la membrane synoviale.
- Hémarthrose : épanchement de sang dans une articulation.
- Hémophilie acquise : développement d’un auto anticorps anti facteur VIII ou anti facteur IX chez un ou
une patiente non hémophile.
- Taux de récupération : augmentation de facteur
VIII ou IX (en %) provoquée par l’injection d’une
unité internationale de facteur VIII ou IX par kg de
poids corporel. Il se calcule en divisant le taux thérapeutique maximum mesuré (en %) par la quantité
de facteur VIII ou IX injecté en UI/ kg de poids corporel.
- Intron 22 : réarrangement intra chromosomique
entre deux séquences homologues responsable dans
45 % des cas d’une hémophilie sévère, anomalie
décrite en 1993.
- Intron : partie du gène ou séquence d’ADN qui ne
code pas pour une protéine.
- Thérapie génique : technique qui consiste à traiter
une maladie par l’introduction d’un gène dans l’organisme du patient dans le but de corriger le gène déficient.
- JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de
l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition
à l’antigène.
71
- Activité spécifique : nombre d’unités internationales
de facteur VIII par milligramme de protéine (permet
de déterminer le degré de pureté des facteurs antihémophiliques).
Annexe : Adresses des centres régionaux de traitement de l’hémophilie français
Région
Alsace
Aquitaine
Auvergne
Bourgogne
Bretagne
Centre
ChampagneArdenne
Franche-Comté
Médecin
Coordonnateur
Pharmacien
Hôpital-Service
CHU de Bordeaux
Dr Isabelle Roger
Dr Véronique
Cahoreau
Hôpital Pellegrin
Hématologie
CHU de Dijon
Dr Lorenzini
CRTH
CHU
de Strasbourg
CHU de ClermontFerrand
Dr Albert Faradji
Dr Alain
Marques-Verdier
Dr. Caroline Lebert
CHU de Brest
Dr. Brigitte
Pan-Petesch
Dr Gilles Piriou
CHU de Tours
Dr Claude Guerois
CHU de Reims
Dr Patricia Pouzol
CHU de Besançon
Dr Marie-Anne
Bertrand
Dr Natalie
Stieljes
Dr Chantal
Rothschild
CHU Bicêtre
Dr Thierry Lambert
LanguedocRoussillon
CHU de Montpellier
Dr Christine
Biron-Andreani
Limousin
CHU de Limoges
Dr Solange Gaillard
Lorraine
CHU de Nancy
Dr Briquel
Midi-Pyrenées
CHU de Toulouse
BasseNormandie
CHU de Lille
CHU de Caen
Dr Marie Elisabeth
Segolène Clayessens
Dr Jacqueline Grassin
Hôpital Trousseau
37044 Tours cédex
Dr Isabelle
Vincent/
Dr Franck Huet
CRTH Bicêtre
78, rue du gal Leclerc
94275 le Kremlin
Bicetre cedex
Dr François Gimenez/
Dr Franck Huet
Dr Patrick
Rambourg
Dr Voahirana
Ratsimbazafy
Dr A. Perrin
Dr Bellon
Hôpital Minjoz-service d'Hématologie
CTH-ETS
Hôpital Necker
CHU Saint ÉloiLab. d'Hématologie
Dr Claudine
Hecquart
CHU d’Amiens
Dr Brigitte Pautard
Dr Pierre Bou
PoitouCharentes
CHU de Poitiers
Dr Laurent Macchi
Martinique
CHU de Fort de
France
Pr Claude Négrier
Dr Pierre-Louis
place Baylac
31059 Toulouse cedex
CHU-CRTH laboratoire d'Hématologie
avenue côte de Nacre
14033 Caen cedex
Hôpital Nord
Place Victor Pauchet
80054 Amiens cedex
CTH immeuble
Jean Monnet
30, bd Jean Monnet
44093 Nantes cedex 01
Hôpital Edouard Herriot -CTH- Pav. E
3, place d'Arsonval
69437 Lyon cedex 03
Lab d’hématologieCHU la Miletrie
72
2, av Bertin Saens
34295 Montpellier
cedex 05
Hôpital Purpan-CTH
Dr Joëlle
Faucher-Grassin
Dr François Michel
149, rue de Sèvres
75743 Paris cedex 15
Hôpital de Brabois- rue du Morvan 54511
Lab. d'Hémostase Vandoeuvre les Nancy
CHU Timoneservice HématoPédiatrie
Dr Valérie
Chamouard
Bd Bleming
25030 Besançon cedex
ave Martin Luter King
87042 Limoges cédex
Dr Nathalie
Ausias
Dr Martine
Pennetier
rue Alexis Carrel
51092 Reims cedex
CHU DupuytrenLab d'Hématologie
CHRU C. Nicolle
CRTH unité d’hémostase
Labo d’Hématologie
Dr Edith Fressinaud
5, avenue Foch
29609 Brest cedex
27, rue du Fg St Jacques
75679 Paris cedex 14
Picardie
CTH -Laboratoire
d'Hématologie
CRTH- CHU
Hôpital Morvan
Hôpital Cochin-CTH
Dr Rémi Varin
CHU de Lyon –
E. Herriot
av Henri Le Guilloux
35033 Rennes cedex
Dr Isabelle Lopez/
Dr Franck Huet
Dr Céline Menat
Dr Jeanne Yvonne
Borg
Rhone-alpes
Pharmacie –
centre distributeur
Hôpital cardiologiquelabo. d'Hématologie
CHU de Nantes
B.P. 8 35340 La Bouexiere
CH Robert Debré
Labo d'Hématologie
CHU de Rouen
Pays de Loire
Centre médical
Rey Leroux
Dr Monique Yilmaz
CHU de Marseille Dr Hervé Chambost
la Timone
Place Raba Léon
33076 Bordeaux cedex
CHU Saint Jacques 30, Place Henri Dunant
Hématologie
63003 Clermont-Ferrand
Pr Jenny
Goudemand
Dr Annie BorelDerlon
67098 Strasbourg
