Radiothérapie des cancers localisés de la prostate

Radiothérapie des cancers de la prostate
Alberto BOSSI
Département de Radiothérapie
Institut Gustave-Roussy, Villejuif
I) Epidémiologie et classification des cancers de la prostate
Le cancer de la prostate atteint 50 0000 hommes par an en France. Il est le
cancer le plus fréquent chez l’homme (25% des nouveaux cas de cancers
masculins) et son incidence est en augmentation. Il est la 2ème cause de
mortalité par cancer chez l’homme (après le cancer du poumon) et
représente donc de ce fait une question de santé publique majeure. Cette
augmentation d’incidence concerne les cancers de la prostate localisés, le
plus souvent asymptomatiques et s’explique principalement par le dosage du
PSA.
Il existe plusieurs alternatives thérapeutiques pour le traitement des
adénocarcinomes prostatiques, dépendant du stade du cancer. Les
traitements locaux de référence (recul > 10 ans) du cancer prostatique sont
classiquement : la prostatectomie radicale + curage, la radiothérapie externe
et la curiethérapie (avec grains d’iode ou en technique de Haut débit).
L’hormonothérapie est associée à l’irradiation pour les stades les plus
avancés.
Les facteurs pronostiques du cancer de la prostate sont :
1) Le stade T du cancer (toucher rectal et examens de staging locale) :
T1 : tumeur non palpable : T1a : cancer identifié dans <5% des
copeaux de résection, T1b : cancer identifié dans >5% des
copeaux de résection, T1c : cancer identifié suite à l’élévation
du PSA.
T2 : tumeur intraprostatique : T2a : atteinte < 50% d’1 lobe,
T2b : atteinte > 50% d’1 lobe, T2c : atteinte des 2 lobes.
T3 : T3a : atteinte extra capsulaire, T3b : atteinte d’une ou
des 2 vésicules séminales.
T4 : atteinte des organes adjacents (vessie, rectum,…).
2) La concentration de PSA sanguin :
-en valeur absolue, 3 groupes de gravité : PSA : <10 ng/ml,
entre 10 et 20 ng/ml, >20 ng/ml
1
-cinétique d’augmentation avant diagnostic du cancer, temps de
doublement du PSA, PSADT (augmentation > 2 ng/ml l’année avant
diagnostic) 1
3) Le score de Gleason (2 à 10) : somme des 2 grades (1 à 5)
d’adénocarcinomes les plus représentés dans les biopsies prostatiques,
3 groupes de gravité (< 6, 7 et >8).
4) Pourcentage de biopsies positives.
Ces facteurs permettent d’identifier finalement 3 groupes pronostiques :
- bon pronostic : T1-2a et score de Gleason < 6 et PSA < 10 ng/ml,
- pronostic intermédiaire : T2b ou score de Gleason =7 ou PSA entre 10 et
20 ng/m,
- mauvais pronostic : T3-4 ou score de Gleason > 8 ou PSA >20 ng/ml ou
N+.
II) Techniques d’irradiation des cancers de la prostate
2.1) Radiothérapie externe
- La radiothérapie externe peut être indiquée pour tous les trois groupes
pronostiques du cancer prostatique, seule ou en association avec
l’hormonothérapie, selon les stades du cancer.
- Les volumes cibles sont : la prostate, les 2 vésicules séminales et dans
certains cas les ganglions pelviens (pelvis). Les organes à risque de toxicité
en cas de surdosage sont principalement le rectum et la vessie et dans une
moindre mesure les têtes fémorales et le bulbe pénien.
- La dose standard par séance est de 2 Gy (plus rarement 1,8 Gy),
l’étalement standard est de 5 séances par semaine (soit 10 Gy) et la dose
totale de 74 Gy minimum. Une escalade de dose est de plus en plus proposée
et correspond à une dose totale de 78 à 80 Gy. Cette dose élevée est
possible (donc avec une toxicité acceptable) du fait des techniques modernes
d’irradiation conformationnelle et de IMRT (Radiothérapie en Modulation
d’Intensité) avec IGRT (Radiothérapie guidée par l’imagerie).
