résumé du protocole

Titre complet
Acronyme
Investigateur coordonnateur
Promoteur
Justification scientifique
Objectif et critère d’évaluation
principal
Objectifs et critères d’évaluation
secondaires
Etude multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert sur
l’efficacité de l’évérolimus (CERTICAN®) dans la réduction du
volume rénal chez les patients transplantés rénaux atteints de
polykystose autosomique dominante
EVERKYSTE
Pr. Hélène FRANCOIS,
Service de Néphrologie et Transplantation rénale,
Hôpital Bicêtre (CHU Bicêtre),
78 avenue du général Leclerc,
94275 Le Kremlin Bicêtre.
AP HP, DRCD
Hôpital Saint-Louis
1, avenue Claude Vellefaux
La polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est une
maladie héréditaire fréquente qui entraîne la formation de
kystes rénaux aboutissant progressivement à une insuffisance
rénale chronique terminale. Des kystes peuvent aussi se
développer dans le foie avec des complications potentiellement
sévères. Les mutations de PKD1 et -2, qui codent
respectivement pour la polycystine-1 et -2, induisent des
anomalies des cils primaires déclenchant une prolifération
anormale des cellules tubulaires. Cependant, la
physiopathologie précise de la PKAD n’est pas entièrement
connue à ce jour et aucun traitement curatif n’est encore
disponible mais réduire la prolifération cellulaire est une option
thérapeutique envisageable chez ces patients. La mTOR est
une kinase impliquée dans la prolifération cellulaire qui a une
activité augmentée au cours de la PKAD. Les inhibiteurs de la
voie des mTOR se sont révélés efficaces dans différents
modèles animaux de PKAD et chez quelques patients
transplantés atteints de PKAD, et dans la réduction du volume
rénal chez des patients atteints de PKAD avec insuffisance
rénale. Les inhibiteurs de la voie des mTOR sont efficaces
dans la prévention du rejet aigu en transplantation d’organe ; il
apparaît donc logique de les utiliser préférentiellement chez les
patients transplantés rénaux atteints de PKAD qui peuvent
continuer de souffrir de complications rénales et hépatiques
après la transplantation dans l’hypothèse de réduire le volume
de leurs reins natifs et de leur foie.
Objectif principal : démontrer une réduction relative du
volume total des reins natifs plus importante chez des patients
transplantés rénaux atteints de PKAD traités par un inhibiteur
des mTOR (évérolimus, CERTICAN®) (groupe 1) que chez
des patients transplantés rénaux atteints de PKAD traités par
ICN (groupe 2), entre l’inclusion et après 2 ans de traitement
Critère d’évaluation principal : volume rénal total des reins
natifs des patients transplantés rénaux atteints de PKAD par
IRM à l’inclusion et après 2 ans de traitement
Critère principal de jugement : variation du volume total des
reins natifs après 2 ans de traitement mesuré en IRM et
exprimé en pourcentage de réduction par rapport à l’inclusion
Efficacité :
§ Différence absolue de volume rénal total des reins natifs
entre l’inclusion et après 2 ans de traitement, c’est-à-dire
volume après 2 ans de traitement – volume à l’inclusion
§ Différence relative et différence absolue du volume rénal
total des reins natifs entre l’inclusion et après 1 an de
traitement.
§ Chez les patients ayant des kystes hépatiques, différence
relative de volume du plus gros kyste hépatique entre
l’inclusion et, après 1 an et 2 ans de traitement. La lecture de
l’IRM sera centralisée à l’Hôpital Bicêtre (Dr Laurence Rocher,
service de Radiologie, Hôpital Bicêtre).
§ Chez les patients ayant des kystes hépatiques, différence
relative de volume hépatique total par IRM (si cette mesure est
disponible) entre l’inclusion et, après 1 an et 2 ans de
traitement.
§ Proportion de patients ayant une aggravation de la FI/AT
évaluée par PBR par un grade de FI/AT (Banff) après 2 ans de
traitement supérieur à celui observé à l’inclusion.
§ Différence relative et différence absolue de la quantification
de la fibrose interstitielle, par un logiciel de morphométrie
(TRIBVN, Châtillon, France) sur des lames colorées par le
rouge Sirius (lecture centralisée, Dr Sophie Ferlicot,
Anatomopathologie, Hôpital Bicêtre), entre l’inclusion et après
2 ans de traitement
§ Réalisation d’une estimation calculée du DFG à l’inclusion,
à V4, V6, V7, V8 et V9 et réalisation d’une mesure du DFG
(inuline ou chrome EDTA) à l’inclusion et à V9
§ Calcul de la pente du DFG tout au long du suivi, entre
l’inclusion et après 2 ans de traitement
§ Quantification de la protéinurie à l’inclusion, à V4, V6, V7,
V8 et V9
§ Mesure de la pression artérielle (PAS, PAD) à chaque visite
(allongé(e) depuis 5 minutes)
§ Observation de l’apparition d’un diabète défini par un
dosage de la glycémie à jeun > 7 mmol et un dosage de la
glycémie post prandiale > 11 mmol et/ou un dosage de
l’hémoglobine glyquée> 6.5%, à chaque visite
§ Concentration en cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides à V4, V6, V7 et V8
§ Observation de l’apparition de néoplasie par IRM entre
l’inclusion et, après 1 an et 2 ans de traitement.