cedex
Dr Dominique
Hettler
HauteNormandie
ProvenceAlpes Côte
d’azur
Hôpital
Haute Pierre
Pr Durnet Marie-Joseph
CHU du Bocage
2, Bd de Lattre de Tassigny
Dr. Aline Lazarotti Labo d'hématologie
21034 Dijon cedex
CHU de Rennes
CHU Necker
NordPas de Calais
Pr Chopineau/
Mme Jouannet
Dr Brigitte
Coatmelec
CHU Cochin
Paris
Dr Karine
Demesmay
Adresse
Ville
Patio de Cluny
Bd du Pr J Leclercq
59037 Lille cedex
1, rue de Germont
76031 Rouen cedex
bd Jean Moulin
13385 Marseille
cedex 09
bp 577
86021 Poitiers
97233 Schoelcher
(Martinique)
Facteurs antihémophiliques : traitement
substitutif de l’hémophilie A et B
1 Pharmacie Centrale - Centre Hospitalier Universitaire de Besançon Boulevard Fleming - 25030 Besançon Cedex
Remerciements : Isabelle Durand Zaleski (Créteil)
1. Introduction
grammées,
- l’induction d’une tolérance immune (ITI) chez les
patients avec allo-anticorps versus traitement
conventionnel sans ITI.
Sur la base d'une incidence comprise entre 1 et 2 pour
10 000 naissances de sexe masculin, le nombre de
patients hémophiles A ou B est estimé en France entre
3 000 et 4 000, dont 2 000 environ sont atteints d’une
forme sévère.
La mise à disposition dans les années 80 de fractions
coagulantes spécifiques d'origine plasmatique, puis
plus récemment d'origine recombinante, a profondément modifié la prise en charge de ces patients, permettant :
- un recours plus fréquent aux chirurgies orthopédiques réparatrices,
- une instauration de prophylaxie primaire ou secondaire,
- une induction de tolérance immune,
- et une utilisation de facteur VII activé chez les
patients présentant des allo-anticorps.
Afin d'apporter des éléments de réponse à ces questions, une revue systématique de la littérature a été
réalisée après une recherche dans la base de données
Medline (mots-clé : "haemophilia, cost").
Seules les études "princeps" traitant des 3 sujets précédemment définis ont été retenues, quel que soit le
type d’étude (coût de la maladie, coût-efficacité, coûtbénéfice, coût-utilité). Les coûts sont exprimés dans
l’unité monétaire de la publication analysée et ont été
convertis selon les taux suivants : 1 $US = 0,85
euros, 1 £ = 1,43 euros, 1$AUS = 0,57 euro, 1
Deutsch Mark = 0,51 euro.
2. Traitement prophylactique versus
traitement "à la demande"
L’espérance de vie de la population hémophile a ainsi
sensiblement été améliorée et est aujourd’hui identique à celle de la population générale.
Six études comparant la prophylaxie au traitement à
la demande ont été identifiées.
De méthodologie hétérogène (analyses de type coûtefficacité, coût de la maladie), ces travaux présentent
néanmoins comme particularité commune (exceptée
l'étude de Smith et al.) de ne pas être basés sur une
modélisation (arbre décisionnel, modèle de Markov…),
mais sur des données observationnelles.
Trois sont des études pharmaco-économiques analytiques et trois des travaux descriptifs. Toutes suggèrent que la prophylaxie est plus efficace cliniquement
mais plus coûteuse que le traitement à la demande.
Cette amélioration s’est accompagnée d’une augmentation des dépenses de santé. Selon une étude française multicentrique, le coût direct moyen pour le
payeur (assurance maladie) de la prise en charge d'un
adulte hémophile sévère est égal à 65 000 euros / an
(coût médian = 46 076 euros). À ce coût s'ajoute un
absentéisme moyen au travail de 32 jours (17).
Les facteurs anti-hémophiliques (FAH) représentent
98 % de ce coût direct.
En France, l'hémophilie A est à l'origine d'environ
7000 hospitalisations par an, dont 50 % en centres
hospitaliers universitaires (12). Selon le type d'hémophilie et la cause du traitement substitutif (chirurgie
majeure / mineure, hémorragie majeure / mineure),
les besoins en FAH sont compris entre 5 991 et 32 105
euros / hospitalisation (7).
2.1. Études analytiques
2.1.1. Étude de Szucs
Ces données illustrent l'impact économique majeur de
l’hémophilie et rendent pertinente une réflexion médico-économique, notamment concernant les 3 aspects
suivants :
- l’intérêt comparé des stratégies “Prophylaxie” (primaire ou secondaire) et traitement conventionnel “À
la demande”,
- l’administration des FAH en perfusion continue versus perfusion discontinue au cours des chirurgies pro-
Tableau pages 78-79
L’étude de Szucs (21) est une analyse coût-efficacité (ACE) allemande, rétrospective et monocentrique.
