une nouvelle cible contre l`arthrose

L’hypoxie est un inhibiteur
physiologique de la voie Wnt : une
nouvelle cible contre l’arthrose
L’équipe de Martine Cohen-Solal de l'UMR Inserm U1132/université Paris Diderot vient de démontrer,
dans une étude publiée dans la revue PNAS, que la protéine Hif-1α (facteur induit par l’hypoxie) dans
le cartilage articulaire diminue l’expression de la MMP13 et prévient l’arthrose.
L’arthrose est une maladie articulaire chronique fréquente dont les facteurs de risque sont nombreux, tels
que l’âge, les microtraumatismes professionnels et sportifs, l’obésité et parfois l’hérédité. Ils expliquent la
forte prévalence. La perte progressive du cartilage est la caractéristique principale liée à des anomalies
fonctionnelles du chondrocyte, l’unique cellule du cartilage. La voie de signalisation Wnt/bcaténine est
activée dans le chondrocyte arthrosique qui sécrète également des métalloprotéases comme la MMP13, ces
deux voies contribuent à la dégradation de la matrice cartilagineuse. Par ailleurs, le cartilage est un tissu
naturellement hypoxique du fait de l’absence de vaisseau sanguin. Cet environnement très pauvre en
oxygène détermine la fonction physiologique du chondrocyte. L’équipe de recherche a observé que
l’arthrose s’accompagne d’une perte progressive de l‘hypoxie du cartilage et du facteur Hif-1α induit par
l’hypoxie. Des modèles murins leur ont permis de démontrer que l’absence d’Hif-1α dans le cartilage
articulaire induit l’expression de MMP13 et exacerbe l’arthrose. Leurs données montrent qu’en hypoxie,
HIF1α forme un complexe avec la β-caténine et inhibe la liaison de TCF4 à la séquence régulatrice de la
MMP13. L’administration locale de PKF 118-310, une petite molécule qui inhibe la liaison de la βcatenine/TCF4 prévient l’arthrose murine. Ainsi, Hif-1 α est un régulateur négatif physiologique de la voie
Wnt/ caténine et de l’expression de la MMP13. Ces résultats montrent que cette interaction est une cible
thérapeutique potentielle pour le traitement de l’arthrose.
Osteoarthritis is a chronic joint disease with several risk factors such as age, microtrauma, obesity and
heredity. This explains the increased prevalence in developed countries. Loss of cartilage is the main
characteristic of osteoarthritis, which results from disrupted functions of chondrocyte, the only cell present in
cartilage. The Wnt/bcatenin pathway as well as MMP13 metalloprotease secretion are stimulated in
osteoarthritic chondrocytes, contributing to the degradation of the cartilage matrix. Moreover, cartilage is a
tissue naturally hypoxic due to the absence of blood vessel. This very low oxygen environment determines
the physiological function of chondrocytes. We observed that osteoarthritis is associated with a progressive
loss of hypoxia and Hif-1 (hypoxia-inducible factor 1). Using genetic mouse models we demonstrated that
the absence of Hif-α in chondrocytes increases MMP13 expression and exacerbates osteoarthritis. In
hypoxia, Hif-1α forms a complex with βcatenin thereby preventing TCF4 binding to the promoter of MMP13.
Local administration of PKF 118-310, a small molecule that inhibits the association of βcatenin with TCF4,
prevents osteoarthritis in mice. Thus, Hif-1 is a physiological negative regulator of Wnt/βcatenin interaction,
preventing MMP13 expression and cartilage loss. Our results indicate that the interaction βcatenin -TCF4 is
a potential therapeutic target for the treatment of osteoarthritis.
Références
Interaction of HIF1α and β-catenin inhibits matrix metalloproteinase 13 expression and prevents cartilage
damage in mice.
Bouaziz W, Sigaux J, Modrowski D, Devignes CS, Funck-Brentano T, Richette P, Ea HK, Provot S, CohenSolal M, Haÿ E.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 10;113(19):5453-8
Contact chercheur
Pr Martine Cohen-Solal
Inserm U1132 & USPC Paris Diderot
Département de Rhumatologie - Hôpital Lariboisière
Tél : 01 49 95 63 58 - [email protected]