étude Pélagie

02/03/2010
Etude PELAGIE
Expositions environnementales et grossesse :
étude Pélagie
Inserm Unité 625, Rennes
1
Etude PELAGIE
CONTEXTE – Etat de la question
Expositions pendant la grossesse à des agents chimiques, physiques ou infectieux :
effets connus (cf diabète, médicaments antiépileptiques, alcool..)
Expositions environnementales et anomalies du développement intra-utérin :
- Ce qui est connu : radiations ionisantes, métaux lourds (ex : methylmercure),
polychlorobiphényles (PCBs),
- Ce qui est suspecté : solvants (ex : éthers de glycol), pesticides, sous-produits
de la chloration de l'eau, contaminations alimentaires
ETUDE Pélagie : OBJECTIF
Etudier l’impact des facteurs
développement de l’enfant.
environnementaux
sur
la
grossesse
et
le
2
1
02/03/2010
Etude PELAGIE
Expositions étudiées :
Premiers résultats
Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de
malformations congénitales
Consommation de produits de la mer pendant la grossesse et issues de
grossesse
A venir résultats concernant d’autres expositions environnementales
Les
Les
Les
Les
pesticides
sous-produits de la chloration de l’eau
composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés)
métaux lourds
3
Exposition professionnelle aux
solvants organiques et malformations
congénitales
R.Garlantézec (1,2) , C.Monfort (1) , F.Rouget (1,3) , S.Cordier (1)
(1) INSERM U625 Rennes (2) Service de santé publique CHU de Brest (3) Réseau
Bien Naître en Ille-et-Vilaine
4
2
02/03/2010
Introduction
• De nombreuses femmes exposées aux solvants dans le
cadre du travail
(SUMER 2003 : 14,7% des salariés exposés au travail à au moins un solvant)
• Solvants organiques, très largement répandus : peintures,
encres, colles, produits d’entretien…
• 3 grandes familles chimiques :
– Solvants oxygénés (alcools, esters, cétones, éthers de glycols…)
– Solvants pétroliers (benzène, toluène, xylène …)
– Solvants chlorés (trichloroéthylène, tétrachloroéthylène …)
• Voies d’exposition principales cutanées et respiratoires
5
Effets sur la reproduction
• Études épidémiologiques ont étudié relation
entre l’exposition professionnelle maternelle
aux solvants et la survenue de :
– Avortements spontanés (Windham 1991, Swan
1995, Correa
1996)
– Malformations congénitales :
• Malformations majeures (Khattak 1999, Wennborg 2005, Zhu
2006)
• Fentes labiales et labio palatines (Cordier 1997, Garcia 1998,
Lorente 2000, Chevrier 2006)
• Malformations tube neural (Cordier 1997, Shaw 1999, Wennborg
2005)
• Malformations cardiaques (Tikkanen 1988)
6
3
02/03/2010
Effets sur la reproduction (2)
• Résultats des études inconstants avec mesures de l’exposition
hétérogènes :
– Types de solvants :
• Solvants en général
• Solvants en particulier. ex : éthers de glycol, benzène, solvants chlorés
– Méthodes :
•
•
•
•
Postes exposés (ex : coiffeuses, laboratoires..)