Elle repose sur les données relatives aux critères
d'efficacité et aux ressources consommées observées pendant 6 mois au sein d'une cohorte de 50
patients hémophiles A ou B.
73
Edgar Tissot1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1
et la participation du comité de rédaction
Menée selon la perspective de l'assurance-maladie,
elle inclut les coûts médicaux directs (hospitalisation,
consultation médicale ambulatoire, FAH) et indirects
(valorisation de l'absentéisme par la méthode du capital humain). Le critère de jugement est le nombre de
saignement articulaire évité.
La projection temporelle de l'absentéisme est réalisée
à partir des observations issues de patients atteints
de polyarthrite.
Le nombre de saignement évité est utilisé comme critère de jugement, sans qu’il soit précisé s’il s’agit de
saignement articulaire ou de tout type de saignement.
2.1.1.2. Résultats
2.1.2.2. Résultats
La stratégie “Prophylaxie” présente un rapport coûtefficacité incrémental égal à 2 536 Deutch Marks (DM)
par saignement articulaire évité par rapport à la stratégie “Traitement à la demande” (année de référence
non précisée).
La diminution significative de la consommation des
ressources (hospitalisation, consultation ambulatoire)
et un moindre absentéisme ne compense pas l'augmentation des besoins en FAH (424 à 469 UI/kg/an
dans le groupe “À la demande” versus 1 367 à 1 773
UI/kg/an dans le groupe “Prophylaxie”).
La stratégie “prophylaxie” totale et partielle présente
un rapport coût-efficacité incrémental par rapport au
traitement “à la demande” : 1 380 $US versus 1100
$US (incrémental : 280 $US) par saignement évité.
Plus précisément, le traitement prophylactique
engendre :
- une diminution significative du nombre médian
d'événements hémorragiques annuels : 2,8 versus
31,1 ; p < 0,005),
- une diminution significative des coûts médicaux
directs (fractions coagulantes exceptées).
Une description peu détaillée de la cohorte, une valorisation peu précise des ressources consommées et un
espace temporel limité rendent délicates l'interprétation et l'extrapolation des résultats.
Les coûts indirects sont constants.
En revanche, la dépense relative aux médicaments
anti-hémophiliques est 4 fois plus élevée dans le
groupe “prophylaxie” (72 944 versus 22 112 $US).
2.1.2. Étude de Smith
L'analyse de sensibilité démontre que le rapport coûtefficacité est particulièrement peu sensible au coût
des fractions coagulantes.
Tableau pages 78-79
La stratégie “prophylaxie totale” devient dominante
lorsque le coût des facteurs est inférieur ou égal à
0,04 $US/UI, pour un coût égal à 0,7 $US/UI dans
l'analyse initiale.
L’étude de Smith (19) est une ACE multicentrique (11
centres d'Amérique du Nord) menée selon une perspective sociétale.
Elle combine :
- les données issues du suivi prospectif, sur une durée
médiane de 26 mois, de 117 enfants hémophiles A
sévères sans inhibiteur : 90 enfants avec traitement
conventionnel et 27 en prophylaxie secondaire pendant au moins 6 mois,
- et une modélisation prospective de la prise en charge de ces enfants jusqu'à l'âge de 50 ans.
2.1.3. Étude de Miners
Tableau pages 78-79
L’étude de Miners (15) repose sur l'analyse rétrospective des données du suivi clinique entre 1980 et 1995
de 47 hémophiles adultes ou enfants, atteints d’hémophilie A ou B ou de maladie de Willebrand. Il s’agit
d’une ACE anglaise menée selon le point de vue du
payeur.
Les patients nés après 1979 sont considérés comme
des enfants.
Seuls les coûts des FAH (0,3 £/UI) actualisés au taux
annuel de 6 % sont pris en compte.
Le critère de jugement est le nombre de saignement
articulaire évité.
Trois modes de prise en charge ont été modélisées :
- une prophylaxie secondaire totale entre l'âge de 3
ans et l'âge de 50 ans,
- une prophylaxie secondaire partielle entre 3 et 20 ans,
- un traitement à la demande.
Cette modélisation repose sur cinq hypothèses fortes :
- la prophylaxie primaire prévient totalement la dégénérescence articulaire,
- en cas de prophylaxie entre 3 et 20 ans, les atteintes
articulaires n'apparaissent qu'après l'âge de 20 ans,
- seuls les patients traités à la demande subissent des
chirurgies orthopédiques,
- la fréquence des saignements et l'utilisation des ressources médicales est constant entre 20 et 50 ans,
- le coût d'une prophylaxie primaire est égal à celui de
la prophylaxie secondaire.
2.1.3.2. Résultats
Aussi bien chez les adultes que chez les enfants, l’instauration d’une prophylaxie est associée à :
- une diminution du nombre médian de saignement
annuel :
. 37 versus 13 saignements chez les adultes,
. 21 versus 11 chez les enfants.
- une augmentation des besoins médians en FAH :
. 560 UI/kg/an versus 1935 UI/kg/an chez les
adultes,
. 1974 UI/kg/an versus 2967 UI/kg/an chez les
enfants.