- La distribution de dose est validée avant traitement :
-qualitativement par visualisation des courbes isodoses sur scanner
-quantitativement par histogrammes dose-volume pour chacun des
organes d’intérêt.
Trois techniques de traitement se sont succédées et peuvent encore exister:
- technique de la « boite » : 4 faisceaux d’irradiation convergent dans la
prostate (antérieur, postérieur et latéraux), actuellement peu souhaitable,
- technique conformationnelle standard : définie à partir d’un scanner
pelvien permettant une reconstruction 3D des volumes d’intérêt et une
simulation virtuelle des faisceaux d’irradiation. Cette technique est moins
toxique que la précédente dans une étude randomisée 2.
2
-
technique par modulation des faisceaux, IMRT : elle permet de faire une
escalade de la dose d’irradiation mais avec une distribution de dose plus
hétérogène.
2.2) Curiethérapie de prostate par implants permanents d’iode 125
a) Généralités
Les progrès conjugués de l’imagerie (échographie endorectale) et de
l’informatique (calcul de distribution de dose) ont permis le développement
de la curiethérapie de prostate par implants radioactifs permanents (Iode125 ou plus rarement Palladium-103). Le recul concernant la curiethérapie
est maintenant largement supérieur à 15 ans. Aux Etats-Unis, le nombre de
patients traités par curiethérapie augmente fortement à mesure que le
nombre de prostatectomies radicales diminue. En France, plus d’une
vingtaine de centres environ effectue la curiethérapie de prostate par grains
d’iode.
b) Avantages et description et de la technique de
curiethérapie
La technique repose sur l’implantation définitive et à une seule reprise de
grains radioactifs d’iode 125, dont les caractéristiques physiques sont :
- une demi-vie de 59 jours : permettant de délivrer durant un temps long
(98% de dose en un an) une dose élevée (minimum de 144 Gy) dans le
volume tumoral prostatique ;
- une énergie très faible (27 keV): permettant une irradiation très peu
pénétrante au-delà de la position du grain (faible irradiation vésicale
et rectale, contrairement à la radiothérapie externe) mais ayant
l’inconvénient de ne pas traiter au-delà de la capsule (traitement des
tumeurs strictement intra capsulaires donc peu avancées).
Contrairement à l’irradiation externe :
- le traitement est plus rapide pour le patient (48h d’hospitalisation et
non 7 à 8 semaines de traitement)
- l’irradiation est plus précise puisque les grains sont situés directement
dans la tumeur et dans la prostate (pas d’incertitude due aux variations
anatomiques d’une séance à l’autre)
Le patient est allongé en position gynécologique avec mise en place d’une
sonde urinaire Une échographie endorectale est effectuée (figures 1 et 2) et
les images sont transférées dans un logiciel de dosimétrie. Les grains sont
ensuite déposés dans la prostate sous anesthésie générale (ou
rachianesthésie) par voie transpérinéale à l’aide d’aiguilles, sous contrôle
échographique endorectal. Le patient est classiquement hospitalisé la nuit
suivant l’implantation (risque théorique de rétention urinaire). Il s’agit donc
d’une technique peu invasive.
3
L’organe à risque de toxicité est principalement l’urètre et, dans une moindre
mesure, le rectum.
c) Indications de la curiethérapie par grains d’iode 125
-
tumeur de bon pronostic : (T1-2a et score de Gleason < 6 et PSA < 10
ng/ml)
volume prostatique < 60 cc (si > 60 cc : hormonothérapie néoadjuvante
d’abord)
patients peu symptomatiques sur le plan urinaire
pas d’antécédent récent de résection prostatique
Pour les tumeurs plus avancées, la place de la curiethérapie associée à une
hormonothérapie et/ou une radiothérapie externe est moins bien définie.
2.3) Curiethérapie de prostate par Haut Débit de dose
La technique de curiethérapie par Haut Débit de Dose à été récemment
proposé pour le traitement des cancers de prostate avances en « boost » (=
surdose) associé à la radiothérapie externe. Elle consiste dans la mise en
place de 15 à 20 aiguilles vectrice dans la prostate (patient sous anesthésie
générale), sous contrôle échographique qui seront chargés dans un deuxième
temps par une source d’iridium de Haut Débit.
