Résumé des articles de Neurone du Nord

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Résumé des articles de Neurone du Nord
Neurone du Nord est une revue publiée par la Société canadienne de la SLA. Son but consiste
à mettre en lumière les travaux de recherche sur la SLA effectués au Canada et d’informer les
lecteurs des avancées prometteuses de la science, tant au pays qu’à l’étranger, dans la mise
au point de traitements et d’une cure définitive contre cette maladie dévastatrice qu’est la SLA.
Dans le présent numéro, nous discuterons du cinquième forum sur la recherche de la Société
canadienne, qui s’est tenu à Toronto en mai 2009, et nous traiterons des projets de recherche
et de financement actuellement appuyés par la Société canadienne. Des nouveaux modèles
utilisés dans la recherche sur la SLA à l’utilisation possible du médicament mémantine dans le
traitement de la maladie, les paragraphes qui suivent résument le contenu intégral des articles
sur la recherche contenus dans le numéro de 2010 de Neurone du Nord.
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numéro complet de Neurone
du Nord, printemps 2010
(en anglais seulement)
Message du président du conseil
Mike Gardner, président bénévole du conseil d’administration de la Société canadienne de la
SLA, insiste sur l’importance de la recherche dans la lutte continue contre la SLA. Les chercheurs
canadiens qui œuvrent dans ce domaine sont reconnus mondialement. Ils sont engagés dans des
travaux de pointe qui mèneront, un jour, à la découverte d’un traitement définitif pour éradiquer
cette maladie. La Société canadienne est d’avis que la réussite de la recherche passe par le maintien
et le développement de partenariats, le financement de travaux pertinents et de grande qualité, les
relations avec les communautés SLA (au pays comme à l’étranger) et les efforts pour encourager la
nouvelle génération de chercheurs à se consacrer à la SLA.
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Programmes de recherche de la Société canadienne de la SLA
Bourses à la découverte de la Société canadienne de la SLA
En 2009, la Société canadienne octroyait ses toutes premières bourses à la découverte à deux projets
de recherche. Kelvin Jones, Ph.D., professeur adjoint à l’Université de l’Alberta, et ses collègues
étudieront les effets de l’exercice dans le ralentissement des processus de dégénérescence dans
la SLA. Pour sa part, Christopher Shaw, Ph.D., professeur rattaché à l’Université de la ColombieBritannique, effectue des recherches sur les modèles animaux pour établir si une régulation à la
hausse de la progranuline — un facteur de croissance neuronal sécrété par l’organisme — pourrait
prévenir la mort des motoneurones.
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Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010
1
Bourses à la découverte Bernice Ramsay
Pour la deuxième année, la Société canadienne remettait en 2009 ses bourses à la découverte
Bernice Ramsay relativement à deux projets de recherche canadiens. Victor Rafuse, Ph.D., professeur
adjoint à l’Université Dalhousie, cherche à savoir si les cellules souches pluripotentes induites
constituent un modèle viable pour l’étude de la SLA sporadique, et si ces cellules pourraient
être utilisées afin de traiter les patients dans le cadre d’une approche relevant de la médecine
régénérative. Pour leur part, les chercheurs Lorne Zinman, M.D., directeur médical de la clinique
de la SLA du Centre des sciences de la santé Sunnybrook, et Yana Yunusova, Ph.D., chercheuse
adjointe rattachée à ce même établissement, étudient les liens entre les profils de patients atteints
d’une dégradation des fonctions cognitives d’origine frontotemporale et les changements neuroanatomiques chez ces patients. Ces chercheurs étudient les corrélations entre ces deux aspects à
l’aide de la batterie d’évaluation frontale de la SLA — un outil informatique récemment mis au point
— et de technologies d’imagerie évoluées.
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Un boursier au doctorat étudie le transport des protéines
Jason Hamlin, Ph.D., un candidat au doctorat (sciences neurologiques) à l’Université McGill, est
le titulaire de la bourse de recherche au doctorat 2009 remise par l’Institut des neurosciences, de
la santé mentale et des toxicomanies (IRSC) en partenariat avec la Société canadienne de la SLA.