Les coûts pris en compte sont :
- les coûts directs : médicaments, journées d'hospitalisation, visite médicale, transport,
- et les coûts indirects : perte de productivité liée à
l'absentéisme.
Ces coûts sont actualisés au taux de 5 % (année de
référence : 1993).
Comparé au traitement conventionnel, la prophylaxie
a un rapport coût-efficacité incrémental égal à 547 £
par saignement articulaire évité.
74
Cette étude présente l’intérêt théorique d’associer une
analyse de sensibilité univariée sur 4 paramètres : le
coût unitaire des FAH, le taux d’actualisation, les
besoins en FAH et le nombre d’événements hémorragiques. Si les analyses menées sur les 2 derniers
paramètres ont un intérêt limité (basées sur les
valeurs minimales et maximales observées), il est
observé que pour un prix unitaire des FAH plus proche
de la situation actuelle (0,56 £/UI), le rapport coûtefficacité incrémental augmente significativement
(1028 £/saignement évité).
D’autre part, en l’absence d’actualisation des coûts, le
rapport est égal à 750 £ par saignement évité.
Le coût de chaque stratégie est valorisé selon la perspective du financeur public et inclut les hospitalisations (valorisation selon les "Diagnosis Related
Groups"), en distinguant les coûts engendrés par :
- les séjours médicaux,
- les séjours chirurgicaux,
- les fractions coagulantes,
- la perte de productivité (valorisée selon le salaire
moyen du patient ou d’un des parents pour les
enfants).
2.1.4. En résumé
2.2.1.2. Résultats
Ces trois premières études constituent de véritables
analyses de type coût-efficacité, dont le résultat est
exprimé par un ratio.
Les résultats sont convergents : la prophylaxie est
une stratégie plus efficace et plus coûteuse que le
traitement à la demande. Le prix à payer pour éviter
un saignement ou un saignement articulaire varie
entre 782 et 1 297 euros selon la perspective adoptée. Aucune des études ne répond à l’ensemble des
critères de qualité d’une étude pharmaco-économique. Ainsi, il est regrettable, que :
- le critère de jugement soit toujours un critère intermédiaire, plus ou moins différent (saignement, saignement articulaire) et ne soit jamais clairement défini,
- la population étudiée soit hétérogène (adulte/
enfant, hémophilie A/B, sévère/modérée),
- le schéma posologique de la prophylaxie ne soit pas
clairement précisé.
Ce dernier point est particulièrement important, en
raison de la part importante des FAH dans le coût
d’une prophylaxie, sachant qu’une adaptation posologique individuelle ou une administration en continue
afin de maintenir un taux résiduel de FVIII supérieur
à 1 % sont associées à une réduction significative des
besoins (4, 11).
Aucun des travaux rapportés ne dispose d’un recul
suffisant pour adopter un critère de jugement plus
représentatif de l’intérêt théorique d’un traitement
prophylactique (diminution de l’atteinte fonctionnelle).
Enfin, le critère de jugement est spécifique de l’hémophilie, rendant impossible la comparaison avec
d’autres pathologies.
Quel que soit l’âge ou la gravité de l’atteinte articulaire, les résultats suggèrent que la “prophylaxie totale”
est associée à une réduction des coûts liés aux hospitalisations et à l’absentéisme :
- “traitement à la demande” : 1 571 $US/an/patient,
- “prophylaxie partielle” : 2 244 $US/an/patient,
- “prophylaxie totale” : 811 $US/an/patient.
Néanmoins, cette "économie" ne compense pas l’augmentation massive des besoins en FAH, estimés à :
- “traitement à la demande” : 30 820 $US/an/patient,
- “prophylaxie partielle” : 79 639 $US/an/patient,
- “prophylaxie totale” : 87 865 $US/an/patient.
2.2.2. Étude de Kavakli
Tableau pages 78-79
Kavakli (13) rapporte l’efficacité clinique et radiologique d’un traitement prophylactique (20 à 50 UI/kg
x 2/semaine) chez 7 enfants (âge moyen : 5 ans)
hémophiles A ou B sévères suivi pendant 14 mois.
Malgré le faible effectif de l'échantillon, cette étude
présente l'intérêt d'être issue d'un pays (Turquie) où
l'accès aux soins est sensiblement inférieur à celui des
pays d'Europe de l'Ouest.
La comparaison au traitement conventionnel à la
demande est menée selon une méthode “avant/après”,
les patients étant pris comme leur propre témoin.
Deux critères de jugement complémentaires, mais
intermédiaires, sont utilisés, sans être clairement
définis : épisode hémorragique évité et saignement
articulaire évité.
Complétant ces études pharmaco-économiques analytiques, trois travaux descriptifs ont été recensés dans
la littérature.
2.2.2.2. Résultats
2.2. Études descriptives
La prophylaxie semble (absence de test statistique)
être associée à une diminution du nombre annuel
moyen :
- d’épisodes hémorragiques : 10,5 ± 3,2 versus 4,5 ±
3,6,
- et de saignements articulaires : 5,1 ± 1,7 versus
1,7 ± 1,8.
2.2.1. Étude de Bohn
Tableau pages 78-79
L’étude de Bohn (2) est une analyse descriptive des
ressources médicales consommées par les patients
adultes hémophiles A sévères inclus dans l’étude
prospective multicentrique américaine "Orthopedic
Outcomes Study" (1).
