P rojet scientifique

Délégation régionale Grand-Est
Al s a c e , B o u r g o g n e , L o r r a i n e , C h a m p a g n e - Ar d e n n e
Franche-Comté
Unité Inserm 748
Directeur : Thomas F. BAUMERT
Interactions virus-hôte et maladies hépatiques
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
3, rue Koeberlé
F-67000 STRASBOURG
Tél. 33 (0) 03 68 85 37 03
Fax 33 (0) 03 68 85 37 24
[email protected]
secrétariat : [email protected]
http://www.grand-est.inserm.fr
En partenariat avec
Université de Strasbourg
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Groupe 1: Analyse fonctionnelle de l’entrée et de la neutralisation virale
Responsable: Prof. Thomas F. BAUMERT
Groupe 2: Interactions virus-hôte et métabolisme lipidique
Responsable: Dr. Catherine SCHUSTER
Groupe 3: Infection par le virus de l'hépatite C et transplantation
hépatique
Responsable: Prof. Françoise STOLL-KELLER
Groupe 4: Thérapie cellulaire de l’infection à VHC et du carcinome
hépatocellulaire
Responsable: Dr. Eric ROBINET
Groupe 5 : Physiologie et virologie moléculaire de l'infection par le VIH
Responsable: Prof. Olivier ROHR
Groupe 6 (associé) : Contrôle de l'infection VIH: Etude des mécanismes
de neutralisation par les anticorps.
Responsable: Dr. Christiane MOOG
Groupe 7 (thématique émergeante): Analyse moléculaire des interactions
entre le virus de l’hépatite C et les cellules dendritiques
Responsable: Dr. Heidi BARTH
Partenaire Clinique 1: Prof. Michel DOFFOËL
Pôle Hépato-digestif, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Partenaire Clinique 2: Prof. Philippe WOLF
Pôle des Pathologies Digestives Hépatiques et Transplantation, Hôpitaux
Universitaires de Strasbourg
Partenaire Clinique 3: Prof. Jean-Pierre GUT
Laboratoire de Virologie, CHU Strasbourg
Projet scientifique
Etudiants :
L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est une des causes majeures d'infection chronique du foie
dans le monde. Les complications de l'hépatite C chronique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire,
représentent un problème majeur de santé publique. En effet, l'efficacité des traitements des hépatites
virales chroniques est encore limitée et il n'existe pas de vaccin disponible pour prévenir l'infection par
ce virus. En utilisant de nouveaux modèles expérimentaux pour étudier l'interaction du VHC avec son
hôte, nous avons déterminé des structures cellulaires et virales impliquées dans l'interaction entre le
virus et la membrane cellulaire et identifié des cibles de la réponse immunitaire antivirale. Afin de
comprendre la pathogénie de l'infection par le VHC, notre projet se focalisera sur l'analyse moléculaire
de l'interaction entre le VHC et sa cellule cible. Des approches innovantes seront utilisées pour analyser
les premières étapes de l'infection virale (entrée du virus et mécanismes moléculaires de la
neutralisation), mais également la réplication du génome, l'interaction du virus avec les cellules
dendritiques et les mécanismes de la co-infection VHC/VIH. La pertinence des résultats sera ensuite
évaluée dans de nouveaux modèles de cultures cellulaires et animaux et finalement chez le patient
infecté par le VHC. Les collaborations avec les services d'Hépatologie, de Transplantation et de
Virologie du CHU de Strasbourg permettent la mise en place d'une synergie exceptionnelle qui devrait
aboutir à l'identification de nouvelles cibles pour des stratégies de prévention et de traitement de
l'infection et des pathologies hépatiques induites par le VHC.
Retombées attendues en santé publique
Comprendre la pathogenie de l’infection par le VHC et le VIH
Développement de nouvelles stratégies pour la prévention et le traitement des pathologies hépatiques
induites par le VHC et le SIDA
Mots-clés
Entrée virale – virus de l’hépatite C (VHC) – VIH - hôte
– réponse - immune innée – récepteur – réplication –
cellules dendritiques – greffe du foie – thérapie cellulaire
-apolipoproteine E.
Key publications
•
Krieger SE, Zeisel MB, Davis C, Thumann C, Harris HJ, Schnober EK, Mee C, Soulier E, Royer C, Lambotin M, Grunert
F, Dao Thi VL, Dreux M, Cosset FL, McKeating J, Schuster C, Baumert TF (2010). Inhibition of hepatitis C virus Infection
by anti-Claudin antibodies is mediated by neutralization of E2–CD81–Claudin 1 associations. Hepatology, in press
•
Lambotin M., Raghuraman S., Stoll-Keller F., Baumert T.F., Barth H (2010). A look behind closed doors: Interactions of
persistent viruses with dendritic cells. Nature Rev. Microbiol., in press
•
Benga WJA, Krieger SE, Dimitrova M, Zeisel MZ, Parnot M, Lupberger J, Hildt E, Luo G, McLauchlan J, Baumert TF and
Schuster C (2010) Apolipoprotein E interacts with hepatitis C virus non-structural protein NS5A and determines assembly
of infectious particles. Hepatology in press
•
Cherrier T, Suzanne S, Redel L, Calao M, Marban C, Samah B, Mukerjee R, Schwartz C, Gras G, Sawaya BE, Zeichner
SL, Aunis D, Van Lint C, Rohr O (2009) p21(WAF1) gene promoter is epigenetically silenced by CTIP2 and SUV39H1.