Questionnaires (produits, molécules)
Hygiénistes industriels
Matrice emplois-exposition
• Critiques majeures faites aux études existantes :
– Caractère le plus souvent rétrospectif des données analysées
– Absence d’authentification objective de l’exposition (notamment
biologique)
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Objectif
Étudier le rôle des expositions
professionnelles aux solvants pendant la
grossesse sur la survenue de malformations
congénitales
8
4
02/03/2010
Population d’étude : Cohorte Pélagie
• Cohorte mère-enfant
• Inclusion :
–
–
–
–
avant 19 SA, en population générale (entre 2002 et 2005)
par gynécologues et échographistes libéraux et hospitaliers
3 départements bretons : Ille et Vilaine, Côtes d’Armor et Finistère
au total : 3421 femmes incluses
• Suivi : jusqu’au terme de la grossesse
• Données recueillies :
– auto questionnaire
– information médicale
– prélèvements biologiques (urines, sang du cordon, placenta)
• Accord CNIL
• Données disponibles :
– 3421 femmes incluses dont 3399 issues de grossesses renseignées (0,6% de
perdues de vue)
9
Diagnostic et classification des
malformations congénitales
• Examen de sortie du nouveau-né (naissances vivantes)
• Examens complémentaires (anatomo-pathologie,
caryotype) (FCS, IMG, mort-nés)
• Informations revues et validées par pédiatre. Codage
(CIM-10)
• Deux grandes classes (recommandations registres EUROCAT) :
– Malformations majeures
– Malformations mineures
• Par grandes catégories :
– Malformations chromosomiques et génétiques
– Malformations par appareil (cardiaques, fentes orales, urinaires…)
• Malformations génitales confirmées par services chirurgies
pédiatriques classées en majeures
10
5
02/03/2010
Définitions de l’exposition
professionnelle aux solvants
• Définition de l’exposition aux solvant ‘en général’
– Exposition déclarée
– Exposition via matrice emplois-exposition
• Définition des expositions aux solvants
‘spécifiques’ :
– Données médecins du travail
– Matrices emplois-exposition spécifiques
(programme matégéné InVS)
– Biomarqueurs d’exposition (Eg et solvants chlorés)
11
Définitions de l’exposition
professionnelle aux solvants
• Exposition déclarée à certains produits pouvant
contenir des solvants (questionnaire d’inclusion)
• Non exposée
• Exposée à l’occasion
• Exposée régulièrement
• Exposition matrice emplois-exposition (Ferrario
1988)
– Combine 2 codes pour définir l’exposition :
• 1 code concernant le poste occupé (CITP)
• 1 code concernant l’activité de l’entreprise (CITI)
– Fréquence et intensité d’exposition
– Pas de définition par sous-groupe de solvants
12
6
02/03/2010
Exposition déclarée
2 4 . D A N S V O T R E T R A V A IL A C T U EL , u tilisez -vou s, m a n ip u le z-vo us ou fa b riqu e z -v ou s …
V euillez coch er u n e case p our chaqu e lig n e, m êm e si v ous n’êtes p as con cern ée (d an s ce cas coch ez « jam ais »).
Oui
ja m a is
à l’occa sion
rég u lièrem ent
D es p ein tu res, la qu es ? … … … … .… … … … … … …
0
1
2
D es d écap a n ts ? … … … … … … … … … … … … … …
0
1
2
D es en cres, teintu res ? … … … … … … … … … … … ...
0
1
2
D es colles, m a stics, résin es, a d hésifs ? … … … .… … ...
0
1
2
D es vernis (à bois) ? … … … … … … … … … … .… … .
0
1
2
D es p rodu its d e traitem en t d u b ois (la su res,
tein tes) ? .
0
1
2
D es p rodu its d ’en tretien , d étergen ts ? … … … … … …
0
1
2
D es d ilu a n ts, d égra issa n ts (sa u f savon , d éterg en ts)?
0
1
2
D es essen ces, ca rb u ra nts ? … … … … … … … … … .…
0
1
2
D es p rodu its d e traitem en t p ou r tex tiles, la ines,
p ea u x (h ors n ettoya ge) ?.
0
1
2
1
2
D es p rodu its co sm étiq u es (tein tu res d e cheveu ,
laq u es) ?
