S Gharakhanian

Médecine de Précision / Médecine Personnalisée
et Infection VIH:
Concepts et Applications ?
Shahin Gharakhanian
Drug
Development
Approval
Launch
Infectious Diseases  Pharmaceutical Medicine
Principal, Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC
Cambridge Innovation Center,
Cambridge MA 02142, USA.
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
Résumé
La « médecine personnalisée » est un champ des sciences de la vie et de la prise en charge médicale en évolution rapide.
Elle se base sur l’essor de la génomique et les technologies de gestion des données et de l’informatique. L’objectif de la
médecine personnalisée est d’utiliser les connaissance pathophysiologiques au niveau moléculaire afin d’optimiser les
traitements pharmacologiques et la médecine préventive chez les personnes alors qu’ils ou elles sont encore en bonne
santé ou bien dans les phases préliminaires d’une pathologie. Il s’agit donc de gérer un nombre important de données
aussi variables que les individues concernés. Afin de pouvoir appliquer les principes de la médecine personnalisée, il est
nécessaire de développer des examens complémentaires de précision et des traitements ciblés. Le couplage des données
clinique-pathologiques bien établies, avec les profiles moléculaires de chaque personne permettra de mettre en place
des stratégies diagnostiques et thérapeutiques ainsi qu’un tableau de bord pronostique personnalisé. On s’achemine
ainsi vers une personnalisation sans précédent de la pratique médicale ! D’où, également, la terminologie « médecine de
précision ». En virologie, les applications à l’infection VIH et dans la compréhension de la physiopathologie et la
personnalisation du traitement des hépatites virales sont à l’ordre du jour. Depuis les premières années de l’infection
VIH, les cliniciens disposaient de marqueurs cliniques, immunologiques, virologiques et des biomarqueurs des infections
opportunitunistes. Donc, les praticiens, assez intuitivement, ont été amenés à personnaliser leurs décisions et leurs
stratégies thérapeutiques souvent en concertation avec les patients. La nouveauté dans l’infection VIH est que, d’une
part, nous disposons désormais des indicateurs génétiques sur certains antirétroviraux. D’autre part, nous pouvons dans
une collaboration interdisciplinaire, bénéficier des connaissances sur la médecine personnalisée ou de précision qui nous
viennent d’autres spécialités comme l’oncologie ou les applications se multiplient. Une application possible en VIH, par
exemple: avec l’extension des traitements dans les régions à ressources limitées, le défi d’une pharmacovigilance plus
spécifiquement adaptée, est lancé. Serait-il possible d’établir des bases de données régionalisées afin de mieux
comprendre les risques de toxicité médicamenteuses dans des populations spécifiques prises en charge ?On comprend
bien que la médecine personnalisée ou la médecine de précision, est un chantier qui fera appel à plus
d’interdisciplinarité entre les experts en traitement des systèmes d’information, les chercheurs fondamentalistes , les
cliniciens, les spécialistes de santé publique et les analyses cout/efficacité des stratégies d’interventions, ainsi qu’au bout
de la chaine de la prise en charge, les professionnels de soins dans leur rôle d’éducateur de santé pour partager les
informations et appliquer ces technologies aux personnes en quête d’une prise en charge et une attention totalement
individualisée.
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AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
2
Sommaire de la Présentation du 25 Avril
 Concepts, Expérience, Contexte historique.
 Définitions & Implications
 Développent des Nouveaux Médicaments et
Médecine de Précision
 Applications Cliniques I: Hépatites Virales
 Applications Cliniques II : Infection VIH
 Médecine Précision et VIH: Chantier à Définir.
 Bibliographie
Note: Version en ligne est un résumé de la présentation du 25 Avril
2013 a l’Institut Pasteur de Paris.
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AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
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What is Genomic Medicine?
What is Personalized Medicine?
“Genomic medicine refers to the
use of large-scale genomic
information in the practice of
medicine and medical decisionmaking.”
“Personalized Medicine is the use of molecular and any
other information to optimize the care of individuals
predisposed to disease or patients with disease”
* Slide Courtesy of Professor GS Ginsburg, April 2013
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
Definitions
« Le couplage des données cliniquopathologiques bien établies, avec les
profiles moléculaires de chaque
personne permettra de mettre en
place des stratégies diagnostiques et
thérapeutiques ainsi qu’un tableau
de bord pronostique personnalisé »
Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. New England Journal of Medicine 2012;366:6.
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
www.PersonalizedMedicineCoalition.org accessed 20 April 2013.
Precision Medicine & HIV Infection:
Potential Applications ?
❶
Guide decision making tool @ initiation of HIV
treatment especially in the “Test & Treat” era
❷
Personalised selection of most suitable drug
combination to avoid adverse reactions
- will reinforce adherence/efficacy
❸
Predict risk of co-morbidity
- cardiovascular, hepatic, renal.
William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics.
In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine.
nd
2 Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
Established Pharmacogenetic Predictors
in HIV Antiretroviral Treatment
 Abacavir Hypersensitivity Reaction
 Atazanavir-induced hyperbilirubinemia
 Efavirenz clearance, drug levels
 Lopinavir/Ritonavir plasma concentrations
 Nevirapine-associated hypersensitivity, hepatotoxicity
 Ritonavir-boosted Protease inhibitors & Lipodystrophy
 Tenofovir Proximal Tubulopathy
William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics.
In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition.
Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
Host Genetic Factor (Genome Wide Research)
of HV/AIDS Pathogenesis
 Cellular suscebitibility to HIV
 Cellular Viral Load [HIV DNA]
 Long Term Non-Progressors (LTNP]
 Mother-to-Child Transmission
 Plasma Viral Load [HIV RNA]
 Rapid Progressors [RP]
 Receptors as Treatment Targets (eg. CCR5/Maraviroc)
 Disease progression.
 Viral load set point
Adapted from: Aouizerat PL, Pearce CL, Miakowski C.
The search for host genetic factors of HIV/AIDS pathogenesis in the post-genome era:
Progress to date and new avenues for discovery. Current HIV/AIDS Reports 2011;8:38-44
S Gharakhanian, MD.
AVRIL 25 , 2013 Institut Pasteur PARIS
Barriers to & Limitations of
Precision / Personalized Medicine
❶
Incomplete understanding of drug metabolism &
toxicity pathways
❷
Integration of all –omics information:
 Genomics
 Epigenomics
 Proteomics
 Metabolomics
 Microbiomics
❸
Common risk alleles have small effect size.
Ginsburg GS & Willard HF. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition.
Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; 2 Volumes.
S Gharakhanian, MD.
Precision Medicine & HIV Infection. Potential
Applications Including to Resource Limited Settings ?
① Example 1: Lost cost technology approaches
to Abacavir hypersensitivity genotyping*
② Pretreatment predictive scores.
- HCV & HIV/HCV Co-infection**
③ Pharmacogenomics for
Initiative (PGENI)***
Every
Nation
* William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics.
** Abu ayyad BK et al. PLoS ONE 2011;6:e25753.
*** Roederer MW, et al. Pharmacogenomiics 2011;12:897-905.
S Gharakhanian, MD.
Precision Medicine Applied to the Management
of HIV Infection: A Task Ahead
Médecine Précision et VIH: Chantier à Définir
S Gharakhanian, MD.
Precision Medicine & HIV Infection I.
❶ Need to Collect Precision Data:
 Genomic data
 Clinical data
 Epigenome
 HIV Virological data
 Immunological data
 Metabolome
 Microbiome
S Gharakhanian, MD.
.
Precision Medicine & HIV Infection II.
❷ Need to Redefine & Reclassify HIV Infection ?
S Gharakhanian, MD.
.
Precision Medicine & HIV Infection III.
❸ Need to Create a New Knowledge Network
.
National Research Council of the National Academies. Towards Precision Medicine.
Building a Knowledge Network for Biomedical Research and New Taxonomy of Disease.
Washington DC; National Academic Press, 2011, 1 Volume, 128 pages.
S Gharakhanian, MD.
Precision Medicine & HIV Infection IV.
❹ Create decision making tool to allow
individualization of clinical decisions
❺ Evaluate:
- Robustness of system
- Health Outcome
- Cost-Effectiveness
S Gharakhanian, MD.
.
General Bibliography
• Aouizerat PL, Pearce CL, Miakowski C. The search for host genetic factors of HIV/AIDS pathogenesis
in the post-genome era: Progress to date and new avenues for discovery. Current HIV/AIDS Reports
2011;8:38-44
• Ginsburg GS & Willard HF. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition. Boston: Elsevier/Academic
Press. 2013; 2 Volumes.
• Haas DW, Kuritzkes DR, Ritchie MD et al. Pharmacogenomics of HIV Therapy: Summary of a
Workshop sponsored by the National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. HIV Clinical Trials
2011;12:277-285.
• Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for Precision Medicine. New England Journal of Medicine
2012;366:489-491.
• National Research Council of the National Academies. Towards Precision Medicine. Building a Knowledge
Network for Biomedical Research and New Taxonomy of Disease. Washington DC; National Academic Press,
2011, 1 Volume, 128 pages.
• Personalized Medicine Coalition (PMC): The Case for Personalized Medicine. 3rd Edition.
www.PersonalizedMedicineCoalition.org accessed 20 April 2013.
• Roederer MW et al. Pharmacogenetics and the rational drug use around the world. Pharmacogenomics
2011;12:897-905.
• Roses A. Personalized Medicine: Elusive Dream or Imminent Reality?
Clinical Pharmacology and Therapeutics 2007;81:801-805.
• Shackel NA, Patel K, McHutchison J. Viral Hepatitis. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and
Personalized Medicine. 2nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1173-1191.
• Vidal F, Gutierrez F, Gutierrez M et al. Pharmacogenetics of adverse drug reactions due to
antiretroviral drugs. AIDS Review 2010;12:15-30.
• William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. In. GS
Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition. Boston: Elsevier/Academic
Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
S Gharakhanian, MD.
…………………………………………………………………………..
Shahin Gharakhanian, MD, DPH
Pharmaceutical Medicine ● Infectious Diseases
Principal & Founder,
Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC
Cambridge Innovation Center
Cambridge MA, USA
 [email protected]
Website: http://sgmdconsultingllc.com
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The opinions is this
presentation 25 April
2013 are personal
and do not engage
any organization.
Shahin Gharakhanian MD Consulting LLC is under contract with DaVolterra (France), Genzyme Corp. (a Sanofi Company, USA), InnaVirVax (France), Novartis
(Switzerland, USA), ViiV Healthcare (USA). Shahin Gharakhanian is a former employee and stockholder of Vertex Pharmaceuticals Inc. (Cambridge MA, USA).
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