Les 831 patients inclus ont été stratifiés en 3 groupes :
En contre-partie, les besoins en FAH sont respectivement égaux à 2 073 UI/kg/an pour un traitement
conventionnel et 3 489 UI/kg/an pour une prophylaxie.
75
- “traitement à la demande”,
- “prophylaxie partielle” (6 à 45 semaines/an),
- “prophylaxie totale” (plus de 46 semaines/an).
Ces données permettent d’estimer le rapport coûtefficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au
traitement à la demande, en ne prenant en compte
que le coût des FAH (0,8 euros/UI) : 3 776 euros par
épisode hémorragique évité chez un enfant de 20 kg.
- 13 768 euros (dont 50 % consacrés aux FAH) pour
un patient traité en prophylaxie. Il faut souligner la
très forte dispersion des coûts qui, associée à des
échantillons de petites tailles, rend l’interprétation des
résultats délicate. Ces éléments permettent d’estimer
que le rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande est
égal à 2 305 euros/saignement articulaire évité.
2.2.3. Étude de
l’"European Hemophilia Study Group "
Tableau pages 78-79
2.2.4. En résumé
Ces trois travaux descriptifs, loin de constituer des
analyses pharmaco-économiques ad hoc, illustrent
parfaitement l’impact d’un traitement prophylactique
sur les besoins en FAH : ceux-ci sont multipliés par un
facteur 2 ou 3. Le calcul du rapport coût-efficacité
incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement à la demande réalisé à partir des données présentées dans ces études (2 305 à 7 740 euros / saignement évité) débouche sur des résultats largement
supérieurs à ceux rapportés dans les 3 études précédentes.
L’étude de " l’European Hemophilia Study Group " (18,
21) est une large étude, analytique et descriptive
européenne menée en 1995. Elle inclut des patients
adultes hémophiles A ou B, sévères ou modérés, issus
de 10 pays européens. Parallèlement à l’obtention de
données épidémiologiques sur la prise en charge des
hémophiles, son objectif est de comparer la fréquence des saignements articulaires et les ressources
médicales consommées (FAH, journées d’hospitalisation, consultations médicales chez un généraliste,
consultations médicales en centre spécialisé) et non
médicales (journées d’absentéisme) selon le type de
traitement, “à la demande” versus “prophylaxie”.
La prophylaxie est définie comme l’injection de FAH
deux à trois fois par semaine.
2.3. Conclusion
Cette revue de la littérature relative à l’intérêt pharmaco-économique de la prophylaxie démontre sans
ambiguïté que cette stratégie est plus efficace, mais
plus coûteuse que le traitement “à la demande”.
2.2.3.2. Résultats
Les premiers résultats préliminaires rapportés en
1998 (20), après l’inclusion de 566 patients, ont été
les suivants :
- nombre moyen de saignement :
. patients “à la demande “ : 8,8,
. patients “prophylaxie“ : 3,1, différence significative,
- besoins moyens en FAH
. patients “à la demande “ : 38,3 UI/kg/semaine,
. patients “prophylaxie“ : 68,6 UI/kg/semaine, différence significative.
Il faut souligner l’hétérogénéité et l’absence de définition des critères de jugement utilisés (saignement
évité, saignement articulaire évité) permettant d’expliquer en partie la variabilité des ratio coût-efficacité.
Cette variabilité étant aussi due aux types de coûts
pris en compte dans les études et aux pratiques médicales (posologies des traitements à la demande et des
traitements prophylactiques).
De plus, en raison de l’inclusion de populations hétérogènes, aucune donnée ne permet de définir chez
quel type de patient le rapport coût-efficacité est optimal.
D’une manière générale, les études présentent toutes
d’importants biais méthodologiques, liés aux caractéristiques de la maladie, rendant son évaluation pharmaco-économique particulièrement délicate (3, 8).
Les autres ressources ne varient pas significativement
et n’ont pas été valorisées.
Sur la base de 0,8 euros/UI et, comme précédemment, en ne prenant en compte que les FAH, le ratio
coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport au traitement “à la demande” est égal à 7 740
euros par saignement articulaire évité.
— Premièrement, la nature de la maladie ne permet
pas de mener des études prospectives randomisées
garantissant un fort niveau de preuve, source de validité interne en pharmaco-économie.
Des résultats récents issus du suivi de 1005 patients
(670 dans le groupe “à la demande” et 335 dans le
groupe “prophylaxie”) confirment ces premières données (18) :
- nombre moyen de saignement articulaires :
. patients “à la demande “ : 7,7 ± 11,1,
. patients “prophylaxie“ : 3,4 ± 6,3, p = 0,0001,
- besoins moyens en FAH
. patients “à la demande “ : 1 224 ± 2 355 UI/kg/an,
. patients “prophylaxie“ : 3 208 ± 2 790 UI/kg/an,
p = 0,0001.
— Deuxièmement, il n’est pas possible d’obtenir un
suivi à long terme en raison de l’évolution longue et
chronique de l’hémophilie et du faible nombre de
patients atteints. Or un suivi à long terme est le seul
moyen d'obtenir, d'une part un critère de jugement
final et non plus intermédiaire, et d’autre part de données épidémiologiques solides.