0
13
Définitions de l’exposition
professionnelle aux solvants
• Définition de l’exposition aux solvants en particulier :
– Données médecin du travail : 700 femmes de la cohorte Pélagie
– Matrices emplois-exposition spécifiques
(programme Matégéné InVS):
- Solvants chlorés (trichloroéthylène, perchloroéthylène, chlorure de méthylène,
tétrachlorure de carbone, chloroforme)
- Solvants pétroliers (le benzène ; les essences spéciales ; l’essence carburant ;
les white-spirits; le kérosène (pétroles lampants), le gazole, les fiouls)
- Due aux faibles effectifs par classes : exposés/ non exposés
14
7
02/03/2010
Analyse statistique
• Métabolites urinaires de solvants
– Cas-témoins dans la cohorte
– Cas : malformations congénitales
– Témoins : naissances vivantes ou interruptions de
grossesse sans malformations congénitales (n=580)
– Métabolites urinaires :
• Métabolites en 2 classes (% LOD< 50% des échantillons) : >LOD/
>=LOD
• Métabolites 3 classes (% LOD > 50% des échantillon témoins)
– Régression logistique
– facteurs de confusions potentiels : âge maternel, consommation
de tabac, d’alcool, le niveau d’études maternel, vit B9, creat, durée
conservation des urines
15
Malformations congénitales
(3005 femmes ayant travaillé)
• Malformations (% de naissances vivantes ou non)
– Malformations majeures
84 (2,8%)
• Chromosomiques et génétiques 15 (0,5%)
• Autres
69 (2,3%)
– Malformations mineures
34 (1,3%)
16
8
02/03/2010
Caractéristiques de la population
(3005 femmes ayant travaillé)
Malfo maj
•
•
•
•
Age :
– Moins de 25 ans :
– 25-29 ans :
– 30-34 ans :
– 35 et plus :
311 (10,4%)
1230 (40,9%)
1055 (35,1%)
408 (13,6%)
2,6%
2,3%
2,5%
1,8%
Parité :
– 0:
– 1:
– 2 et plus :
1408 (47,9%)
1123 (37,4%)
469 (15,6%)
2,9%
1,7%
2,0%
Niveau d’études :
– Primaire ou secondaire :496 (16,5%)
– Baccalauréat :
551 (18,4%)
– Bac +2 :
818 (27,3%)
– Bac +3 et plus :
1136 (37,8%)
2,2%
2,4%
2,9%
1,9%
Origine géographique :
– Européenne :
– Autre :
2,3%
2,6%
2957 (98,8%)
37 (1,2%)
17
Caractéristiques de la population
(2) (3005 femmes ayant travaillé)
Malfo maj
•
Tabac (inclusion):
– Ne fume pas :
– Tabac
• 1 à 9 cig/j :
• 10 et plus :
•
2587 (87,0%)
2,5%
292 (9,8%)
93 (3,2%)
2,2%
1,8%
Alcool (inclusion):
– Jamais :
2524 (85,0%)
– Moins d’un verre/j : 396 (13,4%)
– Au moins 1 verre/j : 48 (1,6%)
•
Supplémentation en vitamine B9 :
– Non :
– Oui :
2464 (83,4%)
490 (16,6%)
2,4%
2,0%
4,2%
2,5%
2,2%
18
9
02/03/2010
Relation activités professionnelles – exposition
solvants (questionnaire)
Activités professionnelles
Total
Total
Jamais
A l'occasion Régulièrement
N
(%)
%
%
%
3005
-
49,7
20,1
30,2
26,6
Professions scientifiques, techniques, libérales et assimilées 1155
(39,0)
50,9
22,5
Médecin, dentiste, vétérinaire, pharmacien
150
(5,1)
51,8
24,1
24,1
Infirmier, sage-femme, technicien radiologie
209
(7,0)
16,4
22,9
60,7
Enseignant
324
(10,9)
48,2
29,6
22,1
Chimiste, biologiste et technicien assimilé
85
(2,9)
33,7
13,8
52,5
Autres professions
387
(13,1)
75,3
17,6
7,1
Directeurs et cadres administratifs
48
(1,6)
82,2
17,8
-
Personnels administratifs et travailleurs assimilés
689
(23,2)
72,7
18,5
8,8
25,7
Personnels commercial et vendeurs
387
(13,1)
54,3
20,0
Travailleurs spécialisés dans les services
461
(15,6)
11,5
12,6
75,9
Employé de maison et assimilé
207
(7,0)
10,9
9,3
79,8
Aide-soignant
133
(4,5)
8,6
19,5
71,9
Coiffeur, esthéticien
55
(1,9)
-
7,4
92,6
Autres travailleurs de service
66
(2,2)
28,6
12,7
58,7
Agriculteurs
50
(1,7)
27,3
27,3
45,4
Ouvriers et manœuvres non agricoles
177
(5,8)
35,2
29,6
35,2
Profession inconnue
38
-
51,5
21,2
27,3
19
Relation activités professionnelles – exposition
solvants (matrice)
Activités professionnelles
Total
Pas exposée
N
%
Exposition
moyenne
%
Exposition
importante
