Insuffisance Respiratoire Chronique et Greffe de Moelle Mars 2013
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Insuffisance Respiratoire Chronique et Greffe de Moelle Mars 2013
Insuffisance Respiratoire Chronique et Greffe de Moelle Prévenir? Traiter? Dr V Houdouin Service des maladies Digestives et Respiratoires de l’Enfant Hôpital Robert Debré Université Paris VII Syndrome de Bronchiolite Oblitérante La cause d’IRC post greffe Physiopathologie: – Maladie Fibrosante progressive des petites voies aériennes distales – Manifestation pulmonaire de GVHc TVO non réversible -VEMS < 75% et VEMS/CVF < 0,7 -VEMS < 80% et CVF < 80% et CPT > 80% -VR > 120%, Mosaïque, épaississement de la paroi bronchique, DDB -Absence d’infection respiratoire ±Associé à un signe de GVHc Incidence: 2-10% greffe allogénique Prévalence 2 à 5%; 14% si cGVH Survie à 5ans si BOS: 45% vs 75% Pas de définition chez l’enfant Kirsten, JAMA 2009 Filipovich, NIH consensus, Biol Blood Marrow Transplant 2005 Prévention de la BOS Diminution du conditionnement myélo-ablatif – Réduction du BOS à 2 ans: incidence cumulée 17% vs 2,3% p=0,024 (n=144) (Yoshihara, BMT, 2005) – Diminution de la cascade cytokinique secondaire aux moindre dommage tissulaire Réduction de la population des lymphocytes T ex vivo (sélection CD34+) ou in vivo (AC anti CD52; SAL) (Ditchkowski, Haematologica 2007- Duque-Afonso, BMT 2013) Cibler les patients à risque: EFR pré-greffe BOS= 6,7% Cibler les patients à risque AUTRES FDR: -Busulfan -Greffe de cellules périphériques -Donneur-Receveur de sexe différent -Histocompatibilité HLA, ABO -Atcdt de pneumopathie pré-greffe -Infections virales post greffe -RGO? -Tabagisme passif? Cibler les patients à risque n=58% n=74 n=12% Prospective n=162 0-18 ans Allo-HSCT n=16 n=75 n=14 n=8% n=61% Cibler les patients à risque HIF-1α Mesure à 2ans en médiane Facteur de transcription inductible par l’hypoxie Noe: seuil de 15ppb; Se= 82%; SP=71% Corrélation =-0,58, p=0,01 Rôle dans l’adaptation cellulaire à l’hypoxie, fibrinogénèse et le dépôt de collagène Quand Dépister? Incidence cumulée annuelle et le risque de survenue des anomalies. Un évènement: CV <80%, VEMS < 70% ou VEMS/CVF<90% Quand Dépister? n=77 P= NS Rétrospective mixte P< 0,05 Recommandations Recommandations Recherche de complications pulmonaires – – – – – – – – EFR à 6mois, 12 mois puis tous les ans. Plus fréquent si cGVH Eviction tabagisme (passif) Scanner si signes cliniques Recherche d’infections virales Dépistage du déficit Ig Mesure du Noe? Autres marqueurs? Rôle du dépistage de l’hypoxie à l’effort? Traitement de Première Ligne: Corticothérapie Orale Réintroduction ou augmentation de l’IS – 20% de répondeurs, forme non fibroproliférative Dès le diagnostic 1 à 1,5 MKJ pendant deux à six semaines puis décroissance sur 6 à 12 mois. Pour: administration précocement (Med= 21j) diagnostic sur symptômes (Ueda, BMT, 2010). Contre: Mortalité si CTC dans BOS: OR=3,8 (1,3-11,2) p=0,014, ajustement GVHc, VEMS (Bergeron, BMT 201277 BOS). Traitement: Bolus de corticoïdes BOS: – TVO non reversible avec ou sans hypoxémie non réversible – Absence d’infiltrats pulmonaires – Absence d’agents infectieux – Diminution du VEMS sans syndrome restrictif – DDB et aspect en mosaïque TTT: 10MKJ pendant trois jours, mensuel max 6 mois. n=9; 5/9 évolution EFR 1 DCD 2 stables 1 aggravation puis amélioration Azythromycine Ratjen F, BMT, 2005 4/5 Traitement IS en association Ciclosporine ou Tacrolimus Mycophénolate Mofétil Azathioprine Si échec: Sirolimus, Evérolimus – – – Activité anti proliférative sur les fibroblastes Inhibiteurs des mTOR Risque: Survenue de microangiopathie thrombotique Traitement: Immunothérapie Rituximab – – – – (Kharfan-Dhabaja, Biol Blood Marrox Transplant, 2009) AntiCD20 TTT cGVH Taux de réponse de BOS: 30% Cytopénies profondes et prolongées, à éviter juste après la greffe AC monoclonaux anti-TNFα, antiR à IL2 – – anti-TNFα :1 observation pédiatrique (Fullmer, Pediatrics, 2005) AntiR IL2 : Efficacité BO post TP (Ding, Transplantation, 2003) Autres Imatinib: Inhibiteur de la Tyrosine Kinase: voie du PDGF, et TGFβ: rôle dans la genèse de la BO 7/11 répondeurs (64%) (Olivieri, 2009) Photophorèse Extra Corporelle: Induction d’une tolérance immunologique 53%-67% de réponse sur BOS en 5éme ligne de TTT (Ilhan, 2004; Couriel 2006) Autres Corticoïdes et β2 mimétiques – – Budésonide-Formotérol: Amélioration des symptômes et du VEMS de 36% sur les 7 patients avec TVO (Bergeron 2007) Fluticasone (500-940 mg X2/j) n=17, amélioration des symptômes, stabilisation des EFR à 6 mois (Bashoura 2008) Antileucotriènes – TTT de la GVH chronique Macrolides: – Azithromycine: Bonne réponse clinique (amélioration de la toux, diminution des crachats et de la dyspnée) avec ou sans gain fonctionnel (Khalid 2007, Lemonnier 2011) Greffe Pulmonaire Greffe Pulmonaire TRAITEMENTS Corticothérapie inhalée (Budésonide-Formotérol) Antileucotriènes, Azythromycine CTC orale et IS: essai plusieurs lignes PTC, Imatinib Eviction tabagisme passif Dépister déficit en IgG; Antibiothérapie alternée? Préparation Greffe: – – Nutrition, RGO, Psychologique VNI? RESPEDHEM:Etude prospective des complications pulmonaires tardives survenant chez les enfants traités par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. M0 Objectif primaire: Evaluation de l’incidence des CPTNI Objectifs secondaires: FDR Critères diagnostiques Evolutivité n=500 enfants, Marseille, Lille, Strasbourg, Lyon, Grenoble, Nancy, Toulouse, Rouen, Limoges, Paris. Inclusion 2 ans Suivi: 3 ans M3 M6 M1 2 M18 M24 M30 M36 Consentement X Examen clinique X X x X X x x x Recueil des épisodes infectieux X X x X X x x x DEP X X EFR ± NO X x X x x GDS veineux X x X x x X x Epreuve d’effort X x Step test: X x EVA de dyspnée si < 6 ans X x x X x TDM X Hb, Ht X X x X X x x IgG, A, M sous classe IgG x X x X X x x Sous populations lymphocytaires, X X x X X x x Ag CMV et/ou PCR CMV X X X X X x x X PCR EBV X X x X X x x x