etude R-GEMLUP AK

Etude de l’efficacité du Rituximab au cours des Glomérulonéphrites lupiques
extra-membraneuses (GEM)
R-GEMLUP’
Investigateurs principaux de l’étude :
Dr Alexandre Karras
Service de Néphrologie, Hôpital Européen Georges Pompidou
20 rue Leblanc
759015 Paris
Dr Véronique Le Guern
Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin
27 rue du Faubourg Saint-Jacques
75014 Paris.
Dr Alexandra Audemard-Verger
Institut Cochin, U1016 CNRS UMR8104
Bâtiment Gustave Roussy, 8ème étage
75014 Paris
Groupe coopératif sur le lupus rénal (GCLR)
1 Description du protocole de recherche :
1. Introduction et situation du projet de recherche
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune non
spécifique d’organe. Ses manifestations sont multiples : les atteintes cutanées et
articulaires sont les plus fréquentes. Le LES expose également à la survenue
d’atteintes viscérales graves mettant en jeu le pronostic vital. On distingue les
atteintes neurologiques centrales et la néphropathie lupique (NL), plus fréquente.
L’atteinte rénale au cours du lupus est fréquente et pèse de manière significative sur
le pronostic vital et fonctionnel des patients (1-3). Sa fréquence dans les différentes
séries varie de 28% à 74% selon le type de population étudiée et les critères de
définition retenus (1,4). Les manifestations cliniques et biologiques rénales au cours
du lupus sont peu spécifiques. Le signe biologique prédominant et quasi-constant au
cours de la néphropathie lupique est la protéinurie. La Société Internationale de
Néphrologie (ISN) et
la Société de Pathologie Rénale (RPS) ont proposé une
nouvelle classification basée en grande partie sur la classification OMS (5). Cette
classification, reposant sur l’analyse des lésions glomérulaires, distingue six classes.
La classe V, appellée également glomérulonéphrite lupique extra-membraneuse
correspond à des dépôts sous-épithéliaux d’IgG et de complément. Dix à quinze
pourcent des patients avec une NL développent une classe V (6). Elle se traduit la
plupart du temps par un syndrome néphrotique sans insuffisance rénale aigue au
diagnostic (7). Le pronostic de cette néphropathie est conditionné d’une part, par les
complications liées au syndrome néphrotique (thrombose, etc..) et d’autre part par
l’évolution dans 10% vers une insuffisance rénale chronique terminale (8). Le
traitement de la GEM lupique est aujourd’hui débattu, notamment en raison de la
probabilité non nulle de survenue de rémission spontanée. Cependant il est admis
que dans les formes néphrotiques et/ou avec dégradation de la fonction rénale, un
traitement spécifique doit être instauré. Celui ci comprend classiquement une
corticothérapie
(0,5
à
1mg/kg)
associée
à
un
immunosuppresseur
:
cyclophosphamide (CYC) ou mycophénolate mofétil (MMF). Leur efficacité à été
évaluée par une méta-analyse combinant 2 études prospectives de 84 patients qui
comparaient le MMF au CYC. A 24 semaines, le taux de protéinurie diminuait de
manière comparable et significative dans les 2 groupes; cependant un nombre
important d’effets secondaires étaient obervés
dans les 2
groupes : épisodes
2 infectieux (31/42 dans le groupe MMF, 25/42 dans le goupe CYC), symptômes
gastro-intestinaux ( 22 dans le groupe MMF, 24 dans le groupe CYC) (9). La
tolérance à long terme n’a pas été étudiée.
Le rituximab, en monothérapie, à été évalué de manière prospective au cours des
GEM idiopathiques refractaires ou incidentes, dans de multiples études publiées à ce
jour. La série la plus récente, présente des résultats assez convainquants, dans
cohort de 100 patients. A 29 semaines le taux cumulé de remission (complète ou
partielle) était de 65 % avec une toxicité acceptable. Un tiers des patients a présenté
une réaction lors de l’injection, dont un a présenté une hypotension ayant répondu au
remplissage (10).
Ce traitement tend actuellement a être utilisé en première
intention au cours des GEM idiopathiques, même si aucune étude controlee n’a
encore été publiée à ce jour.
