ÿþA u M é d e c i n N ° 5 ( a ) p a g e 1

Au Médecin
Cher(e) ami(e),
Comment prendre en charge, en 2013, la maladie thrombo-embolique
veineuse (M.T.E.V.) ? dans nos deux précédentes lettres nous avons abordé cette question
sous l’angle du diagnostic, dans la présente nous en étudierons le versant thérapeutique.
Passé la phase aiguë, traitée en règle par une Héparine, non fractionnée ou
de bas poids moléculaire, se pose la question du traitement d’entretien et de sa durée. Si les
anti-vitamine K ont fait, depuis bien longtemps, la preuve de leur efficacité, qu’en est-il des
Nouveaux Anti-Coagulants Oraux (NACO) ? quelle est la place de l’Aspirine ? au bout de
combien de temps peut-on raisonnablement arrêter ce traitement ? la réponse à cette
dernière question dépend, bien sûr, de la cause de l’accident (on ne traitera pas de la même
manière une thrombose occasionnelle survenue, par exemple, dans les suites d’une
intervention de chirurgie orthopédique et une thrombose compliquant une pathologie de
l’hémostase) et de son degré de gravité (on ne traitera pas avec la même intensité une
simple phlébite surale non compliquée et une thrombose compliquée d’une embolie
pulmonaire sévère). Nous passerons en revue les moyens thérapeutiques à notre disposition
avant d’aborder la durée du traitement.
Les moyens thérapeutiques :
Les anti-vitamine K :
c’est le traitement de base dont l’efficacité est démontrée mais qui est difficile
à manier en raison :
- d’une fenêtre thérapeutique étroite : il faut en effet diminuer de 30 % les
facteurs de coagulation pour obtenir un effet anti-thrombotique mais c’est
aussi à partir de ce déficit de 30 % qu’apparaît le risque hémorragique…
- d’une grande variabilité intra et inter-individuelle : dues aux sources de
vitamine K (apportée par l’alimentation mais aussi synthétisée par le flore
intestinale) et aux voies de son métabolisme (prédispositions génétiques)
- des interactions médicamenteuses
Le risque de complication hémorragique est donc important et favorisé
par :
- les caractéristiques du patient :
o son âge (1,7 % de risque de saignement avant 75 ans, 4,2 %
après)
o les antécédents de saignements intestinaux
o les co-morbidités (HTA, AVC, insuffisance rénale chronique,
cancer)
o les maladies intercurrentes (diarrhée, fiévre
-
-
Auteurs
British
Thorac
Soc
(1992)
Levine
(1995)
Schuman
(1995)
Kearon
(1999)
Agnelli
(2001)
Pinède
(2001)
les interactions médicamenteuses :
o certains produits inhibent l’action des aVK : la coléstyramine
(diminue leur absorption), le phénobarbital, la carbamazépine, la
griséofuline, l’azathioprine, la rifanpicine (qui sont des inhibiteurs
enzymatiques hépatiques)
o d’autres, beaucoup plus nombreux, potentialisent les avK :
 l’Amiodarone : elle diminue la clairance de la Warfarine ;
cette potentialisation se produit au cours des deux
premières semaines de traitement et peut nécessiter une
réduction de la dose d’aVK de 25 à 50 %
 l’Aspirine : à faible dose la potentialisation est modérée
 les A.I.N.S.