— Troisièmement, la complexité de la prise en charge
et la chronicité de la maladie ne facilite pas l’évaluation des coûts directs ou indirects. Ainsi, si les 3 ACE
présentées ont inclus les coûts indirects liés à l’absentéisme scolaire ou au travail, aucune n’a recensé,
par exemple, l’aménagement du cadre de vie, le
recours à des employés de maison, des aides médicales à domicile.
Les autres éléments ne varient pas selon le type de
prise en charge.
D’après la valorisation des ressources consommées
par les patients inclus dans les centres français, le
coût total annuel est de :
- 3 857 euros (dont 30 % consacrés aux FAH) pour un
patient traité “à la demande”,
76
— Quatrièmement, aucune étude n’a inclus de données relatives à la qualité de vie, à la mesure de l’utilité, alors que l’hémophilie est associée à une altération majeure de la qualité de vie (16, 22).
Sur ces deux aspects, la littérature est peu contributive car peu abondante. En dehors des deux études
descriptives citées précédemment (5, 10), seules
deux autres analyses ont été identifiées.
— Cinquièmement, l’origine des médicaments antihémophiliques, plasmatique ou recombinante, ne
constitue jamais un facteur d’ajustement, alors qu’il
semblerait intéressant d‘inclure une modélisation des
conséquences économiques de l’utilisation des deux
types de médicaments (risque viral résiduel, risque
d’apparition d’allo-anticorps…).
3.3.1. Traitement par FVIIa
versus autres facteurs anti-hémophiliques
Cette étude a inclus 6 enfants (âge moyen = 14 ans),
hémophiles A ou B, présentant un taux d’inhibiteurs >
10 UB.
L’efficacité clinique, le coût médical direct et l’utilité
du FVIIa ont été évalués sur deux périodes de 6 mois,
l’une prospective, l’autre rétrospective, puis comparés
au traitement suivi par chaque patient, avant le FVIIa
(FVIII porcin, complexe prothrombinique activé,
haute dose de FVIII).
Le coût médical direct, déterminé selon le point de
vue de l’assurance maladie, inclut les FAH, la consultation médicale, les soins infirmiers, l’hospitalisation,
la kinésithérapie, l’aide à domicile et l’appareillage
orthopédique. Il est exprimé en dollars australiens
($Aus). L’utilité a été mesurée à l’aide de l’outil reconnu EuroQol.
3. Prise en charge des patients
présentant des inhibiteurs
3.1. Généralités
L’apparition d’un allo-anticorps anti-FVIII ou anti-FIX
complique sérieusement la prise en charge thérapeutique des patients. Cette complication immunologique
a pour conséquence :
- la péjoration du pronostic : le risque de décès est
environ 5 fois plus élevé en présence d’inhibiteurs
qu’en l’absence,
- l’augmentation significative d’un facteur 2 ou 3 du
coût de la maladie, en ne prenant en compte que les
FAH (5, 10).
3.3.1.2. Résultats
Les résultats sont exprimés en QALY gagnées. Selon
cette étude, le FVIIa présente un coût moyen supérieur à celui des autres traitements (109 607 versus
94 657 $Aus), pour une utilité meilleure (0,47 versus 0,11).
Le rapport coût-utilité incrémental de cette stratégie,
égal à 51 533 $Aus / QALY gagnée, est largement
acceptable selon les auteurs.
3.2. Intérêt du facteur VIIa
La mise à disposition au milieu des années 90 du
FVIIa (NOVOSEVEN®) a également engendré une croissance des coûts de traitement.
Cette spécialité est indiquée dans les accidents
hémorragiques et interventions chirurgicales chez les
patients ayant une hémophilie constitutionnelle ou
acquise avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs de
coagulation VIII ou IX de titre > 10 unités Bethesda
(UB) ou chez les patients avec un titre inhibiteur < 10
UB chez lesquels une forte réponse anamnestique au
facteur VIII ou au facteur IX est prévisible.
3.3.1.3. En résumé
Malgré des limites (effectif faible, absence d’analyse
de sensibilité, courte durée de suivi, hétérogénéité
des traitements de référence), cette étude présente
l’avantage d’explorer la notion de qualité de vie, c’est
à dire la préférence des patients, dimension fondamentale en hémophilie. Par ailleurs, le critère de jugement retenu est non spécifique à l’hémophilie, ce qui
permet la comparaison avec d’autres programmes de
santé.
Sur la base de l’analyse rétrospective du suivi de 144
patients hémophiles sévères A ou B entre 1988 et
1998 dans un Centre Régional de Traitement de
l’Hémophilie français, et en dehors de tout contexte
de tolérance immune, Goudemand estime que le coût
de traitement (FAH uniquement) des patients avec un
inhibiteur > 10UB est passé de 56 262 euros/an à 186 482
euros/an.
3.3.2. Tolérance immune
versus autre stratégie
Le seul travail publié évaluant l’intérêt de l’induction
d’une tolérance immune (ITI) par rapport à une prise
en charge conventionnelle “à la demande” avec des
FAH alternatifs (FVIII porcin, complexe prothrombinique activé) est une ACE basée sur une modélisation,
associant arbre décisionnel et modèle de Markov (6).