%
3005
78,7
18,1
3,2
Professions scientifiques, techniques, libérales et assimilées 1155
66,7
27,2
6,1
0,7
Total
Médecin, dentiste, vétérinaire, pharmacien
150
78,3
27,2
Infirmier, sage-femme, technicien radiologie
209
9,6
90,4
-
Enseignant
324
75,4
23,3
1,3
Chimiste, biologiste et technicien assimilé
85
14,4
18,1
67,5
Autres professions
387
98,1
-
2,9
Directeurs et cadres administratifs
48
100,0
-
-
Personnels administratifs et travailleurs assimilés
689
99,1
0,9
-
Personnels commercial et vendeurs
387
99,7
0,3
-
Travailleurs spécialisés dans les services
461
57,5
41,4
1,1
Employé de maison et assimilé
207
91,7
8,3
-
Aide-soignant
133
14,4
85,6
-
Coiffeur, esthéticien
55
-
100,0
-
Autres travailleurs de service
7,9
66
92,1
-
Agriculteurs
50
93,0
7,0
-
Ouvriers et manœuvres non agricoles
177
77,8
10,7
11,4
Profession inconnue
38
100,0
-
-
20
10
02/03/2010
Malformations majeures et
exposition maternelle aux solvants
Exposition déclarée
Exposition (Matrice)
Jamais Occasion Régulière
Pas de malformation
(n=2897)
Malformations
majeures autres
(n=69)
non
Moyenne
Importante
810
2154
493
83
14
30
46
16
6
1,66
2,48
1
1,54
3,48
[0,9-2,7]
[1,4-8,4]
n
1358
n
OR*
22
1
[0,8-3,3]
[1,4-4,4]
[IC 95%]
p trend
546
0,002
0,005
* Ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études
21
Malformations majeures et exposition
maternelle aux solvants
Self-reported exposure
JEM-assessed exposure
Never or
Occasional
Regular
No Exposure
Exposure
No Malformations
(n=2897)
n
1904
810
2154
576
Oro-facial clefts
(n=8)
n
OR
95% CI
c
OR
95% IC
3
1
5
3.92
0.9 to 16.4
3.60
0.8 to 16.0
2
1
6
11.22
2.3 to 55.7
12.85
2.6 to 64.7
n
4
7
6
6
OR
95% CI
d
OR
95% CI
n
OR
95% CI
f
OR
95% CI
1
4.11
1.2 to 14.1
1
3.74
1.2 to 11.6
1
2.18
0.6 to 8.0
1
3.40
1.1 to 10.8
5
1
7
3.43
1.1 to 10.9
3.57
1.1 to 11.4
8
4
1.98
0.6 to 6.6
2.06
0.6 to 6.9
Urinary
malformations
(n=13)
Male genital
e
malformations
(n=12)
1
1
1
1
1
a
adjusted for tobacco and alcohol consumption
adjusted for maternal age, tobacco consumption and education level
e
analyses restricted to boys only
f
adjusted for tobacco and alcohol consumption and preterm birth
d
OR: Odds Ratio
95% CI: 95 % confidence interval
22
11
02/03/2010
Discussion
• Population d’étude :
– 0,6% de perdues de vue
– Population non représ. Mais métiers fréquents
– Prévalence des malformations congénitales en accord
avec les données des registres (EUROCAT)
– Pas de facteur de risque de malformation retrouvé
• Mesure de l’exposition :
– Mesure de l’exposition en début de grossesse (période de
susceptibilité : malformations congénitales)
– Mesure indirecte potentiellement à l’origine d’erreur de
classement
Erreurs de classement non différentielles (indépendantes de la mesure des
issues de grossesse)
23
Conclusion-perspectives
• Liaison entre malformations majeures et
exposition professionnelle maternelle aux solvants
définies de différentes façon
• Nécessité d’aller plus loin pour compréhension
observations :
– listes des produits chimiques utilisés (difficultés recueil exposition
/ médecin du travail)
– Mise au point méthodes dosages autres biomarqueurs
– Étudier susceptibilité génétique
– Augmenter la puissance des études (… mises en commun données
différentes cohorte mères enfants, analyses poolées)
24
12
02/03/2010
Difficulté de la mesure biologique :
quels indicateurs?
1 substance
Toxique
Métabolite
Y
V
Métabolite
Z
Substance
Pénétration dans l’organisme
-Voie orale
-Voie respiratoire
-Voie cutanée…
Distribution
Biotransformation
Elimination
V
Métabolite X
- Quelle spécificité des
métabolites?
- Où rechercher quoi?
…
25
Bonvallot N. EHESP 2008
Etude PELAGIE
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Guldner L, Monfort C, Rouget F, Garlantézec R, Cordier S.
