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ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE
SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ENVIRONNEMENTALE
Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris
Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877
SEANCE DELOCALISEE
22 et 23 mai 2015
COMPTE-RENDU
Philippe DULBECCO, Président de l’Université d’Auvergne souhaite la bienvenue aux membres de l’Académie
nationalede Pharmacie.
L’Université d’Auvergne compte 17 000 étudiants. Avec la professionnalisation des formations et la finalisation
de la recherche, la stratégie de développement de l’Université d’Auvergne est délibérément tournéevers la
société.
Elle s’appuie sur des partenariats forts avec le monde des entreprises et avec les grandes institutions
internationales. C’est aujourd’hui la première université en termes de professionnalisation. C’est aussi la
première université à avoir adopté des conceptspédagogiques nouveaux.
L’Université d’Auvergne est devenue un acteur majeur du développement de l’Auvergne et de ClermontFerrand, un acteur soumis à la sanction sociétale,à l’écoute des besoins de ses partenaires entreprises et
collectivités territoriales réunis dans la toute première fondation universitaire française, un acteur porteur de
solutions.
Brigitte VENNAT, Doyen de la Faculté de Pharmacie, à son tourest très heureuse et honorée d’accueillir les
membres de l’Académie nationale de Pharmacie qui ont délocalisé leur séance en région Auvergne.
L’UFR de Pharmacie de Clermont-Ferrand comporte 80 enseignants chercheurs dont 65 titulaires. Hors PACES,
elle forme environ 700 étudiants. Outre la licence et les mastères, elle offre 7 diplômes d’université et
3 diplômes inter-universitaires. L’unité de recherche quant à elle se compose de 10 équipes labellisées avec des
enseignants chercheurs.
Un film présentant la faculté de Pharmacie sous tous ses aspects conclut cette introduction.
I.Présentation de l’Académie nationale de Pharmacie
Jean-Luc DELMAS, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
Le Président Jean-Luc DELMAS, à son tour remercie chaleureusement le Président de l’Universitéd’Auvergne et
Madame le Doyen de la faculté de Pharmacie pour leur accueil. Il sait combien a été importante la mobilisation
des équipes de recherche mais aussi de l’industrie pharmaceutique de larégion Auvergne pour faire de cette
séance délocalisée de l’Académie nationale de Pharmacie uneréussite.
Puis, au travers d’une vingtaine de diapositives, il retrace l’histoire, l’organisation, les objectifs,les missions, les
différentes réalisations (séances, recommandations, rapports, communiqués,publications) et l’ouverture sur le
monde de l’Académie nationale de Pharmacie.
Ainsi, grâce à ses diverses actions, expertises, thèmes de travail mais aussi rapports et recommandations, au
cours desannées, l’Académie nationale de Pharmacie a acquis une autorité et une légitimité tant auprès
despouvoirs publics et des professionnels de la santéque de la société.
CR Séance délocalisée Clermont-Ferrand – 22/23 mai 2015 – VF
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II. Nouveaux concepts pédagogiques de la Faculté de Pharmacieou les principes d’une pédagogie
professionnalisante
Professeur Brigitte VENNAT, Doyen de la Faculté de Pharmacie
La Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand adapte la formation initiale du futur pharmacien au service de
trois savoirs aux finalités différentes :
- le savoir. C’est le début de l’apprentissage, l’absorption du savoir mais aussi des motivations. Enévitant
l’échec, le savoir apporte la connaissance ;
- le savoir-faire abordé dans le cadre des travaux pratiques et par le biais des stages, ce qui apporte de
l’aisance à l’étudiant ;
- le savoir-être va donner du sens à ses études, à son futur métier.
La formation initiale doit être performante avec des objectifs pédagogiques clairement définis sefondant sur des
référentiels métiers (officine, industrie, hôpital et biologie), une construction collégiale des programmes et une
évaluation des méthodes en ligne ou au travers de commissions pédagogiques. Les étudiants doivent évaluer les
méthodes mises en œuvre.
Les méthodespédagogiques privilégient l’enseignement multimodal. Les deux années qui suivent la PACES
sontconsacrées à l’acquisition des savoirs. Puis la pratique arrive en 4ème année pour s’imposer en 5èmeannée.
Les activités pédagogiques doivent être motivantes, intégrées. Quelques exemples illustrent le propos :
réalisation d’un herbier, travaux pratiques coordonnées, apprentissage par résolution de problèmes, ateliers
pratiques, mises en situations industrielles, jeux de rôle, théâtre participatif pour l’éducation thérapeutique,
création desupports en santé publique.
Comment aller plus loin ? En pratiquant la pédagogique inversée. C’est l’Université qui doit repenser ses cours
avec mise en place de QCM d’évaluation et de cours en ligne du type MOOC. Une approche pédagogique
moderne et innovante ne saurait être complète sans uneévaluation … des évaluations des étudiants : évaluation
du savoir, du savoir et du savoir-faire, du savoir et du savoir-être (développement des présentations orales).
L’auto-évaluation est proposée : boîtiersélectroniques, évaluations en situation, stages e-portfolio.
« La théorie sans la pratique est impuissante et la pratique sans la théorie est aveugle » (Bergson).
III. Présentation de travaux scientifiques développés au sein des UMR et laboratoires de la
Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand
« Nous sommes entourés de biofilms bactériens : danger ou bienfait ? »
ChristianeFORESTIER,Professeur des Universités, Assesseur, chargée de la Recherche, UMR CNRS
6023 - Communautés Microbiennes : Ecotoxicologie – Santé (CMES)
Les bactéries dans la nature forment un biofilm. En inventant le premier microscope, Anton VAN LEEUWENHOEK
met en évidence à partir d’échantillons de sa propre plaque dentaire des structures plus ou moins sophistiquées
fixées à l’émail qu’on appelle aujourd’hui biofilm. Le biofilm de la plaque dentaire est complexe avec une
mixité d’espèces différentes, une hiérarchisation de mise en place et une synergie de métabolismes différents.