Jason Hamlin étudiera la manière dont une protéine récemment identifiée — dite Scyl1 — affecte
le transport des protéines au sein des cellules, ainsi que les liens existant entre cette protéine et la
dégénérescence des motoneurones.
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Première bourse de recherche clinique Betty Norman sur la SLA
En 2008, Kerri Schellenberg, M.D., se voyait remettre la première bourse de recherche clinique
Betty Norman sur la SLA. Cette bourse de deux ans cible trois aspects : l’expertise et le leadership
cliniques, l’enseignement, et la recherche. La bourse a été nommée en l’honneur de Betty Norman,
une résidente dynamique de la ville de Calgary âgée de 58 ans et diagnostiquée de la SLA en août
1996. La Course de Betty contre la SLA — un événement annuel tenu en son honneur — a permis
d’amasser depuis sa création plus de trois millions de dollars pour les services aux patients SLA,
l’équipement et la recherche.
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Grâce à la bourse Tim E. Noël, des travaux de recherche ont lieu pour
accélérer le diagnostic et la prise en charge
Beibei Zhao est la titulaire de la bourse de recherche sur la SLA Tim E. Noël de 2009. Cette bourse a
été mise sur pied par la Société canadienne de la SLA en 2006. Boursière postdoctorale à l’Université
de Toronto, Beibei Zhao utilise de nouvelles technologies pour étudier les types et les quantités de
protéines créées par les motoneurones chez les souris SOD1.
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Autres nouvelles sur la recherche
Les organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé applaudissent
le gouvernement du Canada pour son investissement dans la recherche sur
les maladies neurologiques
En juin 2009, le gouvernement du Canada annonçait qu’il fournirait 15 millions de dollars pour le
financement d’une étude sur la prévalence et l’impact des maladies neurologiques — une première
au Canada. Cette annonce a été bien reçue par les Canadiens souffrant d’une maladie neurologique,
leurs soignants et les représentants des organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé —
un regroupement dont la Société canadienne de la SLA fait partie à titre de membre fondateur.
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2
Une chercheuse de l’Université de Toronto titulaire
de la bourse Milton Safenowitz
Teresa Sanelli, Ph.D., est la titulaire de la bourse Milton Safenowitz 2008, une bourse postdoctorale
de deux ans pour la recherche sur la SLA remise par la ALS Association. Cette bourse est la
seule du genre aux États-Unis. Elle est décernée chaque année à de jeunes chercheurs pour
encourager la recherche sur la SLA. Les travaux de Teresa Sanelli à l’Université de Toronto ciblent le
fonctionnement normal de la protéine TDP-43 et son rôle dans la SLA.
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Essai sur le lithium — le point
Suite à une étude pilote de faible envergure effectuée en Italie, des chercheurs avaient démontré
que le carbonate de lithium — employé pour traiter le trouble bipolaire — avait un effet positif
sur les personnes atteintes de la SLA lorsque administré avec du riluzole. Suite à ces résultats, une
autre étude randomisée, multicentre et en double-aveugle a été menée en 2009 dans des cliniques
de la SLA au Canada et aux États-Unis afin d’évaluer l’efficacité du lithium pris avec le riluzole
comparativement à l’administration d’un placebo. Une analyse intérimaire a toutefois révélé des
résultats décevants, si bien que les chercheurs ont mis fin à l’essai en septembre 2009. Malgré ce
revers, l’étude a permis de mettre en place un solide réseau pour appuyer les essais cliniques au
Canada, et a jeté les bases d’une collaboration plus poussée avec les chercheurs américains.