Le rituximab, a été proposé depuis plusieurs années comme un traitement
potentiellement efficace dans la prise en charge des NL. Même si la seule etude
controlee publiée a suggéré qu’il n’apporte pas de bénéfice en ajout du
mycophénolate mofétil et d’une corticothérapie (11), cet immunosuppresseur est
souvent utilisé avec succès au cours de néphrites lupiques prolifératives réfractaires
aux immusuppresseurs conventionels (12). Une étude récente a mêle suggéré qu’il
pourrait ouvrir la voie à la prise en charge des néphropathies lupiques, en
association avec le MMF, dans le cadre de protocoles thérapeutiques dénués de
corticothérapie.
Par analogie à la GEM idiopathique, le rituximab est d’ailleurs de plus en plus utilisé
au cours des GEM lupique incidentes ou réfractaires, alors même que le niveau de
preuve reste très faible. Une méta-analyse a recensé 25 patients avec GEM lupique
réfractaire, traités par rituximab avec un taux de remission de 67%.
Cependant cette méta-anlyse souffre de plusieurs limites :
1/ Son faible effectif 2/ Une absence d’homogénité dans la définition de la rémission
3/ l’analyse groupée de GEM lupique incidente et réfractaire 4/ Une hétérogénité
dans les schémas de rituximab utilisés. 5/ l’absence de données sur la tolérance du
rituximab dans cette population 6/ l’absence d’évaluation concernant l’éfficacité du
rituximab en monothérapie, notamment sans corticothérapie associée.
3 2. Objectifs de la recherche
1) Analyser l’efficacité du rituximab au cours des GEM lupiques incidentes ou
réfractaires aux IS conventionnels.
2) Etablir des facteurs prédictifs de réponse au rituximab.
3) Etablir des facteurs prédictifs de rechute.
4) Evaluer la tolérance du rituximab
3. Population concernée
La population concernée comportera l’ensemble des patients ayant une GEM lupique
diagnostiquée dans les services de Médecine Interne, Néphrologie et Rhumatologie
français.
Les critères d’inclusion sont :
-
Age > 18 ans
-
Lupus d’après les critères de l’ACR
-
Glomérulonéphrite de classes V pure
-
Traitement par rituximab seul ou associé à une corticothérapie et/ou à un
immunosuppresseur
-
GEM incidente ou réfractaire
-
Suivi d’au moins 6 mois
Les critères d’exclusions sont :
-
Glomérulonéphrite proliférative (classe III ou IV) associée
-
Infection par le VIH, VHC, VHB
 Sélection des patients
Pour ce faire, nous lancerons un appel à observations en sollicitant :
- la Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI)
- l’Amicale des Jeunes Internistes ( AJI)
- la Société Française de Néphrologie (SFN)
- le Club Rhumatismes et Inflammations (CRI)
4 - Le Groupe Coopératif du Lupus Rénal (GCLR)
4. Méthodologie
Design de l'étude
Nous réaliserons une étude rétrospective observationnelle, multicentrique nationale,
rassemblant des cas GEM lupiques après contact des services de Médecine Interne,
Néphrologie, Rhumatologie. Il s’agit d’une étude sans intervention thérapeutique ni
réalisation de prélèvement biologique, et sans bénéfice direct pour les patients.
Les données cliniques et biologiques seront recueillies par le biais d’une fiche de
recueil standardisée envoyée aux différents services hospitaliers français, avec
comme seuls critères de reconnaissance des fiches la première lettre des « Nom et
prénom », et l'âge des patients sans leur date de naissance. Chaque fiche de recueil
sera remplie par le clinicien en charge du patient. L’éthnie sera également
renseignée en regard du facteur pronostic important qu’elle représente au cours des
néphrites lupiques. La nature des données recueillies est indiquée dans les fiches de
recueil en Annexe. Ces données sont nécessaires pour répondre aux différents
objectifs de cette enquête visant à définir la meilleure prise en charge thérapeutique
de ces patients. L'objectif en terme de nombre de patients est de receuillir
l’exhaustivité des malades traités par rituximab, soit environ 50 malades (avis
d’expert).
Circuit des données :
Les documents remplis seront transmis par le clinicien en charge du patient, par fax,
ou par mail à l’investigateur principal (Alexandre Karras) ou l’investigateur associé
(Alexandra Audemard).
Les formulaires faxés seront conservés dans une pièce où l’accès est règlementé
(bureau de l’investigateur principal). Ensuite les données seront saisies sur logiciel
Excel avec accès restreint et réservé au Dr Alexandre Karras et au Dr Alexandra
Audemard. Cet accès restreint est protégé par un mot de passe individuel.