 le Paracétamol : à forte dose (plus de 2 g par jour)
 les hypolipidémiants : surtout les fibrates ; beaucoup moins
les statines
 les antibiotiques
 les antifungiques de la classe des Azolés
 la Cimétidine et l’Oméprazole
 et d’autres encore…(Phénytoïne, Fluorouracil, Fluvoxamine
et même Thyroxine)
la durée du traitement :
o plus elle est courte moins il y a de complications hémorragiques
mais plus il y a de risque de récidive de thrombose
o voici les conclusions de 6 études randomisées ayant comparé un
traitement (Ttt) anticoagulant oral long et un traitement court
(d’après Laurent PINEDE)
Ttt long
Ttt long
Ttt court
Ttt court
Ttt court
Suivi
en
mois
hémorragies
récidives
Hémorragies
récidives
12 sem
4 sem
12
1,1 %
4%
1,4 %
7,8 %
214
12 sem
4 sem
12
0,9 %
6,8 %
0%
11,5 %
897
24 sem
6 sem
24
1,1 %
10,8 %
0,2 %
20,3 %
153
2 ans
12 sem
10
3,8 %
1,9 %
0%
27,4 %
267
1 an
12 sem
12
3%
1,2 %
0,8 %
8,3 %
197 TVP
distales
12 sem
6 sem
15
3,3 %
Nombre de
patients
Ttt long
712
1%
7,4 %
539 TVP
proximales
24 sem
-
12 sem
15
2,6 %
6,4 %
1,9 %
rappelons par ailleurs le score HAS-BLED, proposé récemment pour
mieux évaluer le risque hémorragique sous anticoagulant chez un patient
donné :
o Hypertension artérielle :
1 point
o Anomalie de la fonction rénale :
1 point
o Anomalie de la fonction hépatique :
1 point
2
o
o
o
o
o
o
AVC :
Hémorragie :
INR instable :
Age > 65 ans :
Drogue :
Alcool :
o
Risque hémorragique selon le score :
 Score entre 0 et 2 :
 Score ≥ 3 :
1 point
1 point
1 point
1 point
1 point
1 point
risque faible
risque significatif
L’intensité du traitement aVK :
- l’INR cible, dans cette indication, est entre 2 et 3 ; rappelons que le risque
hémorragique augmente dès qu’on dépasse 3 et qu’il augmente de
manière beaucoup plus importante dès qu’on dépasse 4
- peut-on descendre plus bas ? si le traitement doit être poursuivi bien au
delà du traitement habituel (par exemple dans les thrombophilies) il
semble possible d’accepter un INR entre 1,5 et 2 ; en effet une étude en
double aveugle (PREVENT) montre que les patients équilibrés à ce niveau
d’INR (dans cette indication très spécifique de prévention secondaire de la
M.T.E.V.) avaient 2,6 % de risque annuel de récidive de thrombose contre
7,3 % pour les patients sous placebo
- quoiqu’il en soit une éducation du patient est absolument indispensable ++
mais peut être un jour pourra-t-on sécuriser ce traitement en mettant à la
disposition des patients un appareillage d’automesure de l’INR ? Ce type
d’appareil est commercialisé en France (CoaguChek XS* de Roche
Diagnostic) mais son prix est élevé (790 € non remboursé sauf pour les
enfants) et le prix des consommables est lui même important (120 € les 24
bandelettes) ce qui limite sa diffusion
- la solution, pour limiter le risque de complications hémorragiques , pourrait
aussi venir du remplacement des avK par les N.A.C..O., ces produits étant
d’un maniement plus aisé (dose fixe, pas de contrôle de l’INR…) mais
certains problèmes se posent encore (pas de véritable antidote, comment
s’assurer de l’efficacité et de la stabilité d’action du produit ?)
Les Nouveaux Anti-Coagulants oraux :
-
-
-
-
on distingue les inhibiteurs directs de la thrombine et les inhibiteurs directs
sélectifs du facteur Xa
dans la première catégorie on ne trouve, pour le moment, que le
Dabigatran (PRADAXA*) ; dans la seconde deux produits sont
commercialisés : le Rivaroxaban (XARELTO*) et l’Apixaban (ELIQUIS*)
le Dabigatran a été commercialisé début 2008 et le Rivaroxaban début
2009 dans une indication très limitée : « le traitement préventif des
accidents thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique
programmée ». Suite à l’étude « RE-LY » le Dabigatran a obtenu en 2012
une extension d’AMM pour le « traitement préventif des AVC et des
complications emboliques en cas de fibrillation atriale non valvulaire
associés à un facteur de risque (score CHA2DS2VASc) » ; il en a été de
même pour le Rivaroxaban suite à l’étude « ROCKET AF »
l’Apixaban devrait être commercialisé fin 2013 (AMM fin 2012) dans ces
deux mêmes indications (l’étude « ARISTOTLE » ayant confirmé
l’efficacité de ce produit pour prévenir les complications de la F.A.)
