Médicaments à libération contrôlée du principe actif

Médicaments à libération
contrôlée du principe actif
Juergen Siepmann
Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2
INSERM U 1008
Libération contrôlée
Concentration optimale au site d’action
Effet thérapeutique optimale
c
Seuil de toxicité
Seuil d’activité
t
Contrôle de la libération
Principe actif
?
Polymère
Phénomènes de transport de masse
•
Diffusion
Phénomènes de transport de masse
•
Diffusion
•
Gonflement
Phénomènes de transport de masse
•
Diffusion
•
Gonflement
•
Dissolution et/ou
dégradation du polymère
Systèmes contrôlés par diffusion
2nde loi de diffusion de Fick
∂c ∂ ⎛ ∂c ⎞ ∂ ⎛ ∂c ⎞ ∂ ⎛ ∂c ⎞
= ⎜D ⎟ + ⎜D ⎟ + ⎜D ⎟
∂t ∂x ⎝ ∂x ⎠ ∂y ⎝ ∂y ⎠ ∂z ⎝ ∂z ⎠
toutes géométries, 3 dimensions
Détermination du coefficient de diffusion
Film contenant le principe actif
Milieu de libération 37 °C
Libération de principes actifs à partir de films fins
∞
⎛ (2 ⋅ n + 1) 2 ⋅ π 2
⎞
Mt
8
= 1− ∑
⋅ exp⎜⎜ −
⋅ D ⋅ t ⎟⎟
2
2
2
M∞
4⋅L
n = 0 ( 2 ⋅ n + 1) ⋅ π
⎝
⎠
Fit du modèle aux résultats expérimentaux théophylline dans EC; 17,5% TBC
PA libéré, %
100
R² = 1,00
75
théorie
50
expérience
25
0
0
0.75
1.5
2.25
temps, h
D = 1,2 (+/‐0,1) *10‐10 cm²/s 3
Libération de principes actifs à partir de sphères
2
2
⎞
⎛
Mt
D
n
t
6
1
π
⋅
⋅
⋅
⎟
= 1 − 2 ⋅ ∑ 2 ⋅ exp ⎜ −
2
⎟
⎜
M∞
π n =1 n
R
⎠
⎝
∞
Prédictions théoriques
théophylline dans EC; microparticules
PA libéré, %
100
75
50
R = 22 µm
38 µm
52 µm
25
0
0
0.75
1.5
temps, h
2.25
3
Vérification expérimentale
théophylline dans EC; microparticules
PA libéré, %
100
75
R² > 0,98
théorie
50
expérience
25
0
0
0.75
1.5
temps, h
2.25
3
Systèmes contrôlés par diffusion, gonflement et dissolution :
Comprimés à base d’HPMC
A) Diffusion
∂c k
∂ c k ⎞ Dk ∂ c k ∂ ⎛
∂c k ⎞
∂ ⎛
= ⎜ Dk
+ ⎜ Dk
⎟+
⎟
∂t
∂r ⎝
∂r ⎠ r ∂r ∂z ⎝
∂z ⎠
axiale et radiale dans un cylindre
eau : k = 1
principe actif : k = 2
B) Gonflement
⎛
⎛
c
1
⎜
⎜
D k = D kcrit exp − β k ⎜ 1 −
⎜
c
1crit
⎝
⎝
⎞⎞
⎟⎟
⎟⎟
⎠⎠
Fujita, H., Fortschr. Hochpolym.‐Forsch. 1961
C) Dissolution du polymère
polymère non‐gonflé
polymère disentanglement couche gonflant
des chaînes de stationnaire
polymère théorie de la reptation
milieu de libération
Fit du modèle aux résultats expérimentaux
maléate de chlorpheniramine (60%); HPMC; HCl 0,1 N 100
PA libéré, %
théorie
75
expérience
50
R² = 1,00
25
0
0
β2 = 7,0
2
4
temps, h
6
8
Effet de la teneur en principe actif
maléate de chlorpheniramine; HPMC; tampon phosphate pH 7,4
70%
60%
50%
20%
10%
1%
PA libéré, %
100
PA très soluble
75
50
expérience
v
25
0
0
2
4
temps, h
6
8
Effet de la teneur en principe actif
maléate de chlorpheniramine; HPMC; tampon phosphate pH 7,4
70%
60%
50%
20%
10%
1%
PA libéré, %
100
PA très soluble
75
50
théorie
v
25
0
0
2
4
temps, h
6
8
Effet de la teneur en principe actif
théophylline; HPMC; HCl 0,1 N
PA libéré, %
75
PA peu soluble
60%
1%
10%
20%
40%
50
25
expérience
0
0
2
4
temps, h
6
8
Effet de la teneur en principe actif
théophylline; HPMC; HCl 0,1 N
PA libéré, %
75
PA peu soluble
60%
1%
10%
20%
40%
50
25
théorie
0
0
2
4
temps, h
6
8
Prédictions théoriques
maléate de chlorpheniramine; HPMC; HCl 0,1 N
PA libéré, mg
600
H:R
8 : 8, mm
7 : 7, mm
6 : 6, mm
5 : 5, mm
450
300
150
4 : 4, mm
0
0
2
4
temps, h
6
8
Vérification expérimentale
maléate de chlorpheniramine; HPMC; HCl 0,1 N
PA libéré, mg
600
8 : 8 mm
7 : 7 mm
6 : 6 mm
5 : 5 mm
4 : 4 mm
450
300
H:R
8 : 8, mm
7 : 7, mm
6 : 6, mm
5 : 5, mm
théorie
150
4 : 4, mm
0
0
2
4
temps, h
6
8
Résumé
‐ Différents mécanismes peuvent être utilisés pour contrôler la vitesse de libération d’un principe actif
‐ modélisation mathématique plus ou moins complexe
‐ une bonne compréhension des phénomènes facilite l’optimisation du traitement