Traitement de la goutte - Société Française de Rhumatologie

Société Française de Rhumatologie
Les Publications sélectionnées
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 160 –167
Treatment of gout
Frédéric Lioté*, Thomas Bardin
Fédération de rhumatologie, pôle locomoteur, centre Viggo-Petersen, hôpital Lariboisière, APHP, 2, rue Ambroise-Paré,
75010 Paris, France
Reçu et accepté le 13 décembre 2006
Disponible sur internet le 19 décembre 2006
Mots clés : Goutte ; Traitement ; Colchicine ; AINS ; Corticoïdes ; Allopurinol ; Benzbromarone ; Probénécide ; Fébuxostat ;
Régime ; Éducation
Keywords: Gout; Treatment; Colchicine; NSAID; Steroids; Allopurinol; Benzbromarone; Probenecid; Febuxostat; Diet;
Education
1. Introduction
Le traitement de la goutte a bénéficié ces dernières années de plusieurs nouveautés avec la mise en place des
recommandations du groupe de travail de l’EULAR [1,2], le retrait temporaire de la benzbromarone et son retour en
autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative en 2005, le retour en pharmacie d’officine du probénécide, et le
développement de nouveaux inhibiteurs de la xanthine oxydase (fébuxostat) ou de traitement ciblé biologique (rasburicase,
PEG-uricase) dont les AMM sont en cours d’étude centralisée auprès de l’Agence européenne. C’est dire que les quelques
patients réellement résistants ou allergiques à l’allopurinol pourront être traités efficacement par le rhumatologue averti,
parfois au prix d’une prise en charge hospitalière.
La prise en charge thérapeutique de la goutte commence par l’évaluation des facteurs de risque et des comorbidités, le
traitement de l’accès aigu qu’il s’agisse du premier accès ou des récidives, le traitement de la maladie métabolique, à savoir
l’hyperuricémie, la prévention des accès sous-traitement hypo-uricémiant et surtout, l’information et l’éducation du patient.
Le niveau de qualité des essais thérapeutiques recueillis au cours de l’élaboration des recommandations EULAR 2005 est
validé selon le procédé d’analyse systématique de la littérature (médecine fondée sur les preuves) [1,2]. Les 11
recommandations de l’EULAR sur la prise en charge de la goutte figurent en caractères gras et entre guillemets.
2. Principes thérapeutiques généraux
Ils sont énoncés dans les premières recommandations de l’EULAR. « Le traitement optimal de la goutte associe des mesures
pharmacologiques et toujours non pharmacologiques.
Il est dûment prouvé que cette combinaison est plus efficace que la monothérapie (niveau Ib) ».
La prise en charge thérapeutique de la goutte doit tenir compte :
de la présence de facteurs de risque spécifiques : hyperuricémie, accès antérieurs, signes radiologiques (niveau
IIb-Ib) ;
du stade clinique : crise aiguë ou récidive, phase intercritique, tophacée chronique (niveau Ib) ;
de la présence de facteurs de risque généraux : « âge, sexe, obésité, alcool, médicaments hyperuricémiants,
interactions médicamenteuses, comorbidités (niveau Ib) ».
Les conseils délivrés au patient, le choix et la dose du médicament varient en fonction d’un certain nombre de facteurs. Il s’agit,
par exemple, de l’ancienneté et de la sévérité de l’hyperuricémie et de la crise, de la présence de comorbidités (lithiase urique,
insuffisance rénale, grand-âge), de la présence de facteurs de risque (obésité, consommation de bière ou d’alcool), de l’âge du
patient, de son sexe ou d’autres éléments démographiques.
2.1. Hygiène de vie
L’éducation du patient et les conseils alimentaires sont des aspects fondamentaux de la prise en charge du patient. La
première mesure est d’obtenir du patient une réduction drastique de la prise d’alcool, alcools durs, mais aussi de la bière
(qu’elle soit avec ou sans alcool) dont la consommation est un facteur de risque indépendant (niveau III) [3]. La
non-observance de cette mesure est à l’origine de gouttes faussement rebelles. Il faut conseiller un régime pauvre en
purines, à savoir réduit en viandes, pauvre en abats et crustacés et riche en laitages à faible teneur en graisses [4]. Le
risque relatif de développer la goutte est de 1,51 pour les consommations importantes de produits de la mer (poissons et
fruits de mer), de 1,17 par augmentation de 10 g (un verre) de consommation d’alcool, de 1,49 par demi de bière et par
jour, et de 1,15 par verre de spiritueux et par jour [5–7]. La consommation de laitages est inversement proportionnelle à
l’uricémie. Le vin ne comporterait pas de risque propre selon les données épidémiologiques récentes [3]. Ces mesures
favorisent la réduction de l’obésité et du surpoids et peuvent permettre de réduire l’uricémie de 60 μmol/l (10 mg/l). Elles
contribuent surtout à faciliter le contrôle des troubles métaboliques associés (HTA, dyslipidémie).
