MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
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MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE THALIDOMIDE - DES 2 À 4% DES ENFANTS NAISSENT AVEC UNE MALFORMATION • 70 % : cause inconnue • 25 % : cause génétique • - 10 à 20 % : maladie héréditaire • - 3 à 5 % : aberration chromosomique • 10 % : embryopathies • - 4 à 5 % : cause médicamenteuse ou toxique • - 2 à 3 % : cause infectieuse • - 2 % : cause métabolique • - moins de 1 % : radiations ionisantes Wilson 1977 OÙ COMMENCE LA MALFORMATION ? • Imprécision des limites de la notion de malformation • Reconnaissance des malformations à la naissance ou plus tardivement • Inclusion ou non des effets à terme (cancérogenèse par exemple). Taux pouvant aller jusqu’à 10 % si on inclut les anomalies mineures. L ’EFFET D’UN MÉDICAMENT SUR LE FŒTUS DÉPEND DE PLUSIEURS FACTEURS : • molécule, • biodisponibilité, • âge gestationnel, • durée de l’exposition, • statut maternel, • exposition intercurrente à d’autres toxiques PARAMÈTRES MATERNELS Résorption pH gastrique les 2 premiers trimestres (résorption du paracétamol) Distribution Liaison aux protéines plasmatiques augmentation de la fraction libre du médicament Élimination rénale Clairance créatinine au 3° trimestre PARAMÈTRES PLACENTAIRES • Le placenta n’est pas une barrière • Diffusion passive • Le passage fait intervenir : - liposolubilité, - état d’ionisation, - liaison aux protéines plasmatiques (seul la fraction libre traverse), - poids moléculaire MAIS ATTENTION LES MÉCANISMES DE TOXICITÉ SONT COMPLEXES ET PEU CONNUES La toxicité ne se limite pas aux seuls médicaments traversant la barrière placentaire Questran® : Hypovitaminose A,D,K Pansements gastriques antiacides : Hypo Mg PARAMÈTRES FŒTAUX – shunt partiel du foie, – court circuit de la circulation pulmonaire, – barrière hémato-encéphalique immature DONNÉES CONCERNANT LA PÉRIODE D ’EXPOSITION • Période pré-implantatoire : loi du tout ou rien • Période embryonnaire : sensibilité maximale • Période fœtale : croissance et de maturation histologique et enzymatique CERTAINS MÉDICAMENTS SONT TOLÉRABLES PENDANT LA GROSSESSE MAIS TOXIQUES CHEZ LE NOUVEAU-NÉ Benzodiazépines et opiacés : hypoventilation et apnées Contre indiqués au 3ème trimestre LIMITES DES ÉTUDES DE TÉRATOGENICITÉ SUR L’ANIMAL On ne peut transposer à l’homme ce que l’on observe chez l’animal … • effets à faibles doses • sensibilité d’espèce Les malformations évidentes sont faciles à repérer mais les troubles du comportement, d’apprentissage ou de caractère sont plus difficiles à mettre en évidence MÉTHODES D’ÉVALUATION DU RISQUE • Registres de malformations • Études cas-témoins – effectifs réduits, durée limitée, choix témoins • Études comparatives de type cohorte – Effectifs importants – Prises multiples • CRPV PROBLÈME DU RECUEIL STATISTIQUE L ’effet fœtale doit être très inhabituel ou de grande fréquence pour être repéré Le médicament doit être suffisamment prescrit pour que l ’augmentation de la pathologie soit statistiquement perceptible Le système de pharmacovigilance n ’est pas parfait Les enquêtes épidémiologiques sont longues et difficiles RÔLE D ’UN CRPV : ÉVALUER UN RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE Prospectif +++ : exploration du risque à propos d’une grossesse en cours (exposition imprévue, risque maximum) Préventif = conseil thérapeutique avant grossesse Exposition planifiée, Risque optimum Rétrospectif = recherche de lien de causalité après l’issue de la grossesse (enquête étiologique) QUESTION PROSPECTIVE Patiente traitée par Lexomil®. Littérature controversée : fentes palatines Études récentes : absence de tératogènicité Préférer 1/2 vie courtes et sans métabolite actif (Seresta®) Risque de syndrome de sevrage QUESTION PREVENTIVE UNE FEMME ÉPILEPTIQUE SOUHAITE UNE GROSSESSE • Programmation pré-conceptionelle • Choisir le médicament le plus ancien • Mono thérapie • Dose mini efficace • Éviter les pics • Surveillance taux plasmatiques • Acide Folique, Vit ADEK pour les ind enzymatiques • Prénatal : acétylcholinesterase, AFP, écho cœur, fente LES AMBIGUITÉS DU VIDAL Pour le même médicament : on peut être amené à contre-indiquer la prescription lorsque la grossesse est connue sans évoquer une IVG si le produit a été pris sur une grossesse ignorée PRESCRIPTION OF DRUGS DURING PREGNANCY IN FRANCE LACROIX ET AL. LANCET 2000 ; 356 : 1735-6 Analyse des ordonnances de 1000 femmes enceintes 99% des femmes ont pris un traitement… En moyenne : 8 ordonnances au cours de la grossesse et 13,6 différents types de principes actifs … sans compter l ’auto-médication NOMBRE MOYEN DE MÉDICAMENTS PRIS AU COURS DE LA GROSSESSE 8 7 6 7 6 5 5 4 3 2 1 0 1er T 2ème T 3ème T Lacroix et al. Lancet 2000;356:1735-6 Fer 75% Gastro 70% Dermato 63% Antalgiques 62% A : controlled studies in women do not show risk to the fetus in first trimester B: animal-reproduction studies do not show risk to the fetus but there are no controlled studies in pregnant women C: studies in animals show adverse effects on the fetus but there are non controlled studies in women D: positive evidence of human fetal risk but benefits in pregnant women may be acceptable despite the risk X: studies in animals and human beings show fetal abnormalities and the risk clearly outweights any possible benefit SUPPLÉMENTATIONS NON JUSTIFIÉES • Calcium, Phosphore • Fluor • Magnésium • Zinc • Cuivre, Sélénium • Vit ANAES 1997 PRIMUM NON NOCERE • Tout médicament inutile est dangereux • Mono-thérapies • Doses minimales et suffisantes • Choisir les médicaments les plus anciens • Attendre la naissance de l ’enfant si non urgent