§ Observation de l’apparition d’anticorps anti HLA du donneur
(Donor Specific Antibody) DSA entre l’inclusion et après 1 an
et 2 ans de traitement.
Sécurité :
§ Recueil des EI entre la randomisation et chaque visite de
suivi
§ Survie des greffons et des patients entre la randomisation
et après 2 ans de traitement
Schéma expérimental
Population concernée
Critères d’inclusion
Etude prospective ouverte randomisée contrôlée
multicentrique, comparant deux groupes de patients. La
randomisation sera stratifiée sur le centre et sur l'ancienneté de
la greffe (plus ou moins d'un an).
Patient ayant reçu une première greffe rénale, entre 6 mois et 5
ans avant l’inclusion, âgés de 18 à 75 ans, et atteints de PKAD
traités par ICN et n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs des mTOR
- Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans
- Diagnostic clinique de PKAD
- Patient ayant reçu une première greffe rénale entre 3 mois et
5 ans au moment de l’inclusion avec une fonction rénale stable
2
et un DFG≥30 ml/min/1,73 m
- Patients traités par ICN avant l’inclusion
- Les femmes en âge de procréer doivent : i/ avoir un test de
grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant
l’inclusion ou le jour de l’inclusion et ii/ accepter d’utiliser une
FETON Sophie 15/11/13 11:36
Supprimé: 3
Principaux critères de non
inclusion
Traitement(s) à l’essai
contraception efficace pendant toute la durée de l’étude, ainsi
qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêt du traitement, même
dans les cas d’antécédents d’infertilité
-Patient souhaitant et étant capable de participer à l’étude et
chez qui le consentement écrit a été obtenu
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire
d’un tel régime
- Patient présentant des anticorps anti HLA du donneur
détectés par la technique Luminex SA.
- Rejet aigu (Banff I ou supérieur) moins de 6 mois avant
l’inclusion
- Patients ayant reçu plus d’une greffe rénale
- Receveurs de greffe combinée rein/foie, ou rein/pancréas
- Néoplasie détectée par l’IRM au moment de l’inclusion
- Protéinurie >1g/24h ou rapport protéinurie/créatininurie>0.1
g/mmol
- Patients déjà traités par inhibiteurs des mTOR (évérolimus ou
rapamune) avant l’inclusion (quelle que soit l’ancienneté du
traitement)
- Patients ne recevant pas d’ICN avant l’inclusion
- Grossesse pour les femmes ou projet parental à court terme
chez les patients masculins
- Femme allaitant
- Patient participant à un autre protocole de recherche clinique
au moment de l’inclusion
- Troubles psychiatriques graves non contrôlés
- Antécédent non résolu d’alcoolisme ou de toxicomanie
- Hypercholestérolémie sévère (≥350 mg/dl ou ≥9.1 mmol/l) ou
hypertriglycéridémie (≥500mg/dl ou ≥5.6mmol/l) non contrôlées
par le traitement
- Leucopénie (≤4000/mm3) ou thrombopénie (≤100000/mm3)
- Contre-indication à l’IRM (claustrophobie, pace maker, clips
chirurgicaux ou corps étranger métallique)
- Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus, ou à l’un des
excipients
- Patient protégé par la loi (sous tutelle ou curatelle)
Le traitement à l’essai est l’évérolimus CERTICAN®
Il est administré per os et sa posologie sera ajustée selon le
taux résiduel de 6-10ng/ml.
Durée de traitement : deux ans
Autres actes ajoutés par la
recherche
Déroulement pratique
Nombre de sujets nécessaires
Nombre de centres
Durée de la recherche
Réalisation d’une IRM supplémentaire par rapport à la
surveillance classique d’un patient transplanté (1 an après
inclusion)
Les patients bénéficient d’une biopsie du greffon ainsi que
d’une IRM des reins natifs avant randomisation.
Les patients sont ensuite randomisés :
- Groupe 1 : traitement par inhibiteurs des mTOR
(CERTICAN®)
- Groupe 2 : traitement par anti-calcineurines sans modification
thérapeutique.
Le critère principal de jugement sera évalué après 2 ans de
traitement par une IRM
40 patients inclus pour 34 patients évaluables après 2 ans de
traitement
5
Durée d’inclusion : 18 mois
Durée de participation : 24 mois
Nombre d’inclusions prévues
par centre et par mois
Analyse statistique
Comité de Surveillance
Indépendant prévu
Durée totale de l’étude : 42 mois
En moyenne 1 par centre et par mois
Critère principal :
Comparaison des différences relatives de volume total des
reins natifs entre l’inclusion et après 2 ans de traitement, entre
le groupe 1 et le groupe 2 par un test de Wilcoxon unilatéral au
seuil alpha=2.5%, en Intention de Traiter sur la population
randomisée.
Critères secondaires :
Au seuil apha=5% en bilatéral, comparaison des critères
quantitatifs continus par un test de Wilcoxon, de l’aggravation
de la FI/AT par un test du Chi2. Statistiques descriptives pour
les critères d’apparition d’évènements.
Critères de sécurité :
Courbe de survie et test du Log-rank pour les critères de
survie. Statistiques descriptives pour les EI et les tests de
laboratoire.
Non