2.2. Comorbidités associées
« La correction des comorbidités associées et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire tels que
l’hyperlipidémie, l’hypertension, l’hyperglycémie, l’obésité et le tabagisme représentent une part importante de la prise en
charge de la goutte (niveau Ib) ». Il est établi que l’hyperuricémie est associée à l’hyperlipidémie,à l’HTA, au diabète et à
l’insulinorésistance, et à l’obésité ; le tout constituant le désormais classique « syndrome métabolique » [4,6,8]. Sa réalité
est discutée par certains, au même titre que la « préhypertension artérielle ». Le traitement antihypertenseur doit être revu
en cas de traitement diurétique, source d’hyperuricémie et de goutte secondaire. On peut alors faire appel au losartan car il
est modérément hypo-uricémiant du fait de son effet uricosurique [4,9]. En cas de dyslipidémie, c’est le fénofibrate qui
peut être proposé en priorité car il aussi un effet hypo-uricémiant plus marqué que celui du losartan [9]. La correction d’une
obésité est un des objectifs prioritaires du traitement. Cette correction permet de réduire l’hyperuricémie et d’agir sur les
facteurs de risque cardiovasculaire associés à la goutte.
3. Traitement de la crise aiguë
« La colchicine orale et/ou les AINS sont les médicaments de première intention dans la crise de goutte. En l’absence de
contre-indication, un AINS est une option simple et bien tolérée. »
3.1. Colchicine
Son efficacité est prouvée dans la pratique quotidienne [10] mais aussi, s’il en était besoin, par un essai contre placebo
[11]. Il est recommandé dans notre pays d’utiliser la colchicine lors d’un premier accès comme test thérapeutique, l’accès
goutteuxétant particulièrement sensible à ce médicament. La colchicine permet de guérir tous les accès chez plus de 90 %
des goutteux si elle est administrée dès le premier jour, à condition de la prescrire correctement. Son administration doit
être adaptée aux symptômes et au terrain (réduction chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal) : 1 mg toutes les deux à quatre
heures le premier jour, jusqu’à obtention d’une amélioration ou déclenchement de signes d’intolérance digestive, sans
dépasser 4 mg/j. Les jours suivants, la dose de colchicine est diminuée en fonction du résultat sur l’inflammation articulaire.
On peut recourir au demi-comprimé, soit 0,5 mg, en cas de besoin, pour éviter les pics plasmatiques et réduire l’intolérance
digestive. La durée du traitement s’étale en moyenne sur 15 jours. La colchicine est prescrite par voie orale et
commercialisée en comprimés sécables dosés à 1 mg (Colchicine®), et aussi en dragées contenant 1 mg de colchicine en
combinaison avec un ralentisseur du transit (Colchimax®). Le seul inconvénient fréquent de la colchicine est l’irritation
intestinale qu’elle provoque, donnant souvent de la diarrhée dont l’apparition 12 à 48 heures après le début du traitement
coïncide souvent avec l’amélioration de l’inflammation goutteuse. Il arrive que la diarrhée soit si intense, source de
déshydratation chez le sujet âgé, qu’on ne peut atteindre ou maintenir la posologie nécessaire pour guérir l’accès goutteux.
La survenue d’une accélération du transit n’interdit pas la poursuite du traitement. La sensibilité digestive de la colchicine
est variable selon les sujets en raison de la grande variabilité de biodisponibilité du médicament. Cela a conduit les experts
de l’EULAR, après une discussion large, de conclure de la façon suivante : « La colchicine à fortes doses est mal tolérée y
compris pour de courtes périodes (niveau Ib). Aussi, des petites doses (1,5 mg/j) peuvent suffire chez certains patients
(niveau IV) ». Ces précautions correspondent plus à la perception du médicament dans des pays européens où le
maniement de la colchicine est différent du nôtre : comprimés dosés à 0,6 mg administrés toutes les heures jusqu’à 6
mg/j…, condition de prescription à haut risque d’intolérance digestive.
