Rheumatoid Arthritis: The Role of Cytokines
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Rheumatoid Arthritis: The Role of Cytokines
1 L’implication des lymphocytes auxiliaires Th17 et des lymphocytes T régulateurs dans la pathogénèse des maladies auto-immunes Alexandra Albert R5 rhumatologie 1er juin 2011 CD54 LFA-3 CMH II CD86 CD40 LFA-1 CD2 CD3 TCR CD4 CD28 CD154 2 Objectifs • Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et Treg dans l’immunité normale • Connaître le rôle des cellules T effectrices Th17 et Treg et leur implication dans les maladies autoimmunes • Connaître les nouvelles hypothèses concernant la pathogénèse de la PAR • Connaître les impacts de quelques agents biologiques et non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg • Comprendre l’implication des Th17 et des Treg (cellules et cytokines) comme futures cibles thérapeutiques GÉNÉRALITÉS 4 Les systèmes immunitaires inné et adaptatif Système immunitaire inné Neutrophile Système immunitaire adaptatif Éosinophile Basophile Lymphocyte B Macrophage Cellule dendritique Lymphocyte T Mastocyte Lymphocyte NKT CD4+ CD8+ Anticorps Lymphocyte NK Protéines du complément Reconnaissance/élimination des agents pathogènes Réponse rapide et générale Première ligne de défense Activation de la réponse immunitaire adaptative Reconnaissance/élimination des agents pathogènes Réponse lente et spécifique Production d’anticorps Constitution de la mémoire immunitaire 1. Dranoff G. Nature Reviews Cancer. 2004;4:11-22. 2. Haynes BF, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2008;2019-2045. 5 Les lymphocytes T • Cytotoxiques • Auxiliaires (effecteurs) – CD8+ – CD4+ – CMH de classe I – CMH de classe II – Tue cellules infectés par virus – TH1 sécrètent IFN- et IL-2 qui activent les macrophages et les lymphocytes T cytotoxiques. Contre pathogènes intracellulaires. – Sécrète cytokines qui stimule la défense des autres cellules non infectées – TH2 stimule les lymphocytes B à produire des Ac en sécrétant de l’IL-4, de l’IL-5 et de l’IL-6. Contre pathogènes extracellulaires. Le rôle des cellules dans la réponse immunitaire adaptative Résistance virale Cellule infectée Virus Cellule dendritique folliculaire Destruction d’une cellule infectée IFN-α IFN-β CMH de classe I avec peptide viral Antigène TCR IFN- Lymphocyte T cytotoxique Anticorps sécrété Récepteur Fcγ IFN- IL-2 Lymphocyte B IL-4, IL-5 et IL-6 CD4 Lymphocyte TH 1 CMH de classe II Lymphocyte TH 2 IFN- IL-2 CD interdigitée Macrophage Virus Captage d’un microbe ou de composants microbiens IFN = interféron; CMH = complexe majeur d’histocompatibilité; TCR = récepteur des lymphocytes T; IL = interleukine. D’après Delves PJ, et al. N Engl J Med. 2000;343:108-117. Activation et différenciation des lymphocytes TH1-7 CPA activée Lymphocyte T CD4+ naïf LFA-1 CD54 LFA-3 CMH II CD86 CD40 CD2 CD3 TCR CD4 CD28 CD154 TH1 IL-12 IFN-γ Autres cytokines inflammatoires 1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Mosmann TR, et al. Semin Immunol. 1997;9:87-92. 4. Miossec P. Arthritis Res Ther. 2008;10(suppl 1):S2-S7. 5. Sad S, et al. Immunity. 1995;2:271-279. 6. Cerwenka A, et al. J Immunol. 1998;161:97-105. 7. Croft M, et al. J Exp Med. 1994;180:1715-1728. IFN-γ TNF Activation et différenciation des lymphocytes TH1-6 CPA activée Lymphocyte T CD4+ LFA-1 CD54 LFA-3 CD2 CD3 TCR CD4 CD28 CD154 CMH II CD86 CD40 TH2 IL-4 IL-5 IL-13 IL-4 Autres cytokines inflammatoires 1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. Mosmann TR, et al. Semin Immunol. 1997;9:87-92. 3. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 2005:1-35, 409-459. 