3
-
en ce qui concerne le sujet qui nous occupe dans cette lettre seul le
Rivaroxaban a obtenu (fin 2012) une A.M.M. pour le « traitement curatif de
la thrombophlébite profonde, le traitement préventif des complications
emboliques de la thrombophlébite profonde et le traitement de l’embolie
pulmonaire ». Le Dabigatran avait pourtant montré (étude « RECOVER »)
sa non infériorité par rapport aux avK en termes de récidives
d’événements thrombo-emboliques après la phase aiguë (en relais du
traitement héparinique) avec un net bénéfice sur le plan de la sécurité
(moins de complications hémorragiques)
Cette nouvelle A.M.M. pour le XARELTO*
« EINSTEIN » qui comporte trois volets :
s’appuie
sur
l’étude
-
« EINSTEIN DVT » : a étudié la non infériorité du Rivaroxaban prescrit
versus un traitement classique par HBPM + avK dès la phase aiguë d’une
thrombose veineuse profonde :
o 3400 patients ont été inclus porteurs d’une thrombose veineuse
profonde
symptomatique
(sans
complication
embolique
pulmonaire)
o ils ont reçu pour la moitié d’entre eux 15 mg deux fois par jour de
XARELTO* pendant 3 semaines puis 20 mg par jour en une prise,
l’autre moitié étant traitée par une association Enoxaparine +
Warfarine pendant au moins 5 jours (l’HBPM n’étant arrêtée après
ce délai seulement si l’INR était stable ≥ 2
o ces patients ont été évalués à 3, 6 et 12 mois
o le critère primaire d’efficacité était constitué par les événements
thrombo-emboliques (E.T.E.) symptomatiques (aggravation ou
récidive de T.V.P. ou apparition d’E.P.) et le critère principal de
sécurité par les complications hémorragiques
o résultats d’efficacité :
 E.T.E. symptomatiques : 2,1% sous Rivaroxaban contre 3%
sous Enocaparine + avK
 Récidives de T.V.P. : 0,8% sous Ri. contre 1,6% sous
Enox. + aVK
 E .P. non fatales : 1,2% sous Ri. contre 1% sous Enox. +
avK
 E.P. fatales ou décès avec E.P. possible : 0,2% contre
0,3%
o Complications hémorragiques :
 Hémorragies majeures et hémorragies cliniquement
significatives : 8,1% avec les deux traitements
 Hémorragies majeures : 0,8% sous Ri. contre 1,2 % sous
Enox. + avK
 Hémorragies cliniquement significatives : 7,5% sous Ri.
contre 7,1% sous Enox + avK
o En conclusion : la non infériorité du XARELTO* versus traitement
classique est démontrée dans cette indication
-
« EINSTEIN Extension » :
o cette étude visait, selon son rapporteur, le Pr. Büller, à « répondre
à une question de pratique clinique, à savoir : que faire après 6 à
12 mois d’avK chez les patients chez lesquels on n’a ni bonne
raison de les stopper ni bonne raison de les continuer, soit près de
50 à 60 % des patients ? »
4
o
o
o
o
o
o
o
o
-
1200 patients ont été randomisés ayant tous fait, dans les 6 à 12
mois précédant l’étude, une thrombose veineuse profonde
documentée (thrombose distale isolée dans 60 % des cas, embolie
pulmonaire dans 40 % des cas), tous traités par Héparine non
fractionnée ou HBPM puis par anticoagulant oral (avK dans 75 %
des cas, Rivaroxaban dans 25 % des cas) durant 6 à 12 mois.
La majorité (60 %) de ces patients avait une thrombose
« idiopathique » (pas de cause décelable de la thrombose traitée,
pas de facteur de risque de M.T.E.V.)
Ils ont été randomisés et traités en double aveugle par placebo ou
Rivaroxaban durant 6 à 12 mois supplémentaires ; ont été exclus
les patients ayant une indication formelle à poursuivre les avK, les
patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/mn, souffrant
d’une hépatopathie ou ayant des atcd de saignements sévères et
les patientes susceptibles de débuter une grossesse
Le critère primaire de l’étude était la récidive de thrombose
symptomatique et les décès inexpliqués possiblement dus à une
embolie pulmonaire
Les critères de sécurité étaient les suivants :
 Principal : événements hémorragiques majeurs c.a.d.