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Démence et SLA : on signale des progrès sur plusieurs fronts
Un patient SLA sur deux démontre des symptômes d’ordre cognitif, qui vont de la légère incapacité
à la démence frontotemporale (DFT) complète. Le troisième atelier de recherche international sur la
démence frontotemporale dans la SLA, qui a eu lieu du 21 au 25 juin 2009 à London, en Ontario, a
été le cadre d’un forum de discussion portant sur la manière de détecter ces changement cognitifs
survenant chez les patients dont les fonctions motrices sont atteintes, ainsi que sur la biologie sousjacente. La première moitié de la rencontre était consacrée à l’identification des mesures cliniques
des changements cognitifs et comportementaux dans la SLA, tandis que la deuxième partie était
axée sur les gènes et les protéines jouant un rôle dans la SLA/DFT. Les chercheurs ont bon espoir
que l’étude des recoupements entre la SLA et la DFT fournira des indices biologiques importants sur
la pathogenèse des deux maladies.
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À la fine pointe de la recherche sur la SLA —
Travaux décrits dans le cadre du forum sur la recherche 2009
Recherche sur les cellules souches adultes : des résultats prometteurs
À l’occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, les chercheurs ont décrit
leurs progrès dans l’utilisation des cellules souches — de leur participation à un réseau national
de recherche dans ce domaine au développement de nouveaux modèles de culture permettant
une observation plus intime du fonctionnement des motoneurones. Les scientifiques et cliniciens
ont pris part à une discussion générale portant sur les occasions et les orientations en matière de
recherche. L’utilisation des cellules souches pluripotentes induites — un type de cellules souches
mises au point à partir d’échantillons de tissu adulte — est l’un des aspects ayant retenu l’attention
de plusieurs chercheurs.
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3
Essai d’un médicament contre l’Alzheimer pour combattre la SLA
Dans le cadre d’un essai mené à l’Université de l’Alberta, des chercheurs se penchent sur l’efficacité
possible de la mémantine contre la SLA. Ce médicament est normalement utilisé pour traiter la
maladie d’Alzheimer. Sanjay Kalra, M.D., a fait le point sur cet essai à l’occasion du forum sur la
recherche 2009 de la Société canadienne. On espère que la mémantine arrivera à ralentir le déclin
fonctionnel et la perte de motoneurones dans la SLA. Pour le moment, on sait que le médicament
n’occasionne aucun effet secondaire. Toutefois, son efficacité n’a pas encore pu être démontrée de
façon claire.
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Le fait de bloquer l’action de la protéine responsable de la mort cellulaire
pourrait ralentir la perte des motoneurones
À l’occasion du forum sur la recherche 2009, Jiming Kong, M.D., Ph.D., de l’Université du Manitoba, a
décrit les travaux effectués dans son laboratoire — des travaux qui ciblent les causes de la mort des
motoneurones dans la SLA. Jiming Kong a notamment fait état de nouvelles découvertes liées à la
protéine BNIP3, qui fait partie d’un jeu de protéines entraînant la mort cellulaire. Les chercheurs ont
trouvé que lorsqu’ils introduisent la molécule nécrostatine-1 dans une culture de motoneurones, ce
composé inhibe la mort cellulaire médiée par la protéine BNIP3. Parmi les autres projets en cours
dans le laboratoire de Jiming Kong, notons des travaux ciblant le rôle joué par le stress oxydatif
dans l’activation de la voie de signalisation du BNIP3.
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Café et SLA
Dans le cadre d’une étude effectuée chez des souris transgéniques de la variété G93A, les
chercheurs ont trouvé que l’absorption quotidienne de café semble conférer certains avantages aux
souris mâles, tandis que les suppléments de caféine se révèlent nocifs chez les femelles. Ces résultats
ont été présentés dans le cadre du forum sur la recherche 2009 par Rajini Seevaratnam, M.Sc., de
l’Université York. On sait que le café contient de puissants antioxydants, dont la caféine et l’acide
chlorogénique. Le café a également démontré des effets protecteurs modestes à l’égard des maladies
d’Alzheimer et de Parkinson, de même que dans d’autres affections apparentées.