3.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Tous les AINS peuvent être utilisés moyennant le respect de leurs contre-indications ; de nombreux essais randomisés
contrôlés contre placebo sont venus valider cette efficacité : c’est le cas pour le naproxène, l’indométacine, le piroxicam. La
phénylbutazone conserve une AMM dans l’accès goutteux mais est exceptionnellement utilisée. Les AINS ont fait l’objet
d’essais contrôlés entre eux sans dégager de différence d’efficacité. Le seul COXIB disponible en France, le célécoxib
(Celebrex®) n’a pas l’AMM pour la goutte (arthrose et PR seulement) ; l’étoricoxib est en procédure européenne dans cette
indication [12]. Il faut rappeler que les AINS sont formellement contre-indiqués en cas d’accès goutteux chez un greffé
d’organe, rein et coeur en particulier : le risque rénal est majeur et peut se solder par une insuffisance rénale aiguë suivie
d’un oedème aigu pulmonaire.
3.3. Immobilisation et glaçage
Le traitement de la crise associe aussi l’immobilisation (totale si le poignet est touché) et le glaçage (10–15 minutes X 3/j)
avec protection cutanée qui permet de raccourcir la durée de l’accès [13]. Cette sensibilité de l’accès goutteux au froid
pourrait être une particularité des arthrites microcristallines [14].
3.4. Traitement local : ponction évacuatrice et infiltration
cortisonique
« La ponction permet une réduction rapide de la douleur liée à l’hyperpression intra-articulaire. Cependant, aucun essai
randomisé ne prouve ces allégations (niveau IV) ». À noter que ce geste reste recommandé ne serait-ce que pour confirmer
le diagnostic (article de Punzi et Oliveiro, ce numéro). Il est bien entendu formellement indiqué en cas de suspicion de
sepsis. L’injection intra-articulaire d’un dérivé cortisonique de longue durée d’action est efficace sur l’antalgie en cas de
crise (niveau IIb) [15]. Elle est réservée au praticien expérimenté et après avoir exclu une infection associée. Cette
approche permet une disparition de la douleur en moins de 48 heures. Elle est particulièrement intéressante dans les
formes oligo-/polyarticulaires et les sujets âgés et intolérants à la colchicine et aux AINS. Il n’y a pas d’étude comparant les
spécialités entre elles ; le cortivazole en seringue prête à l’emploi est à conseiller pour sa facilité de maniement et le
moindre risque lié aux manipulations. La corticothérapie générale ne doit pas être utilisée, sauf cas particulier, car elle a pu
entraîner certains patients vers une corticothérapie prolongée à l’origine du développement de tophus (réf. Mexique,
Schumacher). Certains ont pu la proposer en injection IM de façon à maîtriser la prescription [16]. L’ACTH a aussi démontré
son efficacité rapide dans neuf essais thérapeutiques, pour des doses variables entre 25 et 200 mg à J1 [17].
4. Traitements hypo-uricémiants au long cours
4.1. Hyperuricémie asymptomatique
Hyperuricémie isolée ne signifie pas goutte. Il n’existe aucune preuve, à l’heure actuelle, de l’intérêt à traiter une telle
anomalie biologique. Il peut s’agir de la simple conséquence d’une insuffisance rénale, d’un élément du syndrome
métabolique. La prise en charge se limite alors au seul régime,à l’arrêt lorsque cela est possible des médicaments
hyperuricémiants (diurétiques en particulier) (article de Sylvie Rozenberg, ce numéro) et leur remplacement par un autre
antihypertenseur comme le losartan. Le traitement d’une hyperuricémie asymptomatique par l’allopurinol n’est pas
acceptable au vu des risques de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS (drug rash with eosinophila and systemic
symptoms) [18]. En effet, 75 % des cas publiés étaient constitués de tels patients âgés, insuffisants rénaux, sous
diurétiques. Au surplus la posologie doit impérativement être adaptée à la fonction rénale (nouvelle RCP de l’allopurinol). Le
cas particulier des hyperuricémies asymptomatiques supérieures à 540 μmol/l (90 mg/l) doit être discuté au cas par cas
selon le diagnostic étiologique, notamment chez l’insuffisant rénal chronique [19]. Les hyperuricémies secondaires au
syndrome de lyse tumorale constituent une indication à un traitement curatif (rasburicase) ou préventif (allopurinol).