associés à une chute de l’Hb ≥ 2 g/dl ou ayant néc essité
une transfusion de ≥ 2 culots ou à un site critique
(intracrânien, intramédullaire, intraoculaire, intramusculaire,
intraarticulaire, péricardique, rétropéritonéal) ou ayant
conduit au décès
 Secondaire :
hémorragies
mineures,
événements
cardiovasculaires, altération de la fonction hépatique, décès
non hémorragiques
Résultats :
 Récidives
de
thrombose
veineuse
profonde
symptomatique : 7,1 % des patients sous placebo, 1,3 %
des patients sous Rivaroxaban
 Thrombose veineuse proximale : 5,2 % sous placebo
contre 0,8 % sous Rivaroxaban
 Embolie pulmonaire non fatale : 2,2 % sous placebo contre
0,3 % sous Rivaroxaban
 Embolie pulmonaire fatale : 0,2 % sous placebo contre 0 %
sous Rivaroxaban
 Décès inexpliqués : 0 % sous placebo contre 0,2 % sous
Rivaroxaban
Complications hémorragiques :
 Majeures : 0 % sous placebo, 0,7 % sous Rivaro
 Mimeures : 1,2 % sous placebo, 5,4 % sous Rivaro
Au total : 80 % de réduction du risque de récidiv e de T.V.P. après
6 mois de traitement par le Rivaroxaban au prix d’un risque mineur
de complications hémorragiques. Au delà de l’intérêt de la
molécule cette étude confirme bien (cela avait déjà été démontré
dès la fin des années 90) qu’il est souhaitable de traiter de manière
prolongée les thromboses veineuses profondes idiopathiques,
compliquées ou non d’embolie pulmonaire
« EISNTEIN PE » :
o le but de cette étude était de vérifier la non infériorité du
Rivaroxaban prescrit dès la phase aiguë d’une embolie pulmonaire
par rapport au traitement classique associant HBPM et avK
5
o
o
o
o
o
o
o
plus de 4800 patients victimes d’embolie pulmonaire ont été
randomisés en deux groupes : le premier (2419 patients) recevant
du Rivaroxaban (15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines puis
20 mg en une seule prise) et le second (2414 patients) recevant un
traitement classique (Enoxaparine en deux injections par jour à
raison de 100 u anti-Xa / kg par injection avec un relais par avK à
dose suffisante pour un INR entre 2 et 3)
ce traitement a été poursuivi pendant 3, 6 ou 12 mois selon les cas
et l’évolution clinique et l’évaluation a été faite 30 jours après son
arrêt
le critère principal d’efficacité était la première récidive
d’événement thrombo-embolique et le critère de sécurité était la
survenue d’un saignement cliniquement significatif ou majeur
résultats (efficacité) :
 Thromboses veineuses périphériques : 0,7 % sous Rivaro
et 0,7 % sous Enox + avK
 T.V.P. + E.P : 0 % sous Rivaro contre moins de 0,1 % sous
Enox + avK
 E.P. non fatale : 0,9 % sous Rivaro contre 0,8 % sous Enox
+ avK
 E.P. fatale ou décès possiblement en rapport avec une
E.P. : 0,4 % sous Rivaro contre 0,2 % sous Enox + avK
Complications hémorragiques :
 Saignements majeurs : 1,1 % sous Rivaro contre 2,2 %
sous Enox + avK
 Saignements cliniquement significatifs : 10,3 % sous Rivaro
contre 11,4 % sous Enox + avK
Au total : le Rivaroxaban apparaît aussi efficace que le traitement
classique dans cette indication et expose le patient à un moindre
risque de complications hémorragiques
Remarque : il semble toutefois souhaitable de préférer, pour le
moment encore, et dans l’attente d’une expérience plus vaste, le
traitement classique en cas d’embolie pulmonaire sévère et de
réserver l’usage du XARELTO, à la phase aigue de l’embolie
pulmonaire, aux formes peu sévères
Quelle place pour l’Aspirine ?
-
-
-
si l’efficacité de l’Aspirine est parfaitement démontrée à l’étage artériel où
les plaquettes jouent le rôle principal dans l’apparition de la thrombose lors
de la rupture des plaques d’athérome, l’utilisation de cette moléc ule à
l’étage veineux ne semble pas logique. De fait le rôle des plaquettes est
modeste à ce niveau mais il n’est pas négligeable comme le montre
l’augmentation significative du taux des marqueurs d’activation des
plaquettes chez les patients atteints de thrombose veineuse
ce constat a conduit à la réalisation d’études comparant Aspirine et
placebo en prévention de la récidive de thrombose chez des patients
souffrant d’une M.T.E.V.