Ces biofilms, agrégats de microorganismes sont ubiquitaires. On les trouve dans l’eau, dans les tuyaux (érosion
des surfaces), dans le milieu végétal, dans le milieu minéral, dans les surfaces agro-alimentaires (réservoir de
bactéries), en clinique sur les dispositifs médicaux.
Les biofilms sont utiles pour le traitement d’épuration des eaux ou pour épurer les sols.
Dans le domaine de la santé, ils sont plutôt néfastes et sources d’infections. L’apparition d’infections au niveau
des tissus, telles que otites, endocardites, infections pulmonaires, infections urinaires … sont dues à des agrégats
bactériens ayant pour origine une infection sur un dispositif médical : sonde, cathéter introduit dans l’organisme
qui va contaminer d’autres surfaces. Ainsi, des bactéries sécrétrices de polysaccharides forment une gangue qui
limite l’action des antibiotiques. Les biofilms résistent aux agents anti-infectieux du fait de la présence de
bactéries en dormance avancée, par altération de la diffusion des antibiotiques à travers la matrice extracellulaire
ou du fait d’un métabolisme ralenti conduisant à une « indifférence » vis-à-vis des antibiotiques.
Des travaux montrent que l’on peut obtenir des résistances très importantes aux antibiotiques. De même, les
biofilms permettent également aux bactéries d’échapper au système immunitaire.
Pour lutter contre ces biofilms, on a recours à des solutions « verrou » qui entraînent la réversibilité de
l’adhésion, on peut aussi favoriser la dispersion d’un biofilm déjà formé et on peut aussi détruire les bactéries en
dormance.
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À titre d’exemple a été présentée l’analyse moléculaire des différentes phases de formation d’un biofilm par
Klebsiellapneumoniae avec mise en évidence de l’expression génique spécifique de chaque étape.
L’équipe de recherche travaille actuellement sur les biofilms à la surface du matériel médical invasif. On
effectue une recherche translationnelle en partant de l’éprouvette pour aller vers la mise en œuvre d’essais
cliniques. C’est ainsi qu’on a mis au point des solutions « verrou » type éthanol-héparine. Les thématiques
actuelles de l’unité de recherche portent sur une meilleure compréhension des mécanismes de dispersion, des
interactions avec le système immunitaire inné, la problématique des infections urinaires liées à la pose de sondes,
les moyens de lutte contre les biofilms (antibiotiques, probiotiques).
« Les adipocytes : implication dans la physiopathologie du cancer du sein »
Florence CALDEFIE-CHEZET, Professeur des Universités, UMR 1019 CNRS – UdA – Équipe ECREIN
L’unité de recherche ECREIN (micro Environnement CellulaiRE Immunomodulation et Nutrition) travaille sur
les liens entre environnement et réponse des cellules immunocompétentes (immunité spécifique, non spécifique
et cellules barrières) en situation physiopathologique (vieillissement et cancer) en étudiant l’impact de la
nutrition. Quels sont les liens entre cancer du sein et obésité ? L’obésité augmente le risque du développer un
cancer du sein de 30 à 50% selon les études chez la femme ménopausée.
Quelles sont les hypothèses avancées ? A la ménopause, on constate une augmentation du taux d’estrogènes
circulants pro-carcinogènes dans le tissu adipeux. Ce processus est augmenté en cas d’obésité. L’obésité est
souvent associée à un syndrome métabolique avec augmentation du taux d’insuline et d’IGF-1 pro-carcinogènes.
Une autre hypothèse serait que le tissu adipeux est une glande endocrine active produisant des adipokineset
notamment la leptine. Un excès de tissu adipeux produit des dérèglements des secrétions adipocytaireset
notamment une hyperleptinémie. L’implication du microenvironnement adipocytaire serait responsable du
cancer du sein.
Les projets Obésité et Cancer de notre unité de recherche sont abordés par approches transversales. In vitro, on
utilise des modèles cellulaires variés. Les effets prolifératifs de la leptine sont différents selon les lignées
cellulaires. Une collaboration avec la banque des tissus et cellules de Lyon a permis le développement d’un
modèle original de culture 3D qui mime les cellules mammaires normales ou tumorales au contact direct de leur
microenvironnement adipeux.Ainsi, on peut construire une peau adipeuse à partir des cellules souches
adipocytaires. À partir de cette peau, on peut voir l’expression des gènes. L’analyse de 32 gènes montre que les
profils d’expression des gènes sont différents pour les lignées mammaires cultivées en absence ou en présence
des adipocytes. Il en est ainsi des lignées cellulaires MCF-7 du cancer du sein. L’augmentation des risques de
métastases et de mortalité en situation de surpoids peut-elle être due à un impact des adipocytes sur
l’angiogénèse ?
Cet exposé présente les travaux de l’équipe sur les interférences entre les adipokines (leptine notamment) et la
prolifération des cellules endothéliales, leur migration et la formation de tubes endothéliaux et/ou les traitements
anti-tumoraux, l’impact du sécrétomeadipocytaire et de l’obésité sur l’angiogenèse.