4. Sad S, et al. Immunity. 1995;2:271-279. 5. Cerwenka A, et al. J Immunol. 1998;161:97-105. 6. Croft M, et al. J Exp Med. 1994;180:1715-1728. 9 Activation et fonctions des lymphocytes T1-6 Physiologiques TH1 TH2 Lymphocyte T naïf Défense contre les agents pathogènes intracellulaires, surveillance du cancer Défense contre les agents pathogènes extracellulaires Pathologiques ↑ Réponse des TH1 Inflammation chronique (p.ex., PR, psoriasis, sclérose en plaques, etc.) ↑ Réponse des TH2 Allergie et asthme ↓ Réponse des TH1 Incapacité à combattre les agents pathogènes intracellulaires et le cancer ↓ Cytokines des TH2 Incapacité à éliminer les agents pathogènes extracellulaires TH = lymphocyte T auxiliaire 1. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 2. Tato CM, et al. Nature. 2006;441:166-168. 3. Deenick EK, et al. Immunol Cell Biol. 2007;85:503-505. 4. Moss RB, et al. Expert Opin Biol Ther. 2004;4:1887-1896. 5. Romagnani S. Arthritis Res Ther. 2008;10:206. 6. Cools N, et al. Clin Dev Immunol. 2007;2007:89195. 10 3ième Classe de Lymphocytes T auxiliaires • Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rôle inflammatoire1 • Non sécrétée par TH1 ni TH2 • En 2005, nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommée TH17 (pas IL-4 ni d’IFN-gamma) 2, 3, 4 • Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21, IL-22, IL17) mais aussi IL-6, TNF-alpha. • Th17, par opposition aux Th1, reconnue maintenant comme principal acteur dans les maladies auto-immunes 1. Yao et al. 1995. Immunity. 2. Park et al. 2005. Nat Immunol. 3. Harrington LE et al. 2005. Nat Immunol. 4. Bettelli et al. 2007 Curr Opin Immunol. 11 Activation et différenciation des lymphocytes T1-5 CPA activée Lymphocyte CD4+ naïf CD54 LFA-3 CMH II CD86 CD40 LFA-1 CD2 CD3 TCR CD4 CD28 CD154 IL-17 TH17 IL-22 IL-21 IL-6 IL-6 IL-1 TGF-β IL-23 Rétroaction positive Autres cytokines inflammatoires 1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Miossec P. Arthritis Res Ther. 2008;10(suppl 1):S2-S6. 4. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 5. Ouyang W, et al. Immunity. 2008;28:454-667. 12 Modèle chez l’humain Pernis AB. J Intern Med. 2009 Jun;265(6):644-52. Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. 13 Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires Ex: TB, candida , Klebsiella, borrelia, bacteroides Figure 1. Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions. The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R), the effector cell type that is activated, and the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup. Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98. 14 IL-17 • La famille comprend 6 membres chez l’humain (IL-17A à IL-17F)1 • L’IL-17A est la cytokine caractéristique sécrétée par les lymphocytes TH172 • Stimule l’ostéoclastogenèse, ce qui mène à la résorption osseuse3 • Ses récepteurs retrouvés sur : ostéoblastes, fibroblastes, cellules endothéliales et cellules epithéliales7 • La neutralisation de l’IL-17A chez des souris a diminué la gravité de l’arthrite provoquée par un antigène4 • Elle est exprimée dans le tissu synovial des patients atteints de PR5 • Retrouvée les sérums et tissus de LED, sclérose en plaques et autres 1. Kolls JK, et al. Immunity. 2004;21:467-476. 2. Brennan FM, et al. J Clin Invest. 2008;118:3537-3545. 3. Kotake S, et al. J Clin Invest. 1999;103:1345-1352. 4. Koenders MI, et al. Am J Pathol. 2005;167:141-149. 5. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 6. Šenolt L, et al. Autoimmun Rev. 2009. 7. Yao et al. Immunity 1995; 3:811-21. Effets de l’IL-17 sur la fonction des cellules et rôle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98. 