4.2. Goutte
« Un traitement hypo-uricémiant (THU) est indiqué chez les patients ayant des accès répétés, une arthropathie, des tophus,
ou des lésions radiographiques, ce qui définit la goutte sévère ». Au premier accès, il n’y a pas de recommandation
systématique pour un traitement de fond sauf à penser qu’un stock d’urate plus faible sera plus facile à réduire. La stratégie
habituelle en France est d’attendre le deuxième ou le troisième accès dont le délai de survenue est variable — de quelques
semaines à quelques années — dans le but de réduire le risque iatrogène. Cette prescription peut aussi dépendre du souhait
patient. L’existence d’une lithiase urique est aussi considérée par beaucoup d’experts comme une indication à l’allopurinol.«
L’objectif du THU est de favoriser la dissolution des cristaux et d’en prévenir la formation grâce au maintien l’uricémie en
deçà du seuil de saturation pour l’urate sodium, c’est-à-dire inférieur ou égal à 360 micromol/l à 60 mg/l (niveau III) ». On
dispose actuellement d’un médicament inhibiteur de xanthine oxydase, l’allopurinol, et de deux uricosuriques disposant
d’une AMM, le probénécide et la benzbromarone.
4.2.1. Allopurinol
Au long cours, l’allopurinol, inhibiteur purinique de la xanthine oxydase (XO), est le traitement de référence de la goutte
chronique (niveau Ib). C’est un puissant inhibiteur de la synthèse de l’acide urique, dont l’efficacité, rapide et dose
dépendante, permet de guérir la majorité des gouttes, y compris dans le syndrome de Lesch et Nyahn [20]. Une première
condition, le donner au long cours. Une seconde condition, ajuster la posologie à l’uricémie cible selon l’âge, l’état rénal et la
tolérance. Il doit être débuté à la posologie de 100 mg/j qui est progressivement augmentée de 100 mg — voire 50 mg
chez le sujet âgé — toutes les deux à quatre semaines selon l’uricémie atteinte (niveau IIb) et adaptée à la fonction rénale
(mention VIDAL). La dose maximale est à ajuster selon l’objectif de 360 μmol/l d’uricémie (niveau IV). Il n’y a pas de limite
à la posologie si la fonction rénale est normale. Il est ainsi possible d’augmenter la dose jusqu’à 400, 500, voire 900 mg/j.
Une uricémie inférieure à 300 μmol/l est sans doute une cible thérapeutique plus judicieuse en cas de tophus, pour en
permettre la dissolution rapide mais il n’y a pas d’essai thérapeutique pour répondre à cette question. La surveillance du
traitement est clinique (tolérance cutanée, digestive, lithiase xanthique exceptionnelle dans la goutte commune) et
biologique (contrôle semestriel de la NFS et des SGOT). Cependant, l’allopurinol peut être mis en défaut parce qu’il est mal
toléré ou parce qu’il n’est pas assez efficace.
4.2.1.1. Intolérance à l’allopurinol.
Des manifestations d’intolérance digestive (nausées, vomissements, diarrhée) sont signalées dans 5 % des cas mais, le plus
souvent, ne contreindiquent pas la poursuite du traitement. Deux à 5 % des goutteux ont une intolérance cutanée à
l’allopurinol, se signalant par une éruption prurigineuse érythématopapuleuse ou eczémateuse qui survient habituellement
quelques semaines après le début du traitement. Ces éruptions imposent habituellement l’arrêt définitif du médicament car
une réintroduction expose à la survenue d’un syndrome d’hypersensibilité (DRESS) [18, 21]. Ce syndrome est rare mais
grave : la mortalité est de l’ordre de 20 %. Il associe à des degrés divers des signes cutanés pouvant aller jusqu’à un
syndrome de Lyell, une fièvre élevée, une atteinte hépatique, une insuffisance rénale aiguë, et un stigmate biologique
important, une hyperéosinophilie [21]. Sa pathogénie est inconnue mais fait intervenir une réaction immunoallergique et
l’accumulation de son métabolite, l’oxypurinol. Le risque d’une telle réaction est possible même à distance de la première
éruption cutanée. L’emploi de posologies initiales d’emblée trop élevées (300 mg), la présence ou la survenue d’une
insuffisance rénale, d’un traitement diurétique favorisent le DRESS. La posologie de l’allopurinol doit désormais être adaptée
à la fonction rénale comme l’a rappelé la commission d’autorisation de mise sur le marché français. Ces recommandations,
déjà contestées, figurent dans les nouvelles RCP incluses au dictionnaire Vidal.
Des complications neurologiques à type de neuropathie périphérique tardive, de syndrome de Guillain-Barré ou d’accidents
hématologiques isolés sont exceptionnelles.