Les probabilités de transition entre :
- les 3 branches de l’arbre : efficacité totale de l’ITI
(100 UI/kg/j pendant 420 jours), efficacité partielle et
échec de l’ITI,
- et entre les 7 états de santé différents du modèle de
Markov, placé à l’issu de chaque branche,
sont issus de la littérature.
(suite page 80)
3.3. Analyses pharmaco-économiques
du traitement de l’hémophilie
compliquée d’inhibiteurs
A la vue de ces données descriptives, l’analyse pharmaco-économique du traitement de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs peut se faire selon deux axes :
- déterminer le médicament (FVIII porcin, FVIIa, complexe prothrombinique activé) présentant le meilleur
profil,
- analyser l’intérêt de l’instauration d’un régime de
tolérance immune.
77
L’intérêt du FVIIa par rapport aux autres FAH a été
évalué par le biais d’une analyse coût-utilité (9).
Tableau : Études pharmaco-économiques
Auteur
(Réf)
Szucs
1996
(21)
Smith
1996
(19)
Miners
1998
(15)
Bohn
1998
(2)
Kavakli
1997
(13)
Szucs
1998
(20)
Schramm
1998
(18)
Point
de vue
Assurance
maladie
(Allemagne)
Société
(Amérique
du nord)
Assurance
maladie
(Angleterre)
Société
(Angleterre)
—
—
—
Type
d’étude
Analyse
coûtefficacité
Population
cible
Hémophilies
A et B
Adulte et enfant
Origine des
données
Recueil
rétrospectif
monocentrique
sur 6 mois
Coûts pris
en compte
Directs :
- FAH
- Hospitalisation
- Consultation médicale
ambulatoire
Indirects :
Absentéisme (capital humain)
Directs :
- FAH
- Hospitalisation
ambulatoire
Analyse
coûtefficacité
Hémophile A sévère
sans inhibiteur
Enfant
Recueil
rétrospectif
multicentrique
sur 26 mois
Analyse
coûtefficacité
Hémophilies
A et B sévère
Maladie de
Willebrand sévère
Adulte et enfant
Recueil
rétrospectif
monocentrique
sur 15 mois
Directs : FAH
Analyse
coûtde la
maladie
Hémophilie
A sévère
Adulte et enfant
Recueil prospectif
Etude clinique
multicentrique
" Orthopedic
Outcomes Study "
Directs :
- FAH
- Hospitalisation
ambulatoire
Indirects :
Absentéisme (salaire moyen)
Analyse
coûtde la
maladie
Hémophilies
A et B
Enfant
Recueil
rétrospectif
monocentrique
sur 14 mois
Analyse
coûtde la
maladie
Analyse
coûtde la
maladie
Hémophilies
A et B
Adulte et enfant
Hémophilies
A et B
Adulte et enfant
FAH : facteurs anti-hémophiliques
78
Indirects :
Absentéisme (capital humain)
Consommation de FAH
Recueil
rétrospectif
multicentrique
sur 6 mois
Consommation
de
ressources médicales (FAH,
journées d’hospitalisation,
consultations médicales chez
un généraliste, consultations
médicales en centre spécialisé) et non médicales (journées d’absentéisme)
Recueil
rétrospectif
multicentrique
sur 6 mois
Consommation
de
ressources médicales (FAH,
journées d’hospitalisation,
consultations médicales chez
un généraliste, consultations
médicales en centre spécialisé) et non médicales (journées d’absentéisme)
Coût
par saignement
articulaire évité
Coût
par saignement évité
Coût
par saignement
articulaire évité
Coût de trois stratégies
différentes :
- prophylaxie totale,
- prophylaxie partielle,
- traitement “à la
demande”
Coût de trois stratégies
différentes :
- prophylaxie totale,
- prophylaxie partielle,
- traitement “à la
demande”
Nombre moyen
de saignements
articulaires
Nombre moyen
de saignements
articulaires
Conclusion
CNHIM
Résultats
2 536 Deutsch Mark
par saignement articulaire évité
- 1 380 $US par saignement évité
pour une prophylaxie
entre l'âge de 3 et 50 ans
- 1 100 $US par saignement évité
pour une prophylaxie entre l'âge de 3 et
20 ans
547 £
par saignement articulaire évité
Coût totaux (hors FAH) :
- prophylaxie totale : 811 $US/an/patient
- prophylaxie partielle : 2244 $US/an/patient
- à la demande : 1571 $US/an/patient
Coût FAH :
- prophylaxie totale : 87 865 $US/an/patient
- prophylaxie partielle : 79 639 $US/an/patient
- à la demande : 32 391 $US/an/patient
Moyenne d’épisodes hémorragiques :
- Prophylaxie : 10,5/an,
- “A la demande” : 4,5/an.
Consommation en FAH :
- Prophylaxie : 3489 UI/kg/an,
- A la demande : 2073 UI/kg/an.
Nombre moyen de saignements articulaires par patient :
- Prophylaxie : 3,1,
- “A la demande” : 8,8.
Consommation FAH :
- Prophylaxie : 68,6 UI/kg/semaine,
- “A la demande” : 38,3 UI/kg/semaine.
Nombre moyen de saignements articulaires par patient :
- Prophylaxie : 3,4,
- “A la demande” : 7,7
Consommation FAH :
- Prophylaxie : 3208 UI/kg/an
- “A la demande” : 1224 UI/kg/an.