15 16 Fonctions de l’IL-171-3 L’IL-17 est une cytokine récemment décrite qui a de vastes effets dans de nombreuses maladies à médiation immunitaire. Agit sur Résultat Cellules synoviales (FLS) IL-6, IL-8, LIF, IL-18 PGE2, MIP3-, GM-CSF Macrophages Cellules dendritiques IL-17 Chondrocytes Ostéoblastes IL-1, IL-6, TNF MMP, COX-2, PEG2 TNF, IL-1, IL-6 MMP IL-6, NO, COX-2 RANKL LIF = facteur d’inhibition des leucocytes. 1. Stamp LK, et al. Immunol Cell Biol. 2004;82:1-9. 2. Šenolt L, et al. Autoimmun Rev. 2009. Sous presse. 3. Miossec P. Arthritis Rheum. 2007; 56:2111-2115. Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliquées Clin Transl Sci. 2010 Dec;3(6):319-26. Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis? Kato H, Fox DA. 17 18 Les autres cytokines par Th17 • IL-21 – Produit par Th17 • IL-22 – Induit par IL-6 – Produit par cellule T activées et NK – Impliqué dans la polarisation des Th17 – Hauts niveaux d’IL-22 dans la membrane synoviale – Les souris KO pour IL-21 sont totalement réfractaire à l’induction d’arthrite et ne développent pas de lymphocytes B mémoire ni d’autoanticorps (IgG1) – Blocage par anti-IL-21 retarde l’apparition et la progression de l’arthrite chez la souris • Marquage surtout des fibroblastes et des macrophages synoviaux – Stimule prolifération des fibroblastes synoviaux chez les PAR – Souris KO pour IL-22 ont moins de pannus – Stimule l’ostéoclastogénèse – Par Th22 aussi Activation et différenciation des lymphocytes 19 T1-3 Les lymphocytes Treg CPA activée Lymphocyte T CD4+ naïf LFA-1 CD54 LFA-3 CD2 CD3 TCR CD4 CD28 CD154 CMH II CD86 CD40 IL-10 TGF-β IL-10 TGF-β Treg TNF-alpha IL-1 Autres cytokines inflammatoires 1. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 2. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 3. Miossec P. Arthritis Res Ther. 2008;10(suppl 1):S2-S6. Régulation par les Treg Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang • Rôle critique dans le maintien de l’homéostasie immune • Maintien de la tolérance au soi via balance entre Th17 et Treg • Différentiation des Th0 (naïfs) en Treg par présence de TGF-beta seul • Facteur de transcription Foxp3 Kimura et Kishimoto. Eur. J. Immunol. 2010. 40: 1830–1835 22 Concept de plasticité entre Th17, Treg et Th1 • Chez l’homme et la souris, différentiation possible du Th17 au Treg, Th17 en Th1, du Treg en Th1, etc… selon le bain de cytokines présentes • Danger de manipuler inadéquatement les cytokines – Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL1) 23 ÉVIDENCES DANS LA PAR 24 Évidence dans la PAR • Considérée comme une pathologie de déséquilibre entre les Th17 et les Treg – Treg sont présents en plus grande quantité dans les articulations des PAR moins sévères par rapport aux PAR sévères – Ratio Th17\Treg corrèle positivement avec les taux sériques de cytokines Th1 et Th171 • IL-17 élevée dans le liquide synovial2 • TH17 identifiées dans le liquide synovial2 • Souris CIA KO pour IL-17 ne développent pas d’arthrite • Anticorps neutralisant l’IL-17 réduit l’inflammation et les érosions chez la souris CIA 1. Wang et al. 2011. Rheumatol Int. Jan 11 Epub ehead. 2. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 25 Évidence dans la PAR • L’épitope partagé (shared epitope) stimulerait différentiation et la prolifération des Th naïfs en Th172 • IL-17 impliquée dans l’activation des fibroblastes synoviaux des PARs, de pair avec le TNF-alpha • Chez les PAR précoces et traitement-naifs, le blocage du TNFalpha ET de l’IL-17 est nécessaire pour un effet suppressif optimal (Van Hamburg JP, non publié). 