Une dose très élevée est donc délivré dans le volume tumoral prostatique
avec en plus la possibilité de traiter au-delà de la capsule (traitement des
tumeurs pas que strictement intra capsulaires, T3a).
Pour l’instant en France, peux de centres effectuent la curiethérapie de
prostate par Haut Débit de dose.
III) Indications thérapeutiques par stades du cancer
1) adénocarcinome de bon pronostic (T1-2a et score de Gleason < 6 et
PSA < 10 ng/ml): discussion avec le patient, 3 options thérapeutiques
d’efficacité identique, de modalité et d’effets secondaires différents :
-
prostatectomie radicale (avec préservation des bandelettes vasculonerveuses)
curiethérapie par iode 125 (si volume prostatique < 60 cc et patient peu
symptomatique sur le plan urinaire et en l’absence de résection
prostatique récente)
radiothérapie externe
Il n’existe pas d’étude randomisée ayant comparé la chirurgie à la
curiethérapie ou à la radiothérapie externe. Plusieurs études rétrospectives
ont néanmoins montré l’équivalence des 3 traitements pour les tumeurs de
4
bon pronostic, en termes de survie sans récidive biochimique. L’étude
rétrospective qui semble la plus démonstrative est celle de D’Amico ayant
analysé 1872 patients traités entre 1989 et 1997 par prostatectomie (888
patients), radiothérapie externe (766 patients) et curiethérapie avec ou sans
hormonothérapie associée (218 patients) 3. La survie sans récidive biologique
à 5 ans n’était pas différente selon les modalités thérapeutiques pour le
groupe de tumeurs de bon pronostic.
2) adénocarcinome de pronostic intermédiaire : 2 options :
-
prostatectomie radicale avec curage
radiothérapie externe : à dose élevée et/ou associée à une
hormonothérapie courte (analogue de la LHRH pendant 4-6 mois) avec
éventuellement un boost avec Curiethérapie.
3) adénocarcinome de mauvais pronostic (T3-4 ou score de Gleason > 8
ou PSA >20 ng/ml ou N+) : traitement de référence :
= radiothérapie externe (éventuellement avec escalade de dose et
irradiation pelvienne) et hormonothérapie longue (analogue de la LHRH
pendant 2-3 ans) avec éventuellement un boost avec Curiethérapie.
L’hormonothérapie associée à l’irradiation augmente la survie par rapport à
une irradiation seule :
- dans les cancers de mauvais pronostic, dans plusieurs études
randomisées (standard thérapeutique) 4-6
- dans les cancers de pronostic intermédiaire dans une étude randomisée
plus récente 7 (tableau 1 et 2).
Le bénéfice de l’escalade de dose sur la survie sans récidive biochimique
(et non la survie globale) a été montré dans 4 études randomisées,
principalement pour les tumeurs de pronostic intermédiaire 8-13. Des études
randomisées sont en cours testant le bénéfice combiné de l’escalade de dose
et de l’hormonothérapie par rapport à une escalade de dose seule ou une
hormonothérapie associée à une irradiation sans escalade de dose.
Dans les cancers de mauvais pronostic, le bénéfice de l’irradiation
pelvienne par rapport à une irradiation prostatique seule est controversé 14,
15
.
IV) Résultats thérapeutiques
4.1) Toxicité de l’irradiation
5
La toxicité est potentiellement urinaire, rectale ou sexuelle (sous forme d’une
dysfonction érectile). Elle est évaluée selon des critères et des degrés validés
au niveau international (RTOG-EORTC scoring system, CTCAEv3 du NCI).