Par ailleurs une autre hypothèse est émise : l’augmentation des risques de métastases et de mortalité en situation
de surpoids peut-elle être due à un impact des adipocytes sur la thérapie ? Assiste-t-on à un « échappement
tumoral » ? Les travaux portent sur les interactions entre adipocytes et thérapie. Lorsqu’on ajoute par exemple
des adipocytes de femme en surpoids à une culture de cellules mammaires, on observe une augmentation de la
prolifération cellulaire tumorale et l’effet du tamoxifène est diminué. Une hypothèse serait que les sécrétions
adipocytaires pourraient agir sur les cellules mammaires par voie endocrine ou paracrine conduisant à un effet
pro-carcinogène, à un effet sur l’angiogénèse et agir sur la thérapie.
La leptine représente ainsi une cible majeure pour la prévention et le traitement du cancer.
« La mélanine : une cible pertinente pour améliorer le diagnostic et le traitement dumélanome ? »
Jean-Michel CHEZAL, Professeur, Directeur de l’UMR 990 – INSERM – Imagerie Moléculaire et
Thérapie Vectorisée (IMTV)
Les mélanines sont produites par les mélanocytes présents dans la peau, les yeux, le cœur, l’oreille interne, le
système digestif …Au niveau de la peau, on trouve un mélanocyte pour 40 kératinocytes. Leur principal rôle est
de protéger des radiations UV. Sous l’action de l’ACTH et de l’α–MSH, les mélaninessont transférées sur les
kératinocytes. La biosynthèse des mélanines est très complexe conduisant à deux pigments : les eumélanines
(pigment brun à noir) et les phéomélanines (pigment jaune à rouge). Les mélanines piègent les radicaux libres,
absorbent les rayonnements, présentent une forte affinité pour les cations métalliques, les polyamines
aliphatiques, les amines hétéro-aromatiques. Elles sont exprimées par 92 à 98 % des mélanomes primitifs.
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Le mélanome cutané est un cancer affectant les mélanocytes.Différentes phases sont observées : nævus,
développement radial puis vertical. En France, il représente 3 % de la totalité des cancers et l’incidence double
tous les 10 ans. Le diagnostic s’établit sur des critères visuels, une biopsie, un bilan d’extension utilisant les
images scintigraphiques. Le fludéoxyglucose marqué au 18F ([18F]FDG) représente le radiotraceur TEP de
référence. Cependant, il existe de nombreux faux positifs et faux négatifs. Sa sensibilité n’est que de 11 %pour
les métastases. Un radiotraceur TEMP/TEP plus spécifique serait nécessaire. Un mélanome primitif se guérit
bien après exérèse chirurgicale. Les mélanomes disséminés sont traités par chimiothérapie, immunothérapie puis
thérapies ciblées. En 2012, le taux de survie à 5 ans n’était que de 15-20% ce qui est le signe de l’émergence de
résistances. Il faut donc améliorer le bilan d’extension et la mise à disposition de traitements efficaces qui ciblent
mieux la tumeur via les mécanismes impliqués dans le développement des cellules tumorales et via les
mécanismes liés à la mélanogenèse.
Les travaux de l’équipe de recherche visent donc à développer des radiopharmaceutiques pour améliorer le bilan
d’extension et le traitement. Les travaux présentés dans cette communication portent plus spécifiquement sur les
radio-isotopes du fluor et de l’iode -radiotraceur TEMP (123I-iodobenzamide) et radiotraceur TEP (18F- ICF) pour le bilan d’extension du mélanome.
Dans une démarche de radiothérapie interne vectorisée du mélanome, la structure doit être sélective de la tumeur
par rapport aux autres organes, avoir une clairance rapide des organes non-cibles et posséder une cinétique
d’élimination tumorale la plus lente possible.
Les radiothérapies internes vectorisées ciblant la mélanine pourraient être utilisées seules ou en combinaison
avec des thérapies ciblées mais il est nécessaire au préalable de stratifier les patients présentant des métastases
pigmentées par imagerie TEMP/TEP.
Les travaux actuels portent notamment sur l’utilisation de [131I]ICF01012.
« Dispositifs médicaux et interactions contenant/contenu : pour le meilleur ou pour le pire ? »
Valérie SAUTOU, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Chef de Pôle Pharmacie, EA 4676
C-Biosenss
Les polymères présentent de nombreuses applications médicales : dispositifs médicaux de perfusion, circulation
extracorporelle, dispositifs de nutrition, oxygénothérapie …
Ils sont en contact avec les médicaments ou les produits biologiques et peuvent de ce fait générer des risques :
présence de plastifiants, risques biologiques, interactions thérapeutiques diverses.
Le laboratoire met en œuvre une recherche translationnelle inverse en partant d’un constat clinique : bilan et
analyse de l’existant avec optimisation de l’existant (évaluation et gestion des risques), puis après connaissance
et compréhension des phénomènes, développement de l’innovation pour une meilleure sécurisation de la prise en
charge du patient. L’équipe dispose de pharmaco-chimistes, pharmaciens et médecins et se rapproche de
l’Institut de chimie. Gérer le pire, maîtriser les échanges aux interfaces, tel est l’objectif du projet collaboratif
ARMED (Assessment and Risk Management of MedicalDevices).
Un exemple des travaux de recherche est abordé : évaluation et gestion des risques liés aux dispositifs médicaux
en PVC plastifié. L’ajout de plastifiant assouplit le PVC. La quantité ajoutée est importante avec le risque que
30 à 40% de produit chimique libre soit susceptible de sortir de la matrice. Le DEHP est reconnu à risque (reprotoxicité). On utilise alors des solutions alternatives avec d’autres agents plastifiants. Les objectifs du projet
ARMED sont alors d’évaluer et de hiérarchiser les risques des dispositifs médicaux en sécurisant l’existant et
proposant des outils d’évaluation. Au niveau du laboratoire on effectue des études de migration en développant
des méthodes d’analyse : quel agent est présent dans le dispositif médical ? Le plastifiant migre-t-il ?
