Résumé - Genespoir

Résumé des présentations scientifiques
1st European Days of Albinism
27-28 octobre 2012
Benoît Arveiler
Laboratoire Maladies Rares – Génétique et Métabolisme (EA4576)
Université de Bordeaux
Service de Génétique Médicale
CHU de Bordeaux
Génétique
• B. Arveiler : rappel généraux - 4 gènes d’AOC; 1 gène d’AO;
19 gènes formes syndromiques
• Fanny Morice-Picard : Point sur recherche à Bordeaux
• Tom Rosenberg (Copenhague) :
Découverte d’un nouveau gène, c10orf11, dans
des formes essentiellement oculaires.
Rôle dans migration et différenciation des mélanoblastes.
• Mónica Martínez-García (Madrid) : Albinochip
• Lucia Mauri (Milan) : bilan étude OCA1-4 + OA1
• Lluis Montoliu (Milan) : modèles souris d’albinisme
- tour d’horizon des différents modèles
- modèles OCA1 créés dans son laboratoire
(expression de Tyrosinase nulle, faible,
intermédiaire, inductible)
Existe-t-il d’autres gènes d’AOC ?
22 % des patients testés (OCA1-4, OA1) restent sans diagnostic:
0 ou 1 seule mutation identifiée.
- Tester d’autres gènes : tous les gènes d’albinisme syndromique
Evolution vers nouvelles techniques de séquençage (NGS)
pour le diagnostic
- Mutations dans les régions inexplorées des gènes
- Recherche de nouveaux gènes:
• c10orf11 : T. Rosenberg
pas de mutations identifiées chez nous
• OCA5: nouveau locus identifié sur chromosome 4,
mais gène non identifié (famille pakistanaise)
• OCA6 : SLC24A5 – famille chinoise
mutations trouvées chez 5 de nos patients
• Autres gènes à trouver
Dermatologie
• Alain Taieb (Bordeaux) : Etat de l’art
La mélanine joue un rôle protecteur
vis-à-vis des UV.
La photoprotection est donc
très importante.
Les capacités antioxydantes des peaux
dépigmentées sont moindres.
Les coups de soleil sont à éviter
à cause du risque accru de cancer.
Dermatologie (suite)
• Herbert Kirchesch (Pulheim) : Risque de cancer cutané.
Carcinomes baso-cellulaires : prévalent dans nos
régions (visage)
Carcinomes à cellules squameuses : prévalent en
Afrique
Mélanomes : très rares
Questionnaire à remplir sur les habitudes solaires
Résultats sur www.Albinism.biz
Ophtalmologie
1) Barbara Käsmann-Kellner (Hombourg) : Etat de l’art
Suivi de 633 patients sur les 20 dernières années
Nombre de visites: entre 1 et 18 visites par patient
Age des patients : 6 mois - 20 ans
Acuité visuelle basse: 0.22 (0.01 à 1.0) : beaucoup plus basse chez
OCA1A que chez OCA1B, OCA4, OCA2, OA1
Hypopigmentation de l’iris (SA) et de la rétine et de la macula (SP)
Anomalies de la tête du nerf optique
Valeur pronostique sur l’acuité visuelle à plus long terme :
- hypopigmentation iris : +
- hypopigmentation rétine et dysplasie macula : ++
- type d’anomalie nerf optique : +++
Ophtalmologie (suite)
Nystagmus - Anomalie de croisement du chiasma optique
alb
Activation bilatérale
indépendente de l’œil
stimulé
L’œil droit active le
cortex gauche et
vice versa
ctrl
Ophtalmologie (suite)
Ophtalmologie (suite)
Hypoplasie de la fovéa
Maturation visuelle retardée dans la première année de vie : incapacité à focusser
et fixer ; env. 60% des cas
Spectre morphologique et fonctionnel très large
Patients avec un certain degré de mélanogenèse diagnostiqués plus tardivement
Des formes infantiles de strabisme pourraient constituer des formes peu sévères
d’albinisme.
Albinisme : maladie très hétérogène
spectre large
bornes difficiles à délimiter
Ophtalmologie (suite)
2) Alexandra Rebsam (Paris) : Projections rétino-neuronales
chez la souris albinos
Noyau géniculé dorso-latéral
Ophtalmologie (suite)
EphB1
Diminution de cellules exprimant
des marqueurs ipsilatéraux.
Optic nerve
Optic chiasm
Optic tract
dLGN
Visual cortex
Chez la souris albinos, moins de
cellules ganglionnaires
rétiniennes ventrotemporales
projettent de façon ipsilatérale.
EphrinB2
Une population de RGCs projette au niveau contralatéral
dans une aire distincte de l’aire de destination normale.
Ophtalmologie (suite)
3) Maria van Genderen, Zeist : Forme oculaire récessive.