Oncogene 28:3380-9.
•
Dimitrova M, Affolter C, Meyer F, Nguyen I, Richard DG, Schuster C, Bartenschlager R, Voegel JC, Ogier J, Baumert TF
(2008). Sustained delivery of siRNAs targeting viral infection by cell-degradable multilayered polyelectrolyte films. Proc
Natl Acad Sci U S A. 105:16320-5.
•
Haberstroh A, Schnober EK, Zeisel MB, Carolla P, Barth H, Blum HE, Cosset FL, Koutsoudakis G, Bartenschlager R,
Union A, Depla E, Owsianka A, Patel AH, Schuster C, Stoll-Keller F, Doffoël M, Dreux M, Baumert TF (2008).
Neutralizing host responses in hepatitis C virus infection target viral entry at post-binding steps and viral fusion.
Gastroenterology, 135:1719-28.
•
Barth H, Schnober EK, Neumann-Haefelin C, Thumann C, Zeisel MB, Diepolder HM, Hu Z, Liang TJ, Blum HE, Thimme
R, Lambotin M, Baumert TF (2008). Scavenger receptor class B is required for hepatitis C virus uptake and crosspresentation by human dendritic cells. J. Virol. 82:3466-79.
•
Bennour E, Ferrand C, Rémy-Martin JP, Certoux JM, Gorke S, Qasim W, Gaspar B, Baumert T, Duperrier A,
Deschamps M, Fehse B, Tiberghien P, Robinet E (2008). Abnormal expression of the only CD34 part of a transgenic
CD34/herpes simplex virus-thymidine kinase fusion protein is associated with ganciclovir resistance. Hum. Gene Ther.
19:699-709.
•
Wolf M, Dimitrova M, Baumert TF, Schuster C (2008). The major form of hepatitis C virus alternate reading frame protein
is suppressed by core protein expression. Nucleic Acids Res. 36:3054-64.
•
Pestka JM, Zeisel MB, Bläser E, Schürmann P, Bartosch B, Cosset FL, Patel AH, Meisel H, Baumert J, Viazov S,
Rispeter K, Blum HE, Roggendorf M, Baumert TF (2007). Rapid induction of virus-neutralizing antibodies and viral
clearance in a single-source outbreak of hepatitis C. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 104:6025-30.
•
Zeisel MB, Koutsoudakis G, Schnober EK, Haberstroh A, Blum HE, Cosset FL, Wakita T, Jaeck D, Doffoel M, Royer C,
Soulier E, Schvoerer E, Schuster C, Stoll-Keller F, Bartenschlager R, Pietschmann T, Barth H, Baumert TF (2007).
Scavenger receptor class B type I is a key host factor for hepatitis C virus infection required for an entry step closely
linked to CD81. Hepatology 46:1722-31.
•
Schvoerer E, Soulier E, Royer C, Renaudin AC, Thumann C, Fafi-Kremer S, Brignon N, Doridot S, Meyer N, Pinson P,
Ellero B, Woehl-Jaegle ML, Meyer C, Wolf P, Zachary P, Baumert T, Stoll-Keller F (2007). Early evolution of hepatitis C
virus (HCV) quasispecies after liver transplant for HCV-related disease. J. Infect. Dis. 196:528-36.
•
Barth H, Schnober EK, Zhang F, Linhardt RJ, Depla E, Boson B, Cosset FL, Patel AH, Blum HE, Baumert TF. (2006)
Viral and cellular determinants of hepatitis C virus envelope-heparan sulfate Interaction. J. Virol. 80:10579-90.
•
Fang X, Zeisel MB, Wilpert J., Gissler B, Thimme R, Kreutz C, Maiwald T, Timmer J, Kern W, Donauer J, Geyer M, Walz
G, Depla E, Weizsäcker F, Blum HE, Baumert, TF (2006) Host cell responses induced by hepatitis C virus binding.
Hepatology 43:1326-36.
•
Holl V, Peressin M, Schmidt S, Decoville T, Zolla-Pazner S, Aubertin AM, Moog C (2006). Efficient inhibition of HIV-1
replication in human immature monocyte-derived dendritic cells by purified anti-HIV-1 IgG without induction of
maturation. Blood 107:4466-74.
•
Barth H, Ulsenheimer A., Diepolder H, Pape GR, Paranhos-Baccala G., Depla E, Blum HE, Baumert TF (2005) Uptake
and presentation of hepatitis C viruslike particles by human dendritic cells. Blood 105:3605-14.
© Inserm ADR Strasbourg octobre 2009