4.2.1.2. Inefficacité de l’allopurinol.
C’est l’insuffisance rénale qui, en imposant une limitation de posologie, va occasionner une insuffisance d’efficacité du
médicament. Perez-Ruiz et al. ont ainsi montré que près de la moitié des insuffisants rénaux traités par allopurinol ne
pouvaient obtenir une uricémie en dessous de 360 μmol/l [22]. Il faut de principe chercher à optimiser le contrôle des accès
et, dès que possible, réduire ou arrêter les AINS, ce qui s’accompagne d’une amélioration de la fonction rénale [23].
L’association des deux traitements, benzbromarone et allopurinol, améliore la réponse thérapeutique mais est d’utilisation
difficile en France actuellement [23].
4.2.1.3. Contre-indications à l’allopurinol.
Il s’agit principalement d’interactions médicamenteuses. Celles-ci concernent surtout les antivitamines K, le
chlorpropramide avec risque d’hypoglycémie en particulier chez l’insuffisant rénal. C’est surtout l’azathioprine chez le
transplanté d’organe qui expose à la plus grande difficulté : l’allopurinol, en inhibant le catabolisme de ces antimétaboliques
puriniques, augmente leur toxicité médullaire et induit le risque d’accident hématologique. L’ampicilline peut être une
source d’éruption plus fréquente en cas de prescription associée d’allopurinol.
4.2.2. Uricosuriques
En cas d’échec réel ou d’allergie à l’allopurinol, on peut recourir aux uricosuriques. Des précautions sont à prendre : vérifier
que l’uricosurie est normale (<600 mg/24 heures en régime libre), s’assurer de l’absence d’antécédent lithiasique urinaire.
Deux uricosuriques sont officiellement disponibles, le probénécide et la benzbromarone. Tous deux induisent le risque de
lithiase urique qu’il faut prévenir en assurant une diurèse suffisante et par le contrôle du pH urinaire qu’il faut maintenir
audessus de 6, en alcalinisant si besoin les urines.
4.2.2.1. Probénécide.
Le probénécide (Bénémide®) est indiqué actuellement en cas d’échec ou d’intolérance de l’allopurinol. Sa prescription est
libre et les comprimés dosés à 500 mg sont disponibles désormais en pharmacie de ville. Il ne permet une réduction de
l’uricémie en dessous de 360 μmol/l que chez 60 % des patients [24]. La posologie de 500 mg/j est progressivement
augmentée toutes les deux à trois semaines jusqu’à 2 g/j au maximum. Au-delà de cette dose, apparaît un risque de
surdosage notamment source de convulsions. Les autres effets secondaires doivent être rappelés : dyspepsie, éruption
cutanée, lithiase urique, hépatite exceptionnelle et syndrome néphrotique exceptionnels [24]. Le probénécide diminue
l’excrétion de nombreux médicaments souvent anciens (ses interactions avec les nouveaux médicaments sont mal connues)
: pénicilline, furosémide, héparine, AINS. L’aspirine à faible dose n’a pas d’effet sur l’action uricosurique du probénécide.
4.2.2.2. Benzbromarone.
La benzbromarone (Désuric®) n’a pas disparu. Le laboratoire qui le commercialisait a obtenu son retrait d’AMM sous des
prétextes de sécurité d’emploi qui auraient fait retirer la plupart des médicaments du Codex : il s’agissait de trois cas
d’hépatites mortelles au Japon, sans doute plus rares que la même complication sous certains AINS. Cette casuistique
japonaise s’explique par le fait que la benzbromarone était le médicament le plus prescrit au Japon (90 % des patients
goutteux) contre une proportion inverse pour l’allopurinol en France. Ce médicament est pourtant considéré comme plus
efficace, tant sur le niveau d’uricémie atteint et la régression des tophus, que l’allopurinol [22,25,26]. Sa prescription est
toujours possible en ATU nominative auprès de l’Afssaps, via une prescription hospitalière. Ces ATU sont transmises par la
pharmacie hospitalière dans de strictes mais simples conditions de prescription : après échec ou intolérance du probénécide
dans des gouttes où l’allopurinol a été inefficace, mal toléré ou contre-indiqué. La prescription doit se faire sous contrôle
biologique hépatique et cure de diurèse. Il s’agit de comprimés dosés à 50 mg. Son efficacité est supérieure à celle de
l’allopurinol (Ib). À une posologie de 50 à 100 mg/j, elle a permis de réduire l’uricémie même chez des patients
hypoexcréteurs résistants à 300 mg/j d’allopurinol [22,26–28]. Elle est efficace même en cas d’insuffisance rénale modérée
définie par des clairances comprises entre 20 et 80 ml/mn, y compris chez le transplanté rénal [29].