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Diète et neurotoxines
Si l’on donne à des souris prédisposées à la SLA une substance chimique dérivée de la farine des
graines de cycadale, elles développent une forme plus sévère de la maladie que les souris n’ayant
pas consommé cette substance. Voilà le constat illustré par une affiche présentée à l’occasion
du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne par Grace Lee, candidate au doctorat
(médecine expérimentale) à l’Université de la Colombie-Britannique. Grace Lee travaille dans
un laboratoire de l’Université où l’on étudie l’interaction entre la susceptibilité à la maladie et
l’exposition à des neurotoxines alimentaires connues. En effet, un certain nombre de neurotoxines
ont été détectées dans la farine de cycadale, ce qui fait croire aux chercheurs que cette substance
pourrait avoir joué un rôle dans l’apparition du complexe SLA/démence parkinsonienne au sein
d’une population habitant l’île de Guam, dans le Pacifique Sud. En effet, jusque dans les années
1960, la farine de cycadale faisait partie de l’alimentation des indigènes de l’île.
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Effectuer les mesures de la maison
Des chercheurs ont mis au point un prototype de trousse permettant aux personnes vivant avec la
SLA de mesurer, à partir de la maison, leur force musculaire et leur mobilité. À l’occasion du forum
sur la recherche 2009, Chris McGibbon, Ph.D., de l’Université du Nouveau-Brunswick, a décrit en
détails une trousse et un dispositif de mesure conçus à cette fin. Il a aussi expliqué les exigences
d’ingénierie et de conception technique qu’a nécessitées la mise au point du dispositif de mesure,
ainsi que les étapes de la mise à l’essai d’un tel prototype à la maison et dans les instituts de soins
de longue durée.
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Un excès de fer peut mener à des dommages cellulaires dans la SLA
En travaillant avec un modèle souris traditionnel, des chercheurs en sont arrivés à une meilleure
compréhension du rôle joué par le fer dans les dommages infligés aux motoneurones dans la
SLA. Dans le cadre du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, Samuel David, Ph.D.,
du Centre de santé de l’Université McGill, a décrit des études en cours sur l’influence du fer dans
l’évolution de la maladie. Les chercheurs ont en effet traité des souris mutantes SOD1 avec un
agent chélatant dit salicylaldéhyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) qui élimine le fer de l’organisme.
Les souris traitées deux fois par semaine avec le SIH ont survécu en moyenne cinq semaines plus
longtemps que les souris à qui l’on avait administré un placebo.
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De la souris à l’ordinateur : un nouveau modèle pour la recherche sur la SLA
Sherif Elbasiouny, Ph.D., de l’Université Northwestern, a présenté une affiche à l’occasion du forum
sur la recherche 2009 illustrant un modèle informatique de motoneurone mis au point dans son
laboratoire. Sherif Elbasiouny a également présenté les résultats initiaux de ses travaux de recherche.
Les chercheurs souhaitent en effet utiliser un modèle qui leur permettrait de mieux comprendre
les changements qui surviennent dans l’activité électrique des motoneurones dans la SLA. Ces
travaux pourraient leur permettre de détecter à un stade précoce les anomalies survenant dans les
propriétés membranaires des motoneurones, de telles anomalies pouvant être ciblées par des agents
pharmaceutiques afin de retarder ou de ralentir la progression de la maladie. Une utilisation plus
répandue des simulations dans la recherche sur la SLA pourrait également contribuer à réduire le
recours à des modèles animaux.
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L’immunisation comme traitement possible de la SLA
Une thérapeutique expérimentale dite d’immunisation passive a permis à des souris transgéniques
développant la SLA de survivre plus longtemps. François Gros-Louis, Ph.D., de l’Université Laval,
a décrit ses expériences de laboratoire utilisant des souris transgéniques de la variété G93-SOD1.
Il a pu constater que les souris immunisées vivent plus longtemps que les sujets non traités. Dans
le cadre de son expérience, les souris ont reçu le traitement d’immunisation pendant un mois.
Cette méthode — si elle se révèle sûre chez l’humain — pourrait mener à de nouvelles approches
thérapeutiques afin de ralentir la progression de la maladie.