Au niveau de la clinique, retrouve-t-on des plastifiants dans les liquides biologiques ? Sous quelle forme et
combien ?
Au total les doses relarguées sont-elles toxiques ? Pour le DEHP, ce qui est toxique c’est le métabolite primaire.
Qu’en est-il des autres ?
La présentation apporte quelques résultats. Dans les dispositifs médicaux utilisés au CHU, on trouve tous les
types de plastifiants actuellement sur le marché. Ils sont en quantité importante (20 à 40% en masse de PVC). En
circulation extra corporelle, le DEHP est le plastifiant majoritairement utilisé car il stabilise les globules rouges.
En ce qui concerne les autres agents plastifiants, migrent-ils moins que le DEHP ?On s’aperçoit que tousles
agents migrent en quantités variables. Par exemple, le DINCH migre autant que le DEHP.Sont-ils moins
cytotoxiques que le DEHP ? Les tests ont été effectués sur des fibroblastes murins. On s’aperçoit que le DINCH
et son métabolite primaire est aussi toxique que le DEHP. En revanche, les plastifiants comme le DEHT ou le
TOTM ne sont pas toxiques par eux-mêmes.
L’intérêt maintenant est de voir ce qui se passe en pratique clinique.Une étude clinique portant sur 300 patients
du CHU de Clermont-Ferrand est en cours pour évaluer l’exposition des patients via le dosage des métabolites
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urinaires. Mesurer l’exposition en situation clinique réelle et effectuer la corrélation in vitro/in vivo sont les
objectifs actuels.
Comprendre l’existant pour innover nécessite un partenariat académie-industriels. Les travaux actuels portent sur
la fonctionnalisation des surfaces (coating, nanostructures), les essais sur les nouveaux polymères, l’utilisation
de solutions multicouches et l’évaluation de nouveaux plastifiants.
IV. Présentation de l’Industrie Pharmaceutique
Le GIMRA (Groupement des Industries de Santé et du Médicament de la Région Auvergne) propose une
intervention qui développe le panorama de l’Industrie Pharmaceutique et de Santé en Région Auvergne en
mettant l’accent sur la spécificité et la technicité de la Recherche locale.
Les présentations proposées sont des exemples de développements issus d’entreprises locales avec un haut
savoir-faire et une spécificité dans le domaine pharmaceutique.
« Le GIMRA (Groupement des Industriels de Santé et du Médicament de la Région Auvergne), ses
membres, ses missions et ses actions »
Olivier NAUDAN, Pharmacien, Président du GIMRA
Le GIMRA rassemble 35 membres, entreprises pharmaceutiques ou de santé de tailles très variables, couvrant
toute la chaîne du médicament, depuis le développement jusqu’à la distribution ainsi que le secteur du dispositif
médical. Ses missions sont de mutualiser les actions entre ses membres, promouvoir l’industrie du Médicament
et des Produits de Santé en Région et fédérer des évènements autour de cette industrie, tels que la Journée des
Entreprises du Médicament (JEM). Cette journée, organisée tous les deux ans, a pour objectif de présenter un
panorama du potentiel français de l’industrie pharmaceutique et permettre d’évaluer la richesse des jeunes
entreprises innovantes dans le domaine biologie-santé et notamment leurs implications dans l’innovation
thérapeutique.
Les actions du GIMRA sont riches et très diversifiées : réunions plénières, débats, universités d’été, formations
mutualisées, participation à diverses commissions autour de projets communs, relations avec les institutions, les
associations des étudiants en pharmacie, un site internet et une lettre mensuelle.
« Nouvelles approches expérimentales originales pour l’étude de médicaments antalgiques »
François CAUSSADE, Pharmacien, Président Directeur Général ANS Biotech S.A.
Cette intervention présente un exemple de programme de R&D pour la mise au point d’approches
expérimentales originales (dans le cadre d’une collaboration public-privé) afin de caractériser les effets
antalgiques de candidats médicaments dans des modèles cliniquement pertinents, ceci au sein d’une entreprise de
service spécialisée dans un domaine thérapeutique de pointe : la douleur.
Plus précisément, il s’agit d’une caractérisation plurimodale d’un modèle de douleur cancéreuse osseuse chez le
rat.
La présentation explique le choix du modèle animal, sa validation et sa pertinence, le modèle préclinique de
douleur cancéreuse (MRMT-1), le choix de l’imagerie. Le modèle préclinique de douleur cancéreuse a été validé
d’un point de vue éthique. Les études de pharmacologie ont été effectuées avec la morphine et l’acide
zolédronique et ont porté sur la douleur évoquée, la douleur spontanée. Les résultats ont été observés en imagerie
scanner et en radiographie. Tous ces travaux ont fait l’objet de communications internationales.
Les travaux se poursuivent aujourd’hui sur la caractérisation cellulaire de la lignée MRMT-1, la caractérisation
du versant inflammatoire du modèle (cytokines), sur la caractérisation de la taille de la tumeur et de
sondéveloppement (rôle de l’imagerie), ainsi que sur le suivi des métastases et des marqueurs de la douleur.