1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Almeida et al. 2011. FEBS letters. 26 CONCEPT ÉVOLUTIF DE LA PAR 27 Concept évolutif de la PAR • IL-17 est retrouvé tôt dans les articulations après induction de la PAR chez la souris, absence d’IFN- 1 • Aux stades plus avancés de la PAR, IFN- augmenté dans les articulations, déclin de l’IL-172 • IFN- serait protecteur (étude prédictive de 2 ans). Inhibition bénéfique précocément mais exacerbation si inhibition de l’IFN- aux stades plus avancés.3 Th17 Cellules IL17+IFN-+ Th1 1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Bush KA et al. 2001 Clin Exp Immunol 123:487-495. 3. Kirkham BW et al. 2006. Arthritis Rheum 54:1122-1131 28 Concept évolutif de la PAR (suite) • Anti-IL-6R au J=0 chez la souris prévient l’arthrite mais pas si administré au J=14 – Donc IL-6 nécessaire pour induction mais pas pour prolifération des Th17 – Tocilizumab devrait-il être une première ligne? • Anti-TNF – Jours 0 à 14 chez la souris ne prévient pas la différentiation des Th17 ni l’apparition de l’arthrite. – Jour 21 à 35 : Améliore l’arthrite si traité de sans inhiber les Th17. – Donc TNF-alpha jouent un rôle dans l’amplification de la phase effectrice • L’anti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas dans les articulations!!!! – Explique l’effet rebond à l’arrêt de l’anti-TNF? • Cette prolifération est bloquée par l’anti-p40 (IL-12\23) (ustekinumab). 1. Chabaud M, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:963-970. 2. Bush KA et al. 2001 Clin Exp Immunol 123:487-495. 3. Kirkham BW et al. 2006. Arthritis Rheum 54:1122-1131 ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES? 30 31 Psoriasis Sclérose en plaques • Th17 sont les cellules T prédominantes dans les lésions cutanées • IL-17 élevée dans sérum et dans LCR • Rôle pathogénique connu de l’IL-22 produit par les cellules Th17 • IL-17 et IL-6 hautement exprimés dans les lésions du cerveau 32 Behçet Vasculites à ANCA • Th17 présents et augmentés en périphérie en phase active • Fonction des Treg nettement diminuée, surtout durant les poussées (Hamzaoui K et al. 2011. Med Sci Monit. Apr 1;17(4)) – PLoS One. 2011 Apr 8;6(4):e18734.Rimbert M, et al. CHU Nantes, Laboratoire d'Immunologie, Nantes, France • Rôle de l’IL-17 dans la GN anti-MPO chez la souris – Gan PY, et al. J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;21(6):925-31. Epub 2010 Mar . 33 • LED – IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8– Concentration sérique élevée chez les LED – Organes cibles dans le LED produisent de l’IL-17 (reins, peau, poumons, présent dans sédiment urinaire) – Polymorphisme IL-21 associé à LED – Blocage de IL-21 retarde l’arthrite dans la LED – Action synergique de l’IL-17 avec BAFF pour produire des auto-anticorps – Débalancement entre les Treg et les Th17 est aussi considéré comme à la base de la pathogénèse • Article sur les néphrites lupiques (Xing Q et al. 2011. Rheumatol Int. Jan 18) POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS? 35 Effet des anti-TNF-alpha • Etanercept et MTX – Amélioration de l’activité par la ↓des Th17 et ↑ des Treg et leurs cytokines – Diminution de l’IL-1beta, TNF-alpha, IL6, IL-17 et IL23 Th1 Th2 Th17 Treg – Élévation du TGF-beta J Clin Immunol. 