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Ce que l’étude des populations nous apprend sur la SLA
Dans une allocution prononcée à l’occasion du forum sur la recherche 2009, Marc Weisskopf, Ph.D.,
de l’école de santé publique Harvard de Boston, a décrit comment les méthodes épidémiologiques
peuvent être employées pour en apprendre davantage sur la SLA. Marc Weisskopf a discuté des
différents types d’études épidémiologiques – études de cas-témoins, études prospectives de cohortes
et études de cas-témoins nichées qui permettent de réduire le problème de biais de sélection
inhérent aux études de cas-témoins normales. Ainsi, en utilisant les données d’autres études,
Marc Weisskopf et ses collègues ont constaté une incidence accrue de la SLA chez les personnes
ayant servi sous les drapeaux. On pense qu’une exposition à certains produits chimiques pourrait
également être un facteur en cause dans la maladie.
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De nouvelles mutations seraient en cause dans la SLA familiale
Deux équipes distinctes de chercheurs ont trouvé que les mutations du gène FUS sont en cause
dans le développement de la forme héréditaire (ou familiale) de la SLA (SLAf). Les chercheurs
canadiens Guy Rouleau, M.D., Ph.D., et le candidat au doctorat Paul Valdmanis — tous deux rattachés à
l’Université de Montréal — font partie d’une équipe internationale ayant découvert cette mutation qui
participerait, selon les estimations des chercheurs, à 5 % des cas de SLAf. Parallèlement, un groupe de
chercheurs anglais et australiens, sous la direction de Christopher E. Shaw (MBChB, M.D.) et de Caroline
Vance (Ph.D.) du King’s College de Londres, au R.-U., ont confirmé que ces mutations sont présentes
dans environ 4 % des patients anglais atteints de la forme familiale de la SLA.
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Développement du système nerveux : une vue de l’intérieur
Dans le cadre du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne de la SLA, Artur
Kania, Ph.D., de l’Institut de recherches cliniques de Montréal, a décrit les recherches effectuées
dans son laboratoire où l’on tente d’élucider les processus complexes menant à l’organisation des
motoneurones et à leur interaction avec les muscles dans les différentes parties de l’organisme.
Diverses études faisant appel à des embryons de poulet ont révélé que les motoneurones se forment
d’abord dans l’épine dorsale de l’embryon. Ensuite, de longues projections appelées axones croissent
et s’étendent aux muscles des différentes parties du corps. Artur Kania s’emploie à trouver ce qui
incite les axones à cibler soit les muscles antérieurs, soit les muscles postérieurs des membres.
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De nouvelles manières de favoriser la survie des motoneurones
À l’occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, Nicholas Maragakis, M.D., de
l’école de médecine de l’Université Johns Hopkins, a décrit des travaux faisant appel aux modèles
animaux de la SLA afin d’étudier les astrocytes et leur rôle dans l’absorption du glutamate — une
substance qui, lorsqu’elle est présente en excès, peut endommager les motoneurones. Des études
actuellement en cours suggèrent qu’on pourrait employer des cellules souches afin de remplacer par
des astrocytes sains les astrocytes ayant perdu leur capacité d’éliminer l’excès de glutamate. Pour
sa part, Adrian Krainer, Ph.D., du Cold Spring Harbor Laboratory, a décrit ses travaux portant sur la
maladie d’Aran-Duchenne — une pathologie qui ressemble à la SLA en ce sens qu’elle affecte en
partie les mêmes tissus, soit les motoneurones inférieurs. Dans la maladie d’Aran-Duchenne, ces
cellules meurent en raison de mutations survenant dans le gène de survie des motoneurones (SMN).
Or, des résultats préliminaires encourageants démontrent que, chez le modèle souris de la maladie
d’Aran-Duchenne, le recours à un deuxième gène, dit SMN2, permet d’accroître la production de la
protéine SMN.