« Une nouvelle génération de traitement de plaies chroniques, contenant des inhibiteurs de MMPs
spécifiques, découverte en Auvergne »
Ravi SHRIVASTAVA, Pharmacien, Président Laboratoires Vitro-Bio
Vitro-Bio, Institut de Recherche basé à Issoire a pour objectif de découvrir des traitements dans les domaines où
existe une forte demande mais un manque de moyens efficaces. Le programme R&D de l’entreprise depuis 15
ans a pour objectif de créer de nouveaux médicaments pour les escarres, les ulcères diabétiques et veineux mais
aussi les maladies topiques ou le psoriasis, l’eczéma et pour lesquels il n’existe pas de réel traitement. L’Institut
s’intéresse à la mise au point d’une nouvelle génération de traitement des plaies chroniques pour lesquelles les
seuls traitements disponibles sont symptomatiques. Ainsi, il a mis au point le premier traitement curatif destiné
à stimuler la croissance cellulaire pour remplir les plaies chroniques. Pour cela, le laboratoire a identifié les
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Métallo-Protéinases Matricielles (MMPs) qui dégradent la matrice extra-cellulaire, empêchant la croissance des
cellules et limitant la cicatrisation des plaies.
Le projet de recherche a été de créer des modèles in vitro pour l’identification des enzymes protéolytiques,
neutraliser ces protéines en utilisant une ou plusieurs molécules spécifiques ou semi-spécifiques sans effets
adverses sur la croissance cellulaire, compléter l’approche thérapeutique en ajoutant des propriétés antiseptiques
et hydratantes à ces molécules, éviter les pansements pour permettre l’apport d’oxygène et agir sur la surface des
blessures pour éviter les effets toxiques. Après avoir développé des polymères capables de bloquer ces MMPset
les avoir incorporés dans une solution filmogène hypertonique possédant une activité osmotique nettement
supérieure à celle de l’eau de mer, non toxique,biocompatible avec les cellules, non irritante et antiseptique, le
laboratoire a démontré l’efficacité de ce traitement, enregistré comme dispositif médical car pansement
filmogène topique et mis sur le marché en 2013.
« NX210 : de la découverte à la première administration à l’Homme »
StéphaneGOBRON, PhD., Président Directeur Général et CEONeuronax
Neuronax est une société de biotechnologie créée en 2003 focalisée sur le développement de candidatsmédicaments originaux pour le traitement des pathologies traumatiques et dégénératives du système nerveux
central pour lesquelles les traitements sont insuffisants voire inexistants. Les lésions médullaires, traumatiques
principalement, représentent 12 000 nouveaux cas par an en Europe et aux USA.
Les recherches actuelles portent sur la neuro-protection, la régénération (biomatériaux, bloqueurs,
facilitateurs, …), la transplantation de cellules souches, les greffes, les stimulateurs électriques. Déduit d’une
protéine naturellement sécrétée dès le développement embryonnaire, le candidat-médicament le plus avancé,
NX210, est un composé peptidique qui a montré des propriétés de neuro-protection et de neuro-régénération
stimulant l’axogénèse et la synaptogénèse, actif sur les neurones et les oligodendrocytes. Sa voie d’action
implique un récepteur membranaire – famille des intégrines – impliqué dans les phénomènes de pousse
neuritique, de plasticité synaptique et d’efficacité in vivo confirmée sur différents modèles animaux. De plus, il
présente un effet anti-oxydant et anti-apoptotique. Les activités multi-fonctionnelles de NX210 positionnent ce
composé comme un candidat particulièrement intéressant pour pallier ou freiner les différents phénomènes
observés lors des lésions neuronales, qu’elles soient d’origine traumatique ou dégénérative. NX210 a obtenu la
désignation de Médicament Orphelin en Europe pour le traitement des traumatismes de la moelle épinière et une
demande d’essai clinique de Phase I/IIa – innocuité, pharmacocinétique et pharmacodynamie chez l’homme -est
en cours de finalisation pour cette même indication.
« Le développement d’un générique complexe (forme inhalée) »
François BOUTIGNON, PhD., Président et CEO Aptys Pharmaceuticals
Cette présentation montre le cheminement du développement d’un médicament générique complexe (une
suspension inhalée) dont le dossier pharmaceutique n’était pas accessible et dont le procédé de stérilisation était
protégé par un brevet. Quelle stratégie et quelles tactiques, quelle expérimentation et quelle validation la Société
Aptys Pharmaceuticals a proposé à son client pour contourner le brevet qui protégeait non pas la molécule mais
une partie du procédé de fabrication ? Comment les méthodes analytiques discriminantes ont été développées à
partir du princeps ? Et enfin, quelle méthodologie a été utilisée pour finalement développer la formule en
utilisant ces méthodes ?
La technique de « decision tree » a été utilisée pour contourner le brevet : le produit finiest une suspension donc
non filtrable, la substance active est sensible à l’hydrolyse. La tactique utilisée a eu pour but de vérifier les
données du brevet par une étude multi-paramétrique des conditions de stérilisation. Cette première phase a
permis de fixer les conditions de stérilisation hors brevet.
Mais cette suspension de particules inhalées répond à des caractéristiques précises de distribution particulaire.
On détermine alors la composition qualitative et quantitative du produit et on élabore une méthode analytique
discriminante du produit fini - le Mass Median Aerodynamic Diameter ou MMAD – comme support au
développement pour remonter vers la substance active. Cette approche appelée « reverse engineering » permet
de fixer les spécifications de la substance active et les conditions de fabrication pour qualifier le produit afin
d’obtenir un produit équivalent au princeps.
Ce développement en 14 étapes a abouti à l’obtention de l’AMM de ce médicament générique complexe l’an
dernier.