2011 May 12. [Epub ahead of print] Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1/Th2, Th17/Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis. Lina C, Conghua W, Nan L, Ping Z. 36 Avenues thérapeutiques • Adalimumab vs MTX vs placebo – Étude de 20 pts avec 10 contrôles sains – Prélèvement à 12 semaines – Th17 et IL-6 diminués significativement dans le sérum après Tx pour les 2 traitements Rheumatol Int. 2010 Nov;30(12):1553-7. The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid arthritis patients. Yue C, You X, Zhao L, Wang H, Tang F, Zhang F, Zhang X, He W. • Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts controls – Diminue le nombre de Treg – Mais augmente la fonction des Treg AVENUES THÉRAPEUTIQUES 38 Avenues thérapeutiques • Anti-IL-17A humanisés (AIN457 phase 2, LY2439821 phase 1) – Diminution significative du DAS-28 p\r au placebo (LY2439821) – Récepteur d’IL-17 soluble chez le rat atténue les manifestations histologiques, radiologiques et cliniques • Blocage de l’IL-21 – Efficace chez la souris • Tocilizumab – Empêcher la différentiation des Th17? Utiliser plus précocément? • Ustekinumab – Anti-p40 (commune à IL-12 et IL-23). – Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23 • KO pour IL-23 ne développe pas l’arthrite, mais la KO pour IL-12 oui • Abatacept • Anti-TNF 39 Avenues thérapeutiques 40 Avenues thérapeutiques • Rituximab – Néphrite lupique (Vigna-Perez M et al. 2006. Arthritis Res Ther.) • Réponse dans 20\22 pts • Augmentation des Treg soutenue et de l’apoptose des cellules T – Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al. 2011. Arthritis Rheum.) • Diminution des Th17, de l’IL-22 et de RORt • Aucun impact sur la réponse Treg, Th1 et TNF-alpha 41 Avenues thérapeutiques • Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4, IL-25 sur modèle de souris) • Atorvastatin, simvastatin – Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4) – Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg) – Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al. 2011. J Lipid Res) • Treg augmentés • Baisse de PCR et de la VS et du DAS – RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al. 2004. Lancet.) • amélioration significative du DAS-28 sur 6 mois • Diminution de la PCR et de la VS – Diminution du risque de développer une PAR si sous statines 42 Avenues thérapeutiques • Vit D (1,25-OH) – Chez les PAR précoces non traitées : réduit niveau d’IL-17A et d’IFN- et augmente l’IL-4 par les mononuclaires circulants (Th2) – Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant l’IL-17A/F, TNF-alpha, et IL-22. – Donc switch global de Th1\Th17 vers Treg\Th2 – Associations entre le déficit et la PAR, LED, MII, DB type 1, maladie de Behçet, infections, cancers, rejet de greffe, maladies cardiovasculaires • Artemisinin (SM934) améliore le lupus chez les souris – Inhibe la réponse Th1 et Th17 • Digoxine (Huh JR et al. 2011. Nature. 472(7344):486) – Inhibe le facteur de transcription RORt et la différentiation des Th17 murins – Dérivés synthétiques non toxiques efficaces aussi chez les Th humains 43 Avenues thérapeutiques (suite) • Concept de plasticité des Th • Concept futur : usage séquentiel ou parallèle des agents biologiques 44 Conclusions • Plusieurs études suggèrent Th17 contribuent à la pathogénèse de différentes arthropathies et maladies auto-immunes • Rôle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies autoimmunes est encore incertain • Le rôle des Th17 pourrait dépendre du stade de progression de la condition auto-immune et du site d’expression de la maladie • Concept de la balance\équilibre entre les Th1 et Th17 d’une part, et les Th17 et Treg d’autre part est central dans la compréhension de la pathogénèse et l’approche thérapeutique…. • Données préliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes • Ingénierie immunologique – Blocage séquentiel ou combinée des cytokines du Th17 (IL-17, IL23, TNF-alpha) reste à élucider 45 46 