5 Critères de jugement
Le critère de jugement principal est la réponse observée à 6 mois qui sera estimée
par les taux de proteinurie, de créatinémie et d’albuminémie.
La réponse complète : proteinurie <0,5 g/24h, albuminémie > 30g/l et créatinémie
normale.
La réponse partielle : proteinurie entre 0,5 et 3 g/24 , albuminémie >30 et créatinémie
stable (pas d’augmentation de plus de 20% du DFG).
Les critères de jugement secondaires sont la réponse observée à 12 mois, les effets
secondaires imputables aux rituximab, et l'évolution vers l'insuffisance rénale
chronique et la dialyse.
Calendrier de l'étude
La durée de l’enquête s’étalera sur une période de 6 mois pour le recueil des
données. Des relances seront effectuées à mi-enquête (après 3 mois). Cette
dernière relance rappellera également la date de clôture de l’enquête. En cas
d’incompréhension des données recueillies, une vérification des données sera
effectuée auprès du clinicien en charge du patient, qui seul aura connaissance de
l’identité du malade qu’il aura inclus.
Statistique
L'analyse statistique sera réalisée avec étude des critères de jugement principal et
secondaire. Les analyses seront descriptives. Les variables quantitatives continues
seront décrites par les moyennes ± écart-type ou médiane ± intervalle interquartile.
Les variables qualitatives seront exprimées en effectifs et pourcentages.
Nous
comparerons les réponse au tratement par des t-test (ou test de Wilcoxon MannWithney en cas de distribution non paramétrique).
5.
Financement de l’étude :
Cette étude n’engendrera aucun coût. Ainsi aucun financement n’a été prévu.
6.
Aspects éthiques et légaux :
L’avis d’un Comité de Protection des Personnes et
du CTTIRS / CNIL seront
6 demandés. Une lettre d’information sera remise au patient qui sont suivis.
7.
Bibliographie :
1
CERVERA R, KHAMASHTA MA, FONT J et al. Morbidity and mortality in
systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and
late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine. 2003 Sep;82(5):299-308.
2
HOCHBERG MC. Updating the American College of Rheumatology revised
criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis and
rheumatism. 1997 Sep;40(9):1725.
3
CAMERON JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 1999 Feb;10(2):413-24.
4
WANG F, WANG CL, TAN CT et al. Systemic lupus erythematosus in
Malaysia: a study of 539 patients and comparison of prevalence and disease
expression in different racial and gender groups. Lupus. 1997;6(3):248-53.
5
WEENING JJ, D'AGATI VD, SCHWARTZ MM et al. The classification of
glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol.
2004 Feb;15(2):241-50.
6
Lupus nephritis: prognostic factors and probability of maintaining lifesupporting renal function 10 years after the diagnosis. Gruppo Italiano per lo Studio
della Nefrite Lupica (GISNEL). Am J Kidney Dis. 1992 May;19(5):473-9.
7
BECK LH JR, SALANT DJ. Treatment of membranous lupus nephritis: where
are we now?J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;20(4):690-1.
8
MERCADAL L, MONTCEL ST, NOCHY D, QUEFFEULOU G, PIETTE JC,
ISNARD-BAGNIS C, MARTINEZ F. Factors affecting outcome and prognosis in
membranous lupus nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2002 Oct;17(10):1771-8.
9
RADHAKRISHNAN J, MOUTZOURIS DA, GINZLER EM, SOLOMONS N,
SIEMPOS II, APPEL GB. Mycophenolate mofetil and intravenous cyclophosphamide
are similar as induction therapy for class V lupus nephritis. Kidney Int. 2010
Jan;77(2):152-60.
10
RUGGENENTI P, CRAVEDI P, CHIANCA A, PERNA A, RUGGIERO B,
GASPARI F, RAMBALDI A, MARASÀ M, REMUZZI G. Rituximab in idiopathic
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012 Aug;23(8):1416-25.
11
ROVIN BH, FURIE R, LATINIS K, LOONEY RJ, FERVENZA FC, SANCHEZGUERRERO J, MACIUCA R, ZHANG D, GARG JP, BRUNETTA P, APPEL G;
LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active
proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study.
Arthritis Rheum.2012;64(4):1215-26.
12
WEIDENBUSCH M, RÖMMELE C, SCHRÖTTLE A, ANDERS HJ. Beyond the
LUNAR trial. Efficacy of rituximab in refractory lupus nephritis. Nephrol Dial
Transplant. 2013 Jan;28(1):106-11.
7