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Souris et poissons zèbres
Les travaux de recherche faisant appel aux modèles animaux jettent un précieux éclairage sur
les pathologies humaines, surtout dans le domaine de la recherche génétique. Ainsi, Gregory
Cox, Ph.D., un chercheur américain qui a pris la parole lors du forum sur la recherche 2009 de la
Société canadienne, travaille sur des modèles souris de la dystrophie musculaire et de la maladie du
motoneurone au Jackson Laboratory (JAX). Les chercheurs de son équipe sont partis d’une souris
mutante de la variété G93A (modèle du gène SOD1 défectueux) et l’ont croisée avec d’autres lignées
de souris pour voir si la nature de la maladie s’en trouverait modifiée. Leurs travaux se poursuivent
afin de découvrir, dans le génome de la souris, des gènes qui pourraient modifier la progression
de la SLA. Pour sa part, Edor Kabashi, Ph.D., de l’Université de Montréal, utilise des poissons zèbres
génétiquement modifiés dans ses travaux sur la SLA. En modifiant génétiquement ce poisson pour
qu’il exprime l’un des gènes humains mutants causant la SLA, il est possible d’observer les capacités
locomotrices de l’animal, ainsi que le développement des motoneurones et des axones.
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Protéines défectueuses et ARN
Le fonctionnement anormal de l’ARN (acide ribonucléique) comme étant l’un des facteurs possibles
dans la SLA comptait parmi les sujets discutés à l’occasion du forum sur la recherche 2009 de la
Société canadienne. Michael Strong, M.D., de l’Université Western Ontario et de l’Institut de recherche
Robarts de London, en Ontario, y a discuté d’une hypothèse selon laquelle la SLA serait un trouble
du métabolisme de l’ARN. En effet, l’ARN a comme rôle clé de participer à la synthèse des protéines.
Mais si une anomalie survient dans le mécanisme de régulation de l’ARN, cela peut empêcher la
production de certaines protéines, ou au contraire, entraîner la surproduction de certaines autres.
Par exemple, Janice Robertson, Ph.D., de l’Université de Toronto, se penche sur une protéine
particulière dite périphérine. Dans la SLA, une dysfonction du taux d’activité de l’ARN entraîne
la production de formes aberrantes de cette protéine. Les chercheurs de son laboratoire étudient
également les effets du stress sur la périphérine.
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Du fonctionnement subtil des gènes
Des chercheurs rattachés à l’Université de Montréal font partie d’une équipe internationale ayant
découvert que les mutations du gène SOD1 sont en cause dans certains cas de SLA familiale. Ces
chercheurs font également partie de l’équipe ayant identifié les mutations du gène TDP-43, l’agent
causal de la SLA dans d’autres cas familiaux. Et en février 2009, ces mêmes chercheurs étaient encore
une fois mentionnés dans les publications scientifiques, cette fois en rapport avec la toute récente
découverte du gène FUS (« fused in sarcoma »). À l’occasion du forum sur la recherche 2009 de la
Société canadienne, Guy Rouleau, M.D., Ph.D., et les membres de son équipe ont décrit l’état actuel de
la recherche en génétique et ce que l’avenir réserve dans ce domaine.
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Le temps est venu d’aborder l’étude de la SLA d’une autre manière
À l’occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne de la SLA, Andrew Eisen, M.D.,
professeur émérite rattaché à l’Université de la Colombie-Britannique, a discuté du développement
des motoneurones et de l’apparition de la maladie. Le Dr Eisen a formé une hypothèse selon
laquelle les problèmes touchant les motoneurones — qui sont les cibles cellulaires premières de la
maladie — apparaîtraient bien plus tôt dans l’existence que ce que l’on croyait auparavant — peutêtre même dès les périodes prénatale et périnatale. Voilà pourquoi une compréhension exhaustive
des premiers stades du développement des motoneurones est si importante.
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Progrès de la recherche sur le SOD1
Dans le cadre d’une table ronde organisée à l’occasion du forum sur la recherche 2009, les
chercheurs ont discuté des récentes avancées dans la recherche touchant les mutations du gène
SOD1 et des résultats des travaux portant sur les caractéristiques de la protéine SOD1. Les travaux
actuellement en cours ciblent des aspects variés, certains invalidant l’hypothèse voulant que le
SOD1 joue un rôle dans tous les types de SLA, d’autres ciblant le facteur déclencheur du mauvais
repliement de la protéine.
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