4.2.3. Autres médicaments hors AMM
Les autres solutions dans les gouttes tophacées sévères résistantes ou intolérantes à l’allopurinol font appels à des
médications hors AMM.
4.2.3.1. Urate oxydase recombinante.
On peut ainsi faire appel en milieu hospitalier à un uricolytique (urate-oxydase recombinante ou Fasturtec®, par voie IV).
Son AMM est celle du syndrome de lyse tumorale. Il abaisse l’uricémie pour la rendre indosable en quelques heures pour
une durée de quelques jours. Il a pu être proposé hors AMM (et hors T2A) à de rares cas de gouttes avec insuffisance rénale
[30]. Les perfusions de 0,2 mg/kg sont réalisées selon un schéma expérimental mensuel bien que le rythme
d’administration optimal ne soit pas connu. La réduction immédiate et totale de l’uricémie s’accompagne d’un risque très
important d’accès goutteux qu’il convient de systématiquement prévenir. Des réactions allergiques tardives ont été décrites.
4.2.3.2. Autres agents à effet uricosurique.
En cas d’hyperlipémie, le fénofibrate est l’hypolipémiant de choix en particulier en cas d’hypertriglycéridémie [31] (niveau
IIa) car il
réduit de 20 % l’uricémie et accroit de 30 % la clairance de l’acide urique [32]. Son effet uricosurique est marqué et
prolongé [33,34]. Chez quelques malades, il a pu seul, en l’absence d’allopurinol, contrôler la goutte. Le losartan exerce
aussi un effet uricosurique et peut aussiêtre discuté en remplacement d’un traitement diurétique, en particulier en cas
d’hypertension (niveau IIb). Leur association
serait plus uricosurique [31]. Pour mémoire, le léflunomide a un effet uricosurique [35].
4.2.4. Médicaments du futur
On attend l’arrivée de nouveaux médicaments de la famille des inhibiteurs non puriniques de la XO et de l’uricase.
4.2.4.1. Fébuxostat.
Le fébuxostat (Adénuric®) est un dérivé 2-arylthiazolé qui inhibe l’activité de la XO réduite et oxydée, bloquant la
production d’acide urique. Aux concentrations thérapeutiques, il n’agit pas sur les autres enzymes du métabolisme des
purines ou des pyrimidines. Réservé à l’adulte, il devrait se présenter, s’il est commercialisé, sous la forme de comprimés
dosés à 80 et à 120 mg, en administration quotidienne. Il agit rapidement, comme l’allopurinol, dès la deuxième semaine
de traitement. Deux essais thérapeutiques randomisés, l’un contre placebo [36] et l’autre contre allopurinol seul [37], sont
disponibles dans la littérature. Dans la première étude de phase II sur 28 jours, contre placebo, les trois posologies de 40,
80 et 120 mg de fébuxostat étaient à l’évidence supérieures au placebo pour abaisser l’uricémie en dessous de 360 μmol/l
(60 mg/l), respectivement chez 0, 54, 76 et 94 % des sujets traités [36].
Dans une seconde étude réalisée pendant 52 semaines, sans bras placebo, les réponses en terme d’uricémie inférieure à
360 μmol/l étaient plus souvent obtenues avec le fébuxostat (52 à 62 % en fonction de la posologie) qu’avec l’allopurinol
(21 %), dont la posologie ne dépassait pas 300 mg/j [37]. Les traitements s’accompagnent comme attendu de crises
aiguës en début de traitement, chez 30 % des sujets environ, malgré huit semaines de colchicine ou de naproxène, pour
disparaître une fois l’objectif atteint dans l’extension en ouvert à deux ans. La taille des tophus diminue également.