Maternal fish and shellfish intake and pregnancy outcomes: a prospective cohort study
in Brittany, France. Environ Health. 2007 Oct 24;6:33.
26
13
02/03/2010
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Contexte
Les produits de la mer : risques et bénéfices
?
Nutriments essentiels
protéines de bonne qualité
vitamines (A, B6 et D)
minéraux (calcium, fer, zinc)
acides polyinsaturés à longue chaîne
…
Déroulement de la
grossesse et
développement de
l’enfant?
Contaminants marins
Résultats contradictoires
dans les études
épidémiologiques
métaux lourds
PCBs
dioxines
…
27
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Recueil des consommations alimentaires
Questionnaire alimentaire fréquentiel en début de grossesse
A quelle fréquence mangez vous habituellement?
- <1 fois / mois
- entre 1 fois par mois et 1 fois par semaine
- 2 fois et plus par semaine
• Du poisson de mer (y compris du saumon)
• Des coquillages (huîtres, moules…)
• De gros crustacés (tourteaux, araignées…)
• De petits crustacés (crevettes, langoustines…)
28
14
02/03/2010
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Principaux résultats (1)
Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer
7,6 fois par mois en moyenne
• 4,6 fois par mois pour le poisson
• 3,0 fois par mois pour les autres produits de la mer (coquillages
et crustacés)
29
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Principaux résultats: (2)
• Diminution du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de
poisson :
– Consommation < une fois par mois : référence
– <= 1 fois par semaine OR = 0,7 (0,4-1,2)
– >= 2 fois par semaine OR = 0,6 (0,3-1,0)
• Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation
de coquillages et crustacés
– Consommation < une fois par mois : référence
– <= 1 fois par semaine OR= 1,3 (0,8-2,1)
– >= 2 fois par semaine OR = 2,1 (1,1-4,1)
Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital,
niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant
30
15
02/03/2010
Consommation maternelle de produits de la mer
et issues de grossesse
Discussion – Conclusion
Cette étude suggère un bénéfice lié à la consommation de poissons et un
risque potentiel pour les coquillages-crustacés
Composition en oméga-3 différente?
Degré de contamination par polluants différent ?
Une des premières études à distinguer les différentes espèces de produits
de la mer : d’autres études nécessaires (questionnaires alimentaires spécifiques
par trimestre de grossesse, marqueurs biologiques)
Résultats en concordance avec les recommandations de l’AFSSA :
- diversifier les espèces consommées,
- éviter les espèces les plus contaminées (espadon, marlin,…),
- limiter à une fois par semaine la consommation de poissons prédateurs
(bar, thon …)
- inclure dans sa consommation les poissons gras riches en oméga-3 31
(maquereau, sardines, saumon)
Pour en savoir plus …
-
Pélagie :
- http://www.u625.rennes.inserm.fr/fr/m_pages.asp?menu=102&page=141
-
-
Garlantézec R, Monfort C, Rouget F, Cordier S. Maternal occupational exposure to solvents and congenital
malformations: a prospective study in the general population. Occup Environ Med. 2009 Jul;66(7):456-63.
Guldner L, Monfort C, Rouget F, Garlantézec R, Cordier S. Maternal fish and shellfish intake and pregnancy
outcomes: a prospective cohort study in Brittany, France. Environ Health. 2007 Oct 24;6:33.
Chevrier C, Petit C, Limon G, Monfort C, Durand G, Cordier S. Biomarqueurs urinaires d’exposition aux
pesticides des femmes enceintes de la cohorte Pélagie réalisée en Bretagne, France (2002-2006) BEH16 juin
2009.
Malformations congénitales :
-
http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-Env-Risk-I-and-II.pdf
-
Matrice emplois-exposition :
-
Biomarqueurs :
Bouyer J, Hemon D: Les Matrices emplois-expositions. Rev Epidemiol Sante Publique 1994;42:235-245.
-
Casteleyn L, Biot P, Viso AC. Des biomarqueurs humains à la biosurveillance humaine en santé
environnementale en Europe. BEH 16 juin 2009
Calafat AM, Ye X, Silva MJ, Kuklenyik Z, Needham LL. Human exposure assessment to environmental
chemicals using biomonitoring. Int J Androl. 2006. 29(1):166-71
Angerer J, Ewers U, Wilhelm M. Human biomonitoring: state of the art. Int J Hyg Environ Health. 2007
210(3-4):201-28.
32
16