parkinson_recepteursauxglucocorticoides

Les récepteurs aux glucocorticoïdes jouent un rôle central
dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans
la Maladie de Parkinson
Equipes des UMR 7224 et 7225 du CNRS et des UMRS 952 et 975 de l’Inserm/UPMC,
en collaboration avec une équipe de l’Université de Murcie en Espagne.
La microglie activée (en rouge) entoure les neurones dopaminergiques en voie de
dégénérescence (en vert) dans la Substantia Nigra. Sheela Vyas. Copyright Inserm
La dopamine, secrétée par les neurones de la Substance Noire, joue un rôle primordial
dans la régulation de nombreux comportements et, en particulier, la motricité. Son
absence explique les troubles moteurs (ralentissement du mouvement, rigidité et
tremblement) chez les patients parkinsoniens. Le risque de développer cette maladie
augmente avec l'âge, touchant une personne sur cent âgée de plus de soixante ans.
Avec l’accroissement de la durée de vie, le nombre des personnes souffrant de cette
maladie augmente de façon significative, posant de nouveaux problèmes en termes
d’économie de la santé.
Le défi posé aux chercheurs est de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte
des neurones dopaminergiques pour développer de nouvelles approches
thérapeutiques visant à ralentir la progression de la maladie.
Les causes de la maladie et les mécanismes conduisant à la dégénérescence
neuronale sont encore mal connus. Une des questions clés est de savoir si les
neurones dopaminergiques dégénèrent d’une manière autonome ou si leur mort est
provoquée par des signaux externes. De nombreuses données obtenues au cours des
dernières années montrent que le système immunitaire pourrait être impliqué dans la
mort des neurones dopaminergiques. En particulier les cellules microgliales (les
macrophages du cerveau), sont des acteurs importants dans la dégénérescence des
neurones dopaminergiques mais les mécanismes par lesquels elles produisent ces
effets délétères ne sont pas encore élucidés.
Ce travail porte sur les relations entre les cellules microgliales et des hormones
libérées en cas de stress (les glucocorticoïdes - GCs). Provoqué par une lésion, une
invasion de pathogènes ou un choc émotionnel, le stress provoque une libération de
glucocorticoïdes par les glandes surrénales. Les GCs agissent ensuite sur des
récepteurs spécifiques (GR) localisés dans diverses régions de l’organisme incluant le
cerveau. Les GCs ont des actions multiples et, en particulier, ils possèdent des
activités anti-inflammatoires en régulant les réponses immunitaires. Ils pourraient donc
interférer avec la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson.
Les résultats de l’étude montrent que le niveau d’expression des récepteurs aux
corticoïdes (GR) est diminué dans la substance noire des patients atteints de la
maladie de Parkinson. Par contre, le taux du cortisol (GC) circulant est deux fois plus
élevé chez ces patients que chez les sujets témoins. Ces résultats suggèrent un rôle
du GCs et GR dans la maladie de Parkinson.
Par la suite le rôle de ces récepteurs a été élucidé par les chercheurs en utilisant des
approches génétiques chez la souris parkinsonienne. L’inactivation du gène codant
pour ces récepteurs spécifiquement dans la microglie montre qu’ils sont essentiels à la
survie des neurones dopaminergiques. Ces résultats indiquent que les récepteurs aux
GCs régulent l’état d’activation de la microglie et la réponse immunitaire dans la
maladie de Parkinson. Un dysfonctionnement de la production de cette hormone de
stress et de son récepteur provoquerait une augmentation de la réponse inflammatoire
et contribuerait ainsi à la perte des neurones dopaminergiques dans la maladie de
Parkinson.
Ce travail montre donc le rôle capital du stress dans la maladie de Parkinson et
suggère que les récepteurs aux glucocorticoïdes sur les cellules microgliales
pourraient constituer une cible thérapeutique pour ralentir l’évolution de la maladie.
Ces travaux ont été publiés le 19 avril 2011 dans PNAS : Microglial glucocorticoid
receptors play a pivotal role in regulating dopaminergic neurodegeneration in
parkinsonism, Vol 108, Pages 6632-6637
Contact chercheurs : Sheela Vyas
Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Centrale
CNRS UMR 7224, Inserm UMRS 975, UPMC
Tel : 01 44 27 91 35
Etienne Hirsch
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau
et de la Moelle épinière
Inserm UMRS 975, CNRS UMRS 7225, UPMC
Tel : 01 57 27 42 26 (42 27)