79
- Absence d'analyse de sensibilité
- Sévérité de la maladie non précisée
Analyse de sensibilité univariée sur :
- le coût unitaire des médicaments,
- le taux d'actualisation.
Analyse de sensibilité univariée sur :
- le coût unitaire des FAH,
- le taux d’actualisation,
- le nombre de saignement
- et les consommations de FAH
Non renseigné
Extrapolation du rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par
rapport au traitement à la demande
sur la base d’un coût unitaire des FAH
égal à 0,8 euros/UI : 3 776 euros par
épisode hémorragique évité chez un
enfant de 20 kg.
rapport au traitement à la demande
sur la base d’un coût unitaire des FAH
égal à 0,8 euros/UI : 7 740 euros par
saignement articulaire évité.
rapport au traitement à la demande :
2305 euros par saignement articulaire
évité.
Critères
d’efficacité
Le coût (actualisé au taux de 3 %) de l’ITI et des stratégies thérapeutiques, clairement définies, associées
aux états de santé inclus dans le Markov, ne comprennent que le coût des FAH.
un impact économique majeur.
Face à ce constat, la conduite d’analyses pharmacoéconomiques complémentaires est une priorité, associée à la collecte de données épidémiologiques
exhaustives, garantissant à long terme l’efficience de
la prise en charge des patients hémophiles. La constitution récente du réseau “France Coag” devrait permettre d'atteindre ces objectifs.
La durée de chaque cycle du Markov est de 1 an, et le
modèle a " tourné " jusqu’au décès (état absorbant)
des patients.
Le modèle a été appliqué à des patients fictifs, y
entrant à l’âge de 5 ans.
3.3.2.2. Résultats
Selon ce modèle complexe, l’ITI est une stratégie
dominante par rapport au traitement conventionnel à
la demande.
D’une part, elle est associée à une augmentation de
l’espérance de vie (64,7 versus 60,1 ans).
D’autre part, son coût total est inférieur (2,9 versus
4,6 millions de $US).
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with haemophilia. Haemophilia 1999 ; 5 : 378-85.
D’après l’analyse de sensibilité univariée, le modèle
est peu sensible au taux de réussite d’une ITI, au prix
unitaire des FAH, au schéma posologique de l’ITI et au
taux d’actualisation.
3.3.2.3. En résumé
Cette étude constitue l’un des premiers travaux reposant sur une modélisation et un espace temporel suffisant.
L’efficacité d’une ITI dépend de 3 facteurs :
- le titre de l’inhibiteur à l’instauration,
- le délai entre le diagnostic et le traitement,
- la posologie de l’ITI (14). Aussi, l’absence dans le
modèle d’événements graves pouvant survenir lors
d’une ITI ne peut qu’être regrettée, notamment la
possible morbi-mortalité d’origine infectieuse ou
thrombo-embolique engendrée par des injections
quotidiennes sur un accès vasculaire central, ou la
nécessité d’un ajustement sur le profil des patients.
4. Perfusion continue
versus perfusion discontinue
La recherche bibliographique n’a pas identifié de travaux publiés traitant de ce sujet.
5. Conclusion
Cette revue de la littérature révèle un paradoxe. A
l’exception des études descriptives de type coût de la
maladie, peu d’analyses pharmaco-économiques
(coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à
l’hémophilie sont disponibles.
Les études comparant différentes stratégies ne répondent pas parfaitement aux recommandations pour la
réalisation d'évaluation pharmaco-économiques. Les
seuls éléments comparatifs mis à disposition reposent
sur des critères de jugement intermédiaires et non
définis, suggérant que la société dépense entre 782 et
7 740 euros pour éviter un saignement. Aucun élément ne permet d’argumenter en faveur de tel ou tel
type de médicaments anti-hémophiliques, plasmatiques ou recombinants, alors que cette pathologie a
80
20 - Szucs TD, Öffner A, Kroner B, Giangrande P, Berntorp
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Hemophilia A and B: substitution treatments with factor VIII and factor IX
Hemophilia is a sex-related recessive transmission hemorrhagic disease due to a deficiency in factor
VIII (hemophilia A), and in factor IX (hemophilia B).
Antihemophilic factors include factor VIII concentrates, recombinant factor VIII, two factor IX concentrates and one recombinant factor IX.
In France hospital pharmacists have responsibility for stable blood derivatives.
The French reglementation concerning these drugs and the ways of making them are treated.
There are presently in France 4500 hemophilic patients, and 2000 of them have a severe form. Factors
VIII and IX are indicated in the prevention and the treatment of hemorrhages in hemophilic A and B
patients respectively. The dose and the frequency of the drug injections are adapted to each patient
according to the clinical efficacy and the antihemophilic factor plasmatic level. They have greatly improved the duration and the quality of life of these patients.
Factor VIII or factor IX antihemophilic globulin inhibitors outbreak is the most severe complication of
these treatments.
Hypersensibility is a contraindication.
The main objective of the treatment is to avoid spontaneous bleedings.
Pharmacoeconomic studies in this field – cost-efficacy, cost-utility, cost-benefit - are very few.
Key words : antibodies, facteur VIII,
Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®,
BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hemophilia, KOGENATE
MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, review, virus.
81
21 - Szucs TD, Schramm W. The economics of replacement
therapy. Häemostaseologie 1996 ; 16 : 291-5.

traitement substitutif de l`hémophilie A et B

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