V. Réception au Rectorat de l’Académie de Clermont-Ferrand
Marie-Danièle CAMPION, Recteur de l’Académie de Clermont-Ferrand, Chancelier des Universités et membre de
l’Académie nationale de Pharmacie, a tenu à accueillir au Rectorat les membres de l’Académie nationale de
Pharmacie qui ont choisi d’organiser leur séance délocalisée 2015 en Auvergne. Marie-Danièle CAMPION a
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commenté l’historique des bâtiments du rectorat, à l'origine universitaires : l'architecte BERTHOLIN a dessiné les
plans du « Palais de l'Université » dont la construction a débuté en 1854, les Lettres et les Sciences y furent
enseignées à partir de 1864, les activités universitaires quittèrent en plusieurs fois le bâtiment au XX° siècle pour
laisser la place au Rectorat, qui fut par la suite agrandi. Des salons où nous sommes reçus, on peut admirer le très
beau jardin Lecoq dont l'origine est aussi expliquée ; jardin des plantes dont le premier projet remonte au
6 Frimaire an II, il est dans sa configuration actuelle depuis 1865, le rectorat et le jardin ayant des histoires
croisées. Henri Lecoq, pharmacien, assura en 1826 la direction du jardin des plantes, les cours de botanique et de
minéralogie et géré les collections de la ville. Puis, le travail réalisé par le rectorat est brièvement évoqué, et
notre collègue se félicite de la qualité de la collaboration avec les autorités politiques et sanitaires régionales,
dont plusieurs représentants ont tenu à être présents. Elle passe enfin la parole au Président Jean-Luc DELMAS
qui fait l'éloge de l'Auvergne et remercie ses hôtes pour leur accueil et pour la qualité des travaux de la journée.
« Madame le Recteur, Madame le Chancelier, Madame la Vice-Présidente du Conseil du Département en charge
de l’Education, Monsieur le Représentant du Directeur Général de l’ARS, Madame le Doyen, Mesdames et
Messieurs les Présidents, Mesdames et Messieurs les Professeurs, chers confrères, Mesdames, Messieurs,
L’Auvergne est pour moi une terre de rencontres :
- avec le thermalisme, trois cures au Mont-Dore, j’avais 3 ans ;
- je suis d’une famille de militaire, le camp militaire de Bourg Lastic se transformait l’été en camp
d’adolescents ;
- avec le tourisme et la marche, Besse-en-Chandesse ;
- avec l’entreprise, CSP à Cournon d’Auvergne. Jean-Paul BAUDRY n’a pas pu nous rejoindre ce soir
comme il l’aurait souhaité. Il a créé avec sa famille depuis 50 ans une entreprise leader sur son secteur,
qui a conservé son siège en Auvergne. Il a créé plus de mille emplois ;
L’Auvergne est pour nous tous une terre de richesses :
- par l’histoire et la spiritualité : Gergovie - ne dit-on pas que là, nous avions gagné ? Les églises romanes
comment les oublier lorsqu’on a découvert celle de Saint-Nectaire ?,
- par la variété des paysages et des couleurs : le vert, la roche, l’eau des lacs,
- par les ressources minérales, je veux parler des belles pierres et des sources, vous en avez 14 connues,
je crois, connues en France et bien au-delà,
- vos productions viticoles sont en progrès constant mais leur renommée ne rivalise pas encore avec celle
de vos eaux !
Ces très beaux paysages sont le produit des volcans, aboutissement d’un bouillonnement de la terre, nous
l’étudierons demain.
Aujourd’hui, c’est le produit du bouillonnement des idées que nous avons découvert. Nous savions bien que
Clermont et sa région avaient vu fleurir des initiatives de recherche et des innovations industrielles, des
anticipations même, cet après-midi nous a permis d’en connaître un bel échantillon.
Mesdames, Messieurs les représentants de l’industrie pharmaceutique, bravo pour vos succès avérés et à venir.
Nous sommes impatients de découvrir demain matin deux entreprises aux productions et aux procédés
assurément originaux.
Madame le Doyen, au nom de notre Académie, je vous remercie, vous et votre talentueuse équipe, pour le beau
programme que vous nous avez concocté-nous remercions évidemment de concert le Président de l’Université et nous espérons que cette rencontre sera suivie de nombreux échanges. Vous avez compris que là était le vrai
objectif de nos réunions décentralisées.
Madame le Recteur et chère collègue, j’espère que votre mission ne sera pas trop complexifiée par les réformes
en cours et annoncées.
Je me permets de vous recommander de vous souvenir de vos origines pharmaceutiques si vous avez à faire
quelques arbitrages concernant des langues soit disant mortes, que d’aucuns semblent vouloir enterrer
définitivement.
Sachez en tous cas que nous serons très heureux si vous pouvez de temps à autre distraire quelques heures de
votre temps évidemment fort précieux pour visiter votre académie. Vous la trouverez au travail et en grande
évolution.
Nous partageons plusieurs objectifs : l’un d’eux est de guider nos concitoyens sur les voies de la connaissance,
vous par l’enseignement, nous par la mise au point de recommandations et le façonnage d’outils experts, le
dictionnaire électronique des sciences pharmaceutiques et biologiques lancé il y a deux mois en est le vaisseau
amiral.
Aunom de tous mes collègues, je vous remercie infiniment pour votre accueil de ce soir ! »
CR Séance délocalisée Clermont-Ferrand – 22/23 mai 2015 – VF
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SAMEDI 23 mai 2015
1- Visite de CYCLOPHARMA (Leader français en médecine nucléaire et produits de
radiopharmacie)
Depuis sa création en 2000, CYCLOPHARMA joue un rôle clef dans l’essor de l’imagerie moléculaire.
Spécialisée dans le développement et la commercialisation de radiotraceurs, la société a connu une croissance
remarquable de plus de 40 %, sur les 10 premières années, à la faveur de son développement sur le territoire
national. Fort de ses atouts, en 2013 CYCLOPHARMA rejoint le groupe Denos, une société française de
prestation de services dans le domaine de la santé à l’international, et affiche depuis une double ambition :
développer de nouveaux traceurs spécialisés, en médecine personnalisée, et se développer à l’international. Dès
2014, le budget de R&D de CYCLOPHARMA a été multiplié par deux et représente désormais plus de 10 % de
son chiffre d’affaires, afin de développer puis mettre sur le marché une molécule innovante par an, jusqu’en
2020.