4.1.1) En cas de curiethérapie (grains d’iode et Haut Débit de dose)
La toxicité de la curiethérapie est principalement urinaire (urétral), transitoire
et de faible intensité.
a) Toxicité urinaire
La toxicité est maximale 4 à 6 semaines après la curiethérapie et persiste le
plus souvent pendant 2 à 3 mois. Les patients présentent une pollakiurie, des
brûlures mictionnelles modérées et de petites sensations de blocage :
environ 40% de toxicité de grade 1 et 2. Un traitement par alpha-bloquant
pendant 2 mois est souvent proposé de principe. En cas de dysurie plus
importante, un traitement par AINS est associé. Dix à 20% des patients n’ont
pas de symptomatologie particulière. Le risque de rétention urinaire est
inférieur à 5%. Le risque d’incontinence est de moins de 5%, il est augmenté
si une résection transurétrale (RTU) est effectuée dans les suites de la
curiethérapie. En cas d’indication de RTU, un délai minimal d’un an est
recommandé entre la curiethérapie et la RTU. Cette RTU doit être également
minimale.
b) Toxicité rectale
Son incidence est faible (< 15%) et elle est très modérée (grade 1
seulement, rarement grade 2).
c) Troubles de l’érection
Il s’agit évidemment d’un endpoint majeur dans le choix des patients. Le
risque d’impuissance est de l’ordre de 25% mais il est très variable selon les
études et doit être évalué de manière prospective en intégrant la situation
pré-thérapeutique. Il semble que ce risque augmente avec le temps (50% à
5 ans).
Le
-
risque d’impuissance dépend finalement de :
l’âge du patient
de la qualité des érections avant la curiethérapie
de l’existence d’une radiothérapie externe et/ou d’une hormonothérapie
associées
- de la dose d’irradiation délivrée au bulbe pénien
Les traitements par inhibiteurs de la 5-phosphodiestherase semblent
présenter une efficacité dans 80% des cas.
6
4.1.2) En cas de radiothérapie externe
Les techniques modernes d’irradiation conformationnelle ont fortement
diminué la toxicité de l’irradiation.
Une toxicité urinaire aigue modérée à type de pollakiurie et petite lenteur en
début de miction est observée pour la majorité des patients. Une hématurie
et/ou une rectorragie transitoires sont fréquentes en cas de traitement
antiagrégant plaquettaire et chez les patients diabétiques.
Les taux de toxicité tardives urinaires ou rectales de grade 3 apparaissent
inférieurs à 10 % dans les différentes études prospectives, y compris en cas
d’escalade de dose. La toxicité de grade 2 est de moins de 15%.
L’irradiation pelvienne augmente très modérément la toxicité de la
radiothérapie, par rapport à une irradiation prostatique exclusive.
4.2) Efficacité
Les critères d’évaluation peuvent porter sur :
1) la survie sans récidive biochimique (PSA) est définie selon les critères
ASTRO-Phoenix (= élévation du PSA > 2 ng/ml par rapport au nadir après
RT)
2) Le contrôle local (toucher rectal ou biopsie),
3) Le taux de métastase,
4) La survie globale ou spécifique.
Les résultats à 5 ans sont :
% à 5 ans
Récidive biochimique
Récidive locale
Métastases
Survie spécifique
Survie globale
bon
pronostic
5 -12
5
<1
100
90
intermédiaire mauvais
20-25
5-10
5-10
95
85
25-45
10-25
10-15
85-95
70-80
Une remontée du PSA (sur 1 ou 2 prélèvements) suivie d’une chute est
observée chez 40% des patients traités par curiethérapie (« PSA bounce »)
survenant dans un délai médian de 20 mois après la curiethérapie, sans
signification de récidive.
V) Recherche et développement en radiothérapie prostatique
L’amélioration des résultats thérapeutiques de la radiothérapie prostatique
repose principalement sur une meilleure connaissance de la biologie et de la
radiobiologie du cancer de la prostate ainsi que sur les avancées
technologiques en radio-physique, informatique et imagerie.
7
Les voies de recherche et développement en radiothérapie prostatique sont :
1) amélioration de la précision de l’irradiation : par contrôle de la
position de la cible prostatique sous l’accélérateur, avant
chaque séance d’irradiation, pour prendre en compte les variations
anatomiques survenant d’une séance d’irradiation à l’autre et
pendant la séance elle-même (= RT guidée par l’imagerie, IGRT) :
o cone beam imaging intégré à l’accélérateur linéaire (scanner),
o détection électro-magnétique de la prostate par utilisation de
grains intraprostatiques,
o système échographique stéréotaxique.
o implants de marqueurs intraprostatique en or détectés avant
chaque séance d’irradiation.
