Introduction générale

Résumé
La camptothécine (CPT) est un agent anticancéreux qui a suscité beaucoup d’intérêt en raison de ses propriétés anti-tumorales
remarquables, cependant, sa faible solubilité et son instabilité en milieux physiologiques ont limité son plein essor. Le but du présent
travail est de rendre la exploitable, et ceci en améliorant sa solubilité sans altérer sa structure. L’approche consiste à utiliser les
cyclodextrines (CDs) et le polyéthylène glycol (PEG) seuls ou en association. L’étude de l’impact des différentes cyclodextrines (γCD, β–CD,-CD, PMβ-CD, SBEβ-CD, HPγ-CD, HPβ–CD et HP-CD) sur la solubilité de la CPT (diagramme d’Higuchi) a montré
que les HP-β-CD et PM-β-CD sont les meilleurs agents de solubilisation de la CPT. La caractérisation des complexes d’inclusion
et de la dispersion solide par IR, DSC, ATG et DRX, a permis de démontrer que d’une part la CPT, ou une partie de cette dernière,
est encapsulée dans les cyclodextrines formant un nouveau système binaire stable. Les résultats ont montré aussi que la CPT passe
d’une forme cristalline à une forme amorphe, plus soluble, grâce à la dispersion dans le PEG 6000.La cinétique de dissolution de
ces systèmes binaires (dispersion et complexes) a montré une amélioration sensible de la dissolution de la CPT, mais tout en restant
en deçà de la limite minimale exigée par la pharmacopée, à savoir 80%.Un système ternaire (ST) est ensuite exploré par dispersion
des trois complexes d’inclusions (HPβ-CD, PMβ-CD et β-CD) dans du PEG 6000. Le système a montré l’inclusion de la CPT dans
les cavités des cyclodextrines et son amorphisation. La dissolution des systèmes ternaires des trois préparations a donné un taux de
dissolution de 85%, jamais atteint au paravent pour la CPT. Les systèmes binaires et ternaires ont été mis à profit dans la formulation
des suppositoires respectant aussi bien les critères organoleptiques que les temps de désagrégation. Le profil de dissolution des
suppositoires et leur modélisation, ont démontré que les excipients utilisés restent sans impact sur la dissolution de la CPT. Il en
ressort à terme que le système ternaire [(βCD/CPT)/PEG6000] reste une alternative efficace dans l’amélioration de la solubilité de
la CPT ouvrant ainsi les perspectives de nouvelle formulations pour diverses voies d’administration. La forme suppositoire à 30 mg
développée présente une voie prometteuse à explorer notamment dans la thérapie contre le cancer colorectal.
Abstract
Camptothecin (CPT) is an anticancer agent presenting a real interest in relation its remarkable anti-tumor properties. However, its
low solubility and instability in physiological media, have limited the marketing of this drug. Thus, the purpose of the present work
is to improve camptothecin solubility without altering its structure. The approach was to use cyclodextrins (CDs) and polyethylen
glycol (PEG) alone or in combination. The impact investigation of different cyclodextrins (γ-CD, β–CD, -CD, PMβ-CD, SBEβCD, HPγ-CD, HPβ–CD andHP-CD) on CPT solubility showed that HP-β-CD and PM-β-CD are the optimal solubilizers for CPT.
The characterization of inclusion complexes and solid dispersion by IR, DSC, TGA and XRD demonstrated that CPT, or at least a
portion of the molecule, is encapsulated in cyclodextrins, forming a new stable binary system. The results also showed that CPT
turns from crystalline to amorphous form, more soluble due to the dispersion in PEG 6000. The dissolution kinetics of these binary
systems (dispersion and complex) showed a significant improvement in the dissolution of the CPT, even if the values remain below
to the minimum limit required by the pharmacopoeia, ie 80%. A ternary system (ST) is consequently explored by dispersing the
complex of three inclusions (HPβ CD, PMβ- CD and β-CD) in PEG 6000. The system showed the inclusion of the CPT in the
cavities of the cyclodextrins and its amorphization. The dissolution of the three formulations in the ternary system showed a
dissolution rate of 85%, never reported before. The binary and ternary systems have been used in the formulation of suppositories
that are respecting both the organoleptic characteristics and the disintegration time. The dissolution profile and the modeling showed
that the used excipients did not impact CPT dissolution. The current results, revealed that the ternary system [(βCD / CPT) /
PEG6000] remains an effective alternative in improving the solubility of CPT opening new formulation opportunities for different
administration routes. The suppository form developed in the current work, opens an interesting alternative against colorectal cancer
treatment.
‫ملخص‬
‫ و لكن خصية ذوبانه المنخفضة و‬,‫ الذي جدب الكثير من االهتمام لما له من خصائص ملحوظة لمكافحة األورام‬,‫الكمبتوتيسين هو عامل مضاد للسرطان‬
‫ و هدا بتحسين ذوبانه دون تغيير‬,‫ الهدف من هدا العمل هو جعل الكمبتوتيسين مستغلة‬.‫عدم استقرار يته في المحاليل الفسيولوجية حدت من استعماالته‬
‫ دراسة تأثير مختلف أنواع السيكلودكسترين على خاصية الذوبان‬.‫الفكرة هي استخدام السيكلودكسترين و البولي اتالن غليكول وحدها أو متجمعة‬.‫هيكلها‬
‫سمحت بإظهار من جهة ا ناو جزء منها قد‬, ‫ دراسة خصائص المجمعات الناتجة‬. ‫للكمبتوتيسين (الرسم البياني الغوشبي) أظهرت أن الفضل في انحالل‬
‫أظهرت‬, ‫ بفضل انحالله في البيو جي‬,‫ أكثر ذوبانا‬,‫ النتائج بينت ايظا ا ن تمر من شكل بلوري إلى غير متبلور‬.‫غلفت ب مشكلة نظام ثنائي جديد مستقر‬
‫ نظام‬%08 ‫ في حين تبقى دون مستوى الحد األدنى المطلوب من قبل الموسوعة األوروبية لألدوية ’ وهي‬, ‫حركية االنحالل لهذه األنظمة الثنائية ملحوظا‬
.‫ثالثي تم استكشافه عن طريق تشتيت المجمعات الثال ث في إدماج ال داخل تجويف ال السيكلودكسترين و عدم تبلوره‬
‫األنظمة الثنائية و الثالثية قد‬. ‫ نسبة لم تتحقق من قبل بالنسبة ل الكمبتوتيسين‬08 ‫أعطى انحالل األنظمة الثالثية للمحاليل الثالثة نسبة ذوبان تقدر ب‬
‫ منحنى ذوبان التحاميل قد اظهرت ان المواد المستعملة تبقى بدون تاثير‬.‫استعملت في صنع تحاميل مع احترام الخصائص الحسية كمبتوتيسين و مدة الذوبان‬
‫ وقد وضعت على‬.‫ و منه استنتجنا إن النظام الثالثي يبقى حل فعال في تحسين ذوبان الكمبتوتيسين فتح آفاق صياغات جديدة لطرق مختلفة من االستهالك‬.‫على ذوبان‬
.‫ ملغ وسيلة واعدة الستكشاف وخاصة عالج ضد سرطان القولون‬03 ‫شكل تحميله من‬.