« Métiers et spécificités de Cyclopharma » M. Jean-Marc DESCOMPS, Pharmacien Responsable
« Développement d’un nouveau radiopharmaceutique » M. Gilles VIOT
CYCLOPHARMA est le leader français en médecine nucléaire et traceurs radio-pharmaceutiques à vie courte
(18 F à deux h de demi-vie). Il possède huit cyclotrons, ce qui en fait le réseau le plus important de France.
Ces investissements lourds doivent répondre aux règles de sûreté nucléaire. Le pharmacien responsable met en
œuvre et assure l’harmonisation de la qualité opérationnelle et réglementaire sur tous les sites.
Le développement de solutions en imagerie moléculaire pour l’oncologie et la neurologie représente la mission
principale de l’entreprise : développement de radio-pharmaceutiques, développement de nouveaux traceurs,
partenariats scientifiques pour une recherche et développement dynamique avec la réalisation d'un screening de
molécules.
L’imagerie moléculaire remplace la médecine nucléaire. Elle nécessite un radio-traceur se concentrant dans
l’organe cible au niveau des cellules cancéreuses. Ce radio-traceur émet un rayonnement gamma assurant une
détection externe qui va localiser le marqueur et donc sa cible. Cette méthode très précise, très sensible permet
des diagnostics ou des traitements. L’utilisation des radio-isotopes à visée thérapeutique appartient à la
radiothérapie.
En application pratique, les radio-éléments utilisés sont toujours des émetteurs gamma artificiels. On distingue
les émetteurs gamma purs utilisables dans la technique monophotonique (TEMP) avec une résolution d’image
voisine de 10 millimètres et les bêta + dont l’annihilation s’accompagne de deux protons gamma, détectés en
« coïncidence ». Dans ce cas, la résolution d’image est de meilleure qualité. La production de ces radioéléments nécessite une technologique lourde dans un environnement classé : réacteur nucléaire (iode-131,
thallium-201), accélérateur (fluor-18, cuivre-64), générateur par décroissance d’un élément père (technétium-99
m, gallium-68). L’image peut être bidimensionnelle ou tridimensionnelle. Les gamma-caméras sont couplées à
un scanner X (TEP-SCAN) pour donner les repères anatomiques et améliorer l’image et la quantification par
l’intégration dans le calcul de l’absorption par les tissus. Le geste thérapeutique est ainsi guidé par le résultat.
Le médicament radio-pharmaceutique est strictement défini et réglementé par le code de la santé publique (art.
L.5121-1). Il appartient à la liste I des substances vénéneuses. Il obéit aussi à la réglementation sur le nucléaire
(double autorisation).
On distingue le médicament radio-pharmaceutique avec AMM conditionné prêt à l’emploi (solution d’iode-131
ou de 18F-FDG) et la trousse de radio-marquage avec AMM qui sert à fabriquer le radio-pharmaceutique à
combiner avec le précurseur par exemple avec du technétium-99 m pour former le radio-traceur.
Le développement d’un radio-pharmaceutique débute par un screening sur la base de la pharmacologie de la
fonction à étudier. On recherche des marqueurs qui doivent répondre à différents critères : accessibilité, affinité
pour la cible (Kd), stabilité in vivo, spécificité, distribution in vivo au moins jusqu’à la cible.
L’évaluation toxicologique représente l’étape suivante du développement. Les quantités de radiopharmaceutiques administrées sont de l’ordre du nanogramme. À ce niveau on n’a pas d’effet pharmacologique
mais uniquement une radiotoxicité potentielle. En revanche les impuretés de la préparation sont très supérieures
au principe actif.
Le procédé de fabrication qui suit utilisera un précurseur dans le respect des BPF et plus spécifiquement de la
ligne directrice 3. La pureté radio-isotopique du traceur est critique.
La plupart des produits ont une durée d’utilisation trop courte pour obtenir le résultat de l’essai de stérilité avant
utilisation. La libération est ainsi obligatoirement paramétrique et donc le système assurance qualité devient
primordial.
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La stabilité de la préparation est évaluée en fonction de la demi-vie du produit. Pour le fluor-18 par exemple la
durée de conservation est habituellement de huit heures. Les essais de stabilité doivent donc être réalisés sur une
journée.
Les essais cliniques ensuite sont réalisés avec l’objectif de démontrer la relation entre l’image obtenue et son
interprétation plus ou moins complexe et le statut de la fonction explorée en comparaison avec les techniques de
référence. La durée est en général courte car on n’attend pas de suivre l’évolution de la pathologie.
Le dossier AMM est rédigé sur le plan EMA standard.
Au total, le cycle de développement d’un radio-pharmaceutique destiné à l’imagerie est de l’ordre de 2 à 5 ans.
Des exemples ont été présentés :
- la détection des plaques amyloïdes et l'exploration des maladies neuro-dégénératives utilisent le rouge congo,
substance toxique. À partir de cette base ont émergé le flutémétamole et le florbétapir,
- l’exemple du système dopaminergique et l’exploration de la maladie de Parkinson. À partir de la cocaïne
ligand efficace sur les récepteurs dopaminergiques, autour du noyau nor-tropane ont été développées plusieurs
structures dont a émergé le LBT-999. Le passage de la barrière hémato-méningée était un prérequis (étude
phase 1 chez l’homme),
- enfin, la présentation s’est achevée avec l’exemple des tissus estrogéno-dépendants : l’exploration du cancer
du sein, de l’endométriose. Ces tissus sont caractérisés par la présence de récepteurs cytoplasmiques dont
l’estradiol et l’estriol sont les ligands naturels. Le remplacement d’un hydroxyle de l’estriol par un fluor
(fluoro-déoxy-estriol) a donné une molécule répondant aux objectifs.