• Anomalie de décussation
• Hypoplasie fovéolaire
• RPE pigmenté
• Peau et cheveux pigmentés
Conclusion:
• La pigmentation oculaire n’est pas le seul facteur déterminant de
l’hypoplasie fovéolaire et des anomalies de décussation.
• Les anomalies de décussation ne sont pas l’apanage exclusif de
l’albinisme.
THERAPIE
2) Lluis Montoliu, Madrid : L-DOPA et albinisme
a) La L-DOPA joue un rôle important dans le développement de la rétine.
Expression de tyrosine hydroxylase dans l’épithélium pigmenté rétinien.
Cette enzyme ne réalise que l’étape 1 et ne va pas plus loin dans la synthèse
de la mélanine.
Les animaux restent dépigmentés mais leur fonction visuelle est corrigée.
Conclusion: les précurseurs de la mélanine, L-DOPA ou dérivés, sont
importants pour le développement de la rétine.
b) Déficit auditif rapporté chez les patients albinos.
Idem chez modèles de souris âgées et exposées à des stress auditifs.
Les souris exprimant la tyrosine hydroxylase dans la rétine sont protégées.
Ceci suggère un rôle protecteur de la L-DOPA.
2) Brian Brooks, Bethesda : Vers un essai thérapeutique
avec la nitisinone
Hypothèse
1) Augmenter la synthèse de mélanine pendant la période
critique de maturation de la fovéa chez les patients
albinos pourrait améliorer le développement de la fovéa
et l’acuité visuelle.
2) Si on empêche la dégradation de la Tyrosine, peut-on
booster la Tyrosinase et augmenter la pigmentation ?
Voie de Dégradation de la Tyrosine
Le substrat – la tyrosine - pourrait stabiliser la
tyrosinase et empêcher sa dégradation :
Préserver et favoriser l’activité, même faible, existante
tyrosine
“lifespan”
CTRL
tyrosinase
OCA-1B
OCA-1B +
nitisinone
dégradation
Augmenter la concentration de substrat “pousse”
l’activité enzymatique à Vmax
Modèle : souris avec déficit partiel de TYR (OCA1B)
OCA1B
OCA1A
• maximum activity
of the tyrosinase
produced from this
allele occurs at
temperatures below
37°C because the
mutant protein
(c.A1259G,
p.H420R) is heat
labile.
•Cream colored
coat, pink eyes with
little/no discernible
pigment, pigmented
ears/tail/nose.
• Phenotypically
albino due to a
G291T (Arg77Leu)
mutation in the Tyr
gene that is
functional null at
the protein level
• white coat, pink
eyes, no discernible
pigmentation.
C57BL6-Tyrc-h/c-h
Himalayan
C57BL6-Tyrc-2J/c-2J
Expérience
• Souris 3-4 mois ; 4mg/kg nitisinone ou
excipient seul tous les deux jours pendant
un mois.
• Rasage d’un patch de fourrure pour
stimuler la pousse.
Souris sauvage
Non traitée
Traitée
Fond d’oeil
C57BL6-Tyrc-2J/c-2J
C57BL6-Wild type
C57BL6-Tyrc-h/c-h
Pas de différence
clinique significative
entre les deux
génotypes après
traitement
Conclusion
• Nitisinone bien tolérée
• Augmente la pigmentation du pelage et de l’oeil chez le modèle
OCA1B mais pas OCA1A
• Tester autres modèles: TYRP1, SLC45A2, ….
Perspectives
• Nitisinone déjà utilisée chez l’Homme (tyrosinémie de type 1)
• Possibilité d’améliorer la pigmentation cutanée et la fonction
oculaire chez des patients OCA1B ?
• Essai chez 5 adultes OCA1B, 2mg/jour pendant un an
démarrage essai en 2013
“preuve de concept”: pas d’effet attendu
• Objectif à terme : traiter des enfants, car système visuel en
développement
Conclusion Générale
Des présentations riches d’enseignement.
Des travaux dans différents domaines, complémentaires.
Equipes identifiées: Allemagne (2+1), Belgique (+1), Danemark (1),
Espagne (1), France (2), Italie (1+1), Pays Bas (1), Turquie (+1), UK (1)
Question: Comment définit-on l’albinisme ?
Spectre vaste avec des phénotypes +/- pigmentés,
+/- cutanés, +/- oculaires
Monogéniques, +/- digéniques ? +/- oligogéniques ?
Importance des bases clinico-biologiques ; d’une base commune ?
Etudes épidémiologiques: habitude d’exposition solaire, ….
Autres collaborations possibles :
• Modèle commun de consultation pluridisciplinaire
• Nouveaux gènes: identification, fonction
• Modèles animaux
• Essai thérapeutique européen ?