L’efficacité se maintient au même niveau chez le sujet à fonction rénale normale et chez l’insuffisant rénal [38], ou en cas
d’insuffisance hépatique modérée [39]. Il semble que l’âge ne justifie pas de changement de dose. Fait important, aucun
essai n’a comparé le fébuxostat à des doses plus élevées que 300 mg d’allopurinol, qu’il faut pourtant prescrire comme cela
a été dit plus haut, en l’absence d’insuffisance rénale si l’uricémie n’est pas suffisamment diminuée par cette posologie. La
tolérance du fébuxostat est comparable à celle de l’allopurinol dans ces deux essais, mais le nombre de patients traités ne
permet pas d’exclure l’existence éventuelle d’effets indésirables très rares mais graves, comme le sont les DRESS
syndromes dus à l’allopurinol. Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs dépendant de la dose
(nausées, dyspepsie, diarrhée, constipation), des céphalées, des anomalies des tests hépatiques. De rares éruptions
(urticaire, rash) ont été signalées. Un cas de syndrome de Guillain- Barré a été signalé. Il n’y a pas d’interaction observée
avec la warfarine, les diurétiques, la colchicine, les AINS, le paracétamol. Il n’y a pas formation de cristaux urinaires de
xanthine. Ses indications réelles devront être clairement définies par l’Agence européenne. L’utilisation du fébuxostat nous
paraîtrait particulièrement légitime chez les goutteux allergiques à l’allopurinol, ou chez ceux dont l’insuffisance rénale
empêche l’augmentation posologique d’allopurinol alors que l’uricémie n’est pas assez abaissée.
4.2.4.2. PEG-uricase.
L’association du PEG à l’urate oxydase recombinante doit améliorer la demi-vie et la tolérance de l’enzyme en rendant la
protéine moins immunogène. Une seule publication est disponible à ce jour : il s’agit d’une étude de phase I [40] évaluant
l’efficacité d’une seule injection SC de PEG-Arthrobacter protoformiae uricase (Puricase®), à différentes doses, chez 13
sujets goutteux, sur l’uricémie qui passe en quelques jours de 113 mg/l à 28 mg/l, pour se maintenir ainsi pendant 21
jours. Des essais de phase II et III sont en cours visant à évaluer l’effet de perfusions répétées sur des gouttes tophacées
sévères. Le risque immunogène a été évoqué devant l’apparition, surprenante, d’anticorps anti-PEG.
5. Indications des agents hypo-uricémiants
La stratégie d’emploi d’un agent hypo-uricémiant est simple actuellement : l’allopurinol est le médicament de première
intention dont la dose de départ, rappelons-le, est de 100 mg/j. La dose est adaptée selon l’uricémie dosée toutes les deux
semaines pendant cette période de titration. Une fois l’uricémie cible de 360 μmol/l atteinte, il faut vérifier tous les six mois
par exemple que le taux se maintient. Cela permet d’avoir un marqueur de suivi, utile pour faire comprendre l’efficacité du
médicament au patient. Une réduction plus importante de l’uricémie peut être cherchée dans des formes tophacées pour
permettre une dissolution plus rapide des tophus.
En cas d’allergie cutanée vraie à l’allopurinol, le médicament doit être définitivement interrompu. Seuls les rashs bénins
autorisent une désensibilisation réalisée au mieux en milieu hospitalier. L’alternative est le recours aux uricosuriques,
probénécide puis benzbromarone, en l’absence des contre-indications. Dans quelques cas on peut préférer le losartan
comme antihypertenseur ou le fénofibrate comme hypolipémiant, pour profiter dans le même temps de leur effet
uricosurique. Le fébuxostat n’est pas encore disponible. Dans quelques cas de goutte tophacée, le praticien peut être amené
à confier son malade à un centre de rhumatologie hospitalier spécialisé pour la réalisation de perfusions de rasburicase.
Rappelons que les mesures non pharmacologiques sont (toujours) indispensables. Le cas particulier de la goutte des
transplantés passe par le remplacement de l’azathioprine par le mycophénolate mofétyl pour utiliser sans trop de risque
l’allopurinol ou les uricosuriques [19,29].
6. Prévention des accès aigus
L’instauration et l’augmentation progressive des hypouéricémiants peuvent induire des crises de goutte (la chute de
l’uricémie favorisant la dissolution des amas cristallins et la mobilisation des microcristaux dans les articulations). La
prévention des accès durant les premiers mois de traitement hypo-uricémiant repose sur la prescription associée d’une dose
quotidienne de colchicine [10,41] de 1 mg/j (ou 0,5 mg/j chez l’insuffisant rénal) : c’est une démarche qui vient d’être
validée par un essai contrôlé (niveau Ib). L’alternative est de prescrire un AINS (sous couvert d’une gastroprotection par un
IPP si besoin) mais au prix d’un risque digestif et rénal (niveau Ia).