Ensuite, la visite du cyclotron de Saint Beauzir en Auvergne a permis aux académiciens d’appréhender la
production et la dispensation des radio-pharmaceutiques.
2- Visite des laboratoires THÉA
Les laboratoires Théa ont été créés par Henri CHIBRET, membre de l’Académie nationale de Pharmacie, qui
appartient à la 4ème génération d’une dynastie du monde l’ophtalmologie, née au XIX ème siècle. Fondés en 1994 à
partir d’une start-up de Recherche et Développement, ces laboratoires ont largement participé aux dernières
avancées pharmacologiques au point de se hisser, en moins de 10 ans, au rang de premier groupe sur le marché
français de l’ophtalmologie. Depuis 2008, ils sont présidés par Jean-Frédéric CHIBRET (5ème génération). Henri
CHIBRET demeurant à la tête de la Holding Théa et se concentrant désormais sur la stratégie scientifique et
financière du groupe. Présents dans plus de 70 pays, en particulier en Europe, en Afrique subsaharienne, au
Maghreb, en Amérique latine et au Moyen-Orient, ils revendiquent leurs racines auvergnates. Leur siège social,
basé à Clermont-Ferrand, est au cœur d’un réseau qui regroupe 25 filiales et près de 900 collaborateurs dans le
monde.
Accueil par M. Henri CHIBRET, Membre de l’Académie nationale de Pharmacie
« Rôle des conservateurs en ophtalmologie »M. Sylvain BOUTON, Pharmacien
Les laboratoires THEA créés en 1994 appartiennent au monde de l’ophtalmologie né en 1883. Présents dans plus
de 65 pays, en particulier en Europe, en Afrique sub-saharienne, au Maghreb, en Amérique latine et au MoyenOrient, ils revendiquent leurs racines auvergnates. Leur siège social est basé à Clermont-Ferrand. Ils proposent
des modes d’administration innovants comme le système ABAK - collyres sans conservateur.
À la demande de l’OMS, ils ont mis au point le traitement local du trachome en Afrique : le collyre
d’azithromycine (10 ans de recherche car molécule instable) remplace le comprimé de Zithromax, faisant l’objet
de trafics et de contrefaçons. Ils ont externalisé leur fabrication, leur recherche et n’ont gardé que la galénique.
Pour les membres de l’Académie de Pharmacie, les laboratoires THEA présentent leurs travaux sur le rôle des
conservateurs en ophtalmologie.
Une publication parue en 2014 dans J. glaucoma montre que l’intolérance liée aux conservateurs impacte la
chirurgie du glaucome donc le pronostic du patient. La prise en charge de l’inflammation améliore le contrôle de
la pression intra-oculaire. Par ailleurs, l’absence de conservateur contribue à diminuer l’inflammation.
La Pharmacopée européenne 8ème édition mentionne le conditionnement des collyres sans conservateur.
Le chlorure de benzalkonium est le conservateur le plus utilisé dans la formulation des collyres mais dès 1988,
on identifie sa toxicité. Il est faiblement allergénique mais très toxique sur le long terme sur les larmes et les
tissus (conjonctive et cornée), pro-inflammatoire entraînant une hypoesthésie cornéenne asymptomatique. Son
action conduit à une diminution de la densité des cellules à mucus, donc à une perte cellulaire, à une
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inflammation et une fibrose conjonctivale. La toxicité cornéenne est dose-dépendante, temps-dépendante,
additive et insidieuse. Il manifeste son effet sur la surface oculaire et dans les structures profondes. Ainsi, il
provoque une activité pro-apoptotique sur les cellules trabéculaires. Il pourrait jouer un rôle dans la pathologie
du glaucome. De plus, il manifeste un effet pro-inflammatoire sur la rétine.
Les enjeux de la toxicité des conservateurs sont de trois types :
- des manifestations aigues (picotements, brûlures),
- un diagnostic difficile avec des signes peu spécifiques,
- pouvant déboucher sur des prises en charge inadaptées conduisant à une escalade thérapeutique.
Plus de 60 % des patients atteints de glaucome présentent au moins un effet secondaire local et plus de 25 % des
patients présentent des brûlures.
Les travaux de Baudouin et al (Etude GOSS 2013) montrent que la sévérité des atteintes de la surface oculaire
est corrélée avec le nombre de collyres. 40% des patients ont dû subir un changement thérapeutique. La sévérité
du glaucome augmente avec la prévalence des intolérances et la pression intra-oculaire augmente avec le degré
d’intolérance. Cette intolérance est vectrice d’inefficacité : impact psychologique important, inobservance,
nombreux changements de traitements, inflammation, impasses thérapeutiques, échec majoré des techniques
chirurgicales.
La Commission de la Transparence a pris en compte ces problèmes et préconise l’utilisation de collyres sans
conservateur.
Les formes ophtalmiques sans conservateur commercialisés aujourd’hui sont les formes unidoses et les flacons
sans conservateur (système ABAK). Cependant, il reste encore du chemin à parcourir car il demeure une très
faible connaissance des risques avec des substitutions vers des génériques contenant des conservateurs et une
non-reconnaissance des flacons sans conservateur.
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Le Président
Jean-Luc DELMAS
Le Secrétaire Général
Agnès ARTIGES
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