IL-23 • Hétérodimère composé d’une sous-unité p19 qui lui est propre et de la sous-unité p40 de l’IL-121 • Elle est sécrétée par les cellules dendritiques et les macrophages activés1 • Elle active les lymphocytes T à mémoire1 • Elle maintient la réponse des lymphocytes TH172-4 • Une délétion dans le gène de la sous-unité p19 de l’IL-23 protège les souris de l’arthrite au collagène5 • Abondante expression de l’ARN messager et de la protéine p19 de l’IL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR6,7 1. Oppmann B, et al. Immunity. 2000;13:715-725. 2. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 3. Ouyang W, et al. Immunity. 2008;28:454-667. 4. Sabat R, et al. Exp Dermatol. 2007;16:779-798. 5. Murphy CA, et al. J Exp Med. 2003;198:1951-1957. 6. Brentano F, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:143-150. 7. Kim H-R, et al. Rheumatology. 2007;46:57-64. 47 Fonctions de l’IL-231-3 Agit sur Activation des lymphocytes T à mémoire IL-23 Résultat Production de cytokines et prolifération; défense contre les infections bactériennes Activation des lymphocytes TH17 Production de cytokines inflammatoires et défense contre les infections bactériennes Activation des macrophages Production de cytokines inflammatoires Activation des cellules dendritiques Production de cytokines inflammatoires 1. Frucht DM. Sci STKE. 2002;114:PE1. 2. Langrish CL, et al. J Exp Med. 2005;201:233-240. 3. Iwakura Y, et al. J Clin Invest. 2006; 116:1218-1222. 48 Rôle de l’IL-23 dans la PR1-4 Agit sur Lymphocytes T IL-23 Macrophages Résultat Maintient la réponse des lymphocytes TH17 IL-6, IL-17, IL-22, TNF-, GM-CSF IL-1, IL-6, TNF 1. Brennan FM, et al. J Clin Invest. 2008;118:3537-3545. 2. Iwakura Y, et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-1222. 3. Tesmer LA, et al. Immunol Rev. 2008;223:87-113. 4. Ouyang W, et al. Immunity. 2008;28:454-667. 49 Fonctions physiologiques et pathologiques de l’IL-171-4 Effets de l’IL-17 Fonctions physiologiques TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 PGE2, RANKL, MIP3-, LIF, MMP, GM-CSF, COX-2, NO Défense contre les bactéries extracellulaires et les champignons* Fonctions pathologiques dans la PR Inflammation Lésions cartilagineuses Érosion osseuse *Données animales. 1. Miossec P. Arthritis Rheum 2007;56:2111-2115. 2. Stamp LK, et al. Immunol Cell Biol. 2004;82:1-9. 3. Tato CM, et al. Nature. 2006;441:166168. 4. Huang W, et al. J Infect Dis. 2004;190:624-631. Figure 2. Differentiation of Mouse Th17 Cells. Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups. Each pathway is under the control of a different set of cytokines. The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β (TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23. This pathway is inhibited by interferon-γ and interleukin-4. The transcription factor (T-bet, ROR-γt, or GATA3) characteristic of each pathway is shown. R denotes receptor. Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98. Pierre Miossec, M.D., Ph.D., Thomas Korn, M.D., and Vijay K. Kuchroo, Ph.D. N Engl J Med 2009;361:888-98. Résumé du déclenchement de l’inflammation synoviale par l’intermédiaire des cytokines* Macrophage CD myéloïde IL-1, TNF, M-CSF IL-1, IL-6 IL-23, IL-6 IL-6, IL-15, TNF, IL-18 IL-21 Chondrocyte TH17 TH0 IL-17, IL-21 Lésion cartilagineuse Ostéoblaste Hyperplasie Fibroblaste synovial TGF-β IL-2, IL-12, IL-27, IFNs Inflammation Mastocytes et neutrophiles *Seules les voies des principales cytokines sont décrites, l’accent étant mis sur la différenciation des lymphocytes TH0 en TH17. D’après Paunović V, et al. Rheumatology. 2008;47:771-776. 52 53 54