l’étude « WARFASA » :
o 402 patients ayant eu une thrombose veineuse idiopathique
inaugurale, traitée par anticoagulant oral pendant 6 à 18 mois, ont
été randomisés en deux groupes : le premier (205 patients) a reçu,
après arrêt de ce traitement, 100 mg d’Aspirine et le second (197
patients) un placebo. Ce traitement a duré deux ans
o critère primaire d’efficacité : récidive thrombo-embolique
6
critère primaire de tolérance : saignements majeurs
résultats :
 récidive chez 28 des 205 patients sous Aspirine contre 43
des 197 patients sous placebo soit une réduction du risque
relatif de 42 % pour un suivi médian de 24,6 mois
 taux de saignement identique dans les deux groupes (0,3
% par an)
o Au total : l’Aspirine réduit le risque de récidive de thrombose de 40
à 50 % (contre 60 à 90 % avec les avK et le Rivaroxaban) mais
avec un risque hémorragique 10 fois moins importante que sous
avK
L’étude « ASPIRE » :
o 822 patients ayant eu une thrombose veineuse idiopathique
inaugurale (comme dans WARFASA les patients ayant une TVP
secondaire à un cancer étaient exclus) il y a moins de 2 ans et
dont le traitement anti-coagulant oral était terminé ont été
randomisés en deux groupes : le premier (411 patients) a reçu
100 mg d’Aspirine et le second (411 patients) un placebo
o critère primaire d’efficacité : récidive de T.V.P. ou d’E.P.
o critère secondaire d’efficacité : événements cardio-vasculaires
majeurs (T.V.P ., I.D.M., A.V.C., décès C-V)
o critère primaire de tolérance : complications hémorragiques
majeures ou cliniquement significatifs
o résultats :
 récidive chez 57 des 411 patients sous Aspirine (4,8 %)
versus 73 des 411 patients sous placebo (6,5 %) soit une
réduction du risque relatif de 26 % pour un suivi médian de
37 mois (en fait efficacité sous estimée en raison d’un
nombre relativement important d’arrêts de traitement sous
Aspirine non liés à des complications entrant dans le critère
de tolérance de l’étude)
 réduction du critère secondaire d’efficacité de 34 % (on
retrouve l’impact de l’Aspirine à l’étage artériel…)
 complications hémorragiques : 1,1 % sous Aspirine, 0,6 %
sous placebo
o Au total : si on combine WARFASA et ASPIRE on peut considérer,
comme le Pr. Brighton, rapporteur de l’étude ASPIRE que
l’Aspirine peut être « une option chez les patients incapables de
prendre un traitement anti-coagulant ou ne voulant pas le prendre
au long cours »
o
o
-
Que reste-t-il du filtre cave ?
-
-
il y a très peu de publications à ce sujet !
et les complications de ce traitement « agressif » sont loin d’être
exceptionnelles :
o des embolies pulmonaires (si si…) : 2,6 à 6,2 % des cas selon les
études
o des occlusions caves symptomatiques : près de 2 % à 26 mois
dans une étude réalisée avec le filtre de Greenfield (mais 34 % des
patients ont été perdus de vue), 30 % à 5 ans dans une étude
réalisée avec le filtre LGM
une seule étude sérieuse et contrôlée : l’étude « PREPIC » :
o 400 malades inclus dont 200 sous avK seul (après traitement par
Héparine) et 200 sous av K + filtre cav e (posé à l’inclusion). 14 %
7
-
souffrait d’un cancer et 40 % avait une thrombose iliaque ou cave ;
le suivi a duré 8 ans
o résultats :
 embolie pulmonaire : 6,2 % sous Filtre + avK contre 15,1 %
sous avK seul
 thrombose veineuse : 37,5 % sous Filtre + avK contre 27,5
% sous avK seul
 mortalité : 48,1 + sous F + avK contre 51 % sous avK seul
o le filtre cave semble donc épargner un certain nombre d’embolies
pulmonaires mais ce bénéfice initial paraît annulé par les
complications veineuses ultérieures. Même dans cette population à
haut risque le filtre ne réduit pas les récidives thrombo-emboliques
observées sous simple traitement avK
certaines indications, toutefois, demeurent indiscutables :
o la thrombose veineuse proximale chez les patients ayant une
contre-indication aux anticoagulants :
 en effet dans cette situation le risque d’embolie pulmonaire
est de 20 % et si le patient a déjà fait une E.P. le risque de
récidive est de 25 %
 noter que la thrombose veineuse distale non compliquée
n’est pas une indication à la pose d’un filtre cave car le
risque d’extension est inférieur à 25 % et le risque
embolique est faible
 il faut aussi préciser que les contre-indications au
traitement anti-coagulant sont très rares chez les patients
souffrant d’une T.V.P. compliquée (environ 2 % des
patients et ce chiffre pourrait diminuer grâce aux N.A.C.O.)