Les données éparses sur la durée de prescription de cette prophylaxie n’ont pas permis l’énoncé d’une recommandation
précise, mais cette prescription doit au moins être poursuivie trois à six mois, et probablement plus longtemps s’il persiste
des tophus. La durée de cette prévention doit en effet faire prendre en compte, outre l’âge et la fonction rénale et la
tolérance, la présence de tophus : pour certains experts, la prévention doit être poursuivie tant qu’il y a un risque de
mobilisation de tophus, donc de leur présence.
7. Cas particuliers : goutte et interactions médicamenteuses
« En cas de goutte induite par les diurétiques, il est recommandé de stopper le diurétique si possible (niveau IV) ». Ce n’est
pas toujours le cas notamment dans l’insuffisance cardiaque congestive. « En cas d’hypertension, on peut envisager
l’emploi du losartan (niveau IIb) qui, en sus de son action antihypertensive, a une action urocosurique».
Tableau 1
Éducation du malade, point capital
Il est essentiel d'expliquer la maladie au patient en insistant sur les points suivants et d'assurer un suivi clinique et
biologique rigoureux :
Différence entre accès aigu et hyperuricémie, qui ne sont pas liés
Importance du régime et surtout de la réduction de consommation d'alcool, qui parfois peut permettre de traiter
efficacement un malade apparemment « rebelle » à l'allopurinol…
Arrêt définitif de la bière (même sans alcool…!)
Distinguo entre traitement de l'accès et traitement de la maladie métabolique
Explication du bon usage de la colchicine efficace lorsqu'elle est débutée le plus près possible du début de la crise
(tte)
Intérêt du glaçage articulaire
Explication de l'objectif de l'allopurinol : abaisser l'uricémie en dessous de 360 μmol/l (60 mg/l)
Utiliser le dosage de l'uricémie comme guide du traitement (au même titre que le dosage du cholestérol ou la
pression artérielle)
Risque d'accès goutteux en cas d'arrêt de l'allopurinol
Explication de la possibilité de crises en début de traitement par allopurinol : cela n'est pas un signe d'échec mais
le signe de la bonne mobilisation des stocks d'urate
Importance de la prévention des accès sous allopurinol — qui peuvent durer plusieurs mois, voire un an — grâce à
la prescription systématique (et à la prise…) de colchicine (1 mg/j éventuellement en deux prises)
Vérification semestrielle puis annuelle de la stabilité de l'uricémie qui doit se maintenir en dessous de 360 μmol/l
(60 mg/l), voire même en dessous chez certains malades atteints d'une goutte tophacée
Surveillance annuelle de la fonction rénale (tolérance des AINS, de l'HTA, etc.)
Les gouttes complexes chez le transplanté cardiaque ou chez l’insuffisant rénal relèvent du spécialiste néphrologue et
rhumatologue hospitalier. Il est souvent nécessaire de substituer le mycophénolate mofétyl à la ciclosporine, afin de faire
disparaître la cause de l’hyperuricémie, ou à l’azathioprine, afin de pouvoir utiliser l’allopurinol.
8. Éducation du patient
Une mauvaise compréhension du traitement par le patient est une raison non rare d’échec. Pour l’éviter, il faut expliquer, de
façon répétée, au patient la cause de la goutte, son caractère curable par la dissolution des dépôts cristallins, la différence
entre les médicaments hypo-uricémiants et les traitements des accès, la logique du déclenchement d’accès aigus au début
du traitement hypo-uricémiant, la façon de prévenir et de traiter ces accès, les risques de rechute inhérent à l’arrêt du
traitement hypo-uricémiant. Les mesures hygiénodiététiques susceptibles d’aider au contrôle de la goutte et des facteurs de
risque cardiovasculaire viendront compléter ces explications. Le Tableau 1 résume les recommandations pratiques pour le
malade et son médecin.
9. Conclusion
La goutte reste la seule maladie rhumatismale que l’on peut guérir dans la très grande majorité des cas par un traitement
médical bien conduit. Les gouttes résistantes sont principalement le fait d’un sujet « en rébellion » contre un traitement
qu’il n’a pas compris ou de la prise d’alcool non maîtrisée, ou de médecins ne maîtrisant pas toutes les particularités du
traitement et de la prise en charge [42,43]. Les rares allergies à l’allopurinol doivent être prises en charge en milieu
hospitalier spécialisé. De nouveaux traitements viendront demain améliorer la prise en charge médicale qui ne doit pas se
limiter à une unique prescription médicamenteuse mais
doit se fonder sur une véritable prise en charge de plusieurs maladies métaboliques associées et sur l’éducation du malade.
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