o Autres indications :
 Les hémorragies graves sous avK qui exigent d’arrêter le
traitement (moins de 1,5 % des cas)
 Les récidives objectivement prouvées et survenant sous un
traitement anticoagulant efficace (moins de 1,5 % des cas
 Noter qu’en fait ces chiffres sont sous-estimés et il semble
bien que, même sous HBPM au long cours le risque
d’hémorragie grave ou de récidive thrombo-embolique se
situe plutôt autour de 7 %
Durée du traitement :
elle dépend de plusieurs facteurs :
-
-
premier événement ou récidive
compliqué ou non d’embolie pulmonaire
T.V.P. distale ou proximale
Cause transitoire et réversible ou pathologie causale identifiée et non
réversible
Thrombophilie authentifiée
M.T.E.V. idiopathique (aucune caus e décelée)
8
-
Evolution des D-Dimères sous traitement anti-coagulant bien conduit :
o La non normalisation des D-Dimères sous traitement anticoagulant à
dose efficace est un argument en faveur d’une cancer sous jacent
o La non normalisation des D-Dimères chez les patients c orrectement
anti-coagulés est prédictive du risque de récidive ++ Il ne faut pas arrêter les anti-coagulants chez ces patients (qui sont souvent porteurs
d’un cancer)
o Une réaugmentation des D-Dimères 3 à 4 semaines après l’arrêt des
anti-coagulants est un facteur prédicitf de risque de récidive et justifie
une reprise du bilan et du traitement
Le schéma thérapeutique suivant peut être proposé :
-
Premier événement à type de thrombos e veineuse profonde proximale avec
ou sans embolie pulmonaire pour lequel une cause transitoire a été identifiée
(facteur déclenchant type post-chirurgie ou immobilisation prolongée) : 3
mois d’anticoagulant – 6 mois si embolie pulmonaire s évère
-
Premier événement idiopathique (T.V.P. proximale avec ou sans E.P.): 6
mois – 12 mois si embolie pulmonaire sévère. Il semble logique, dans ce cas
particulier, de prendre ensuite le relais par de l’Aspirine mais en cas de récidive le traitement anticoagulant sera repris de manière définitive
-
Premier événement sur thrombophilie authentifiée : 12 mois minimum (surtout en cas de forme hétérozygote ; traitement préventif en cas de situation à
risque après l’arrêt ; reprise du traitement de manière définitive en cas de récidive) ; en fait le plus souvent au long cours (les antécédents familiaux, l’âge
du patient au moment de ce premier événement, le type de thrombophilie, la
gravité de l’accident sont, bien sûr, à prendre en compte) notamment en cas
de forme sévère de thrombophilie (forme homozygote ; association de deux
types de thrombophilie) ; en tout cas plus de 12 mois en cas de syndrome
des anti-phospholipides (en fait la durée du traitement dépend, dans ce cas
particulier, du caractère primitif ou secondaire du syndrome, du type de complication thrombotique, la part artérielle pouvant être déterminante ; dans la
pratique le traitement est le plus souvent donné de manière prolongée)
-
Si récidive précoce après arrêt du traitement anti-coagulant ou si réascencion
des D-Dimères après cet arrêt : durée indéfinie
-
Si la thrombose veineuse est distale et non compliquée la durée sera de 3 à 6
mois selon qu’il y a ou non une cause déclenchante
-
Quant à la reprise de la marche elle doit être précoce dans la T.V.P. car elle
limite le risque d’extension du caillot et de maladie post-phlébitique.
Bien sûr il ne s’agit là que d’un guide thérapeutique le traitement devant être ajusté à chaque cas particulier.
Bien amicalement
Docteur J.F. HOUEL (Cardiologue)
Lettre de l’A.DE.CA.D. N° 5 mai 2013
Association pour le DEveloppement de la CArdiologie à Douarnenez