2) amélioration de la distribution de dose : par modulation
d’intensité du faisceau à l’aide de logiciels d’inverse planning et de
collimateurs multilames ou en intégration avec la curiethérapie (par
implant permanents de grains d’iode ou par Haut Débit de dose).
3) amélioration
de
l’efficacité
de
l’irradiation
par
hypofractionnement : augmenter la dose par séance (les cancers
de la prostate seraient très sensibles à la dose par séance), sans
augmenter la toxicité de l’irradiation (par association à une
irradiation de haute précision).
4) identification de facteurs biologiques (immuno-histochimie et
génomique) prédictifs de réponse ou non réponse à l’irradiation.
5) identification des patients bénéficiant :
- d’une escalade de dose (éventuellement par boost avec curiethérapie
à bas ou haut débit)
- d’une irradiation pelvienne
- d’une hormonothérapie (séquence et durée optimales ?)
- d’une chimiothérapie (séquence et drogues optimales ?)
- de radiosensibilisants / radioprotecteurs (plus hypothétique)
VI) Résumé
Il existe 3 groupes pronostiques dans les cancers de la prostate:
- bon pronostic : T1-2a et score de Gleason < 6 et PSA < 10 ng/ml
- pronostic intermédiaire : ni bon, ni mauvais (T2b ou score de Gleason =7
ou PSA entre 10 et 20 ng/m)
- mauvais pronostic : T3-4 ou score de Gleason > 8 ou PSA >20 ng/ml ou
N+
Une radiothérapie conformationnelle peut être proposée à tous les stades de
cancers prostatiques :
8
-
seule, pour les tumeurs de bon pronostic,
à dose élevée ou associée à une hormonothérapie courte pour les cancers
de pronostic intermédiaire,
associée obligatoirement à une hormonothérapie longue, avec ou sans
escalade de dose, avec ou sans irradiation pelvienne pour les cancers de
mauvais pronostic.
La curiethérapie par iode 125 traite des tumeurs de bon pronostic dans des
prostates relativement peu volumineuses (<60 cc). Il s’agit d’un traitement
court (48h d’hospitalisation), peu invasif, ne donnant pas d’incontinence
urinaire et relativement peu d’impuissance (25%) et dont l’efficacité est
identique à la prostatectomie radicale.
La curiethérapie par Haut Débit traite des tumeurs de prostate plus avances
pour les quelles une association avec de la radiothérapie externe est a
prévoir.
9
Figures 1 et 2: Curiethérapie prostatique par Iode 125
10
Tableau 1 :
Etudes
randomisées
testant
le
bénéfice
de
l’hormonothérapie dans les cancers de la prostate localement
avancés : séquence et durée d’hormonothérapie testées 4-7, 15, 16
Essais
Années
Séquence et durée du traitement hormonal
RTOG 86-10
D’Amico
EORTC 22863
RTOG 85-31
2001
2004
1997
2001
Neo+Cc (4 M)
Neo+Cc+Adj ( 6 mois)
Adj (3 ans)
Adj (à vie)
vs
vs
vs
vs
rien
rien
rien
rien
TTROG 96-01
Crook
RTOG 92-02
RTOG 94-13
2005
2004
2003
2005
Neo+Cc (3 M)
Néo (3M)
Neo+Cc (4 M)
Neo+Cc (4 M)
vs
vs
vs
vs
Neo+Cc (6 M) vs rien
Néo (8M)
Neo+Cc+Adj ( 2 ans)
Adj (4 M)
Néo : néoadjuavant, Cc : concomitant, Adj : adjuvant , () :durée de
l’hormonothérapie
Tableau 2 :
Etudes
randomisées
testant
le
bénéfice
de
l’hormonothérapie dans les cancers de la prostate localement
avancés : résultats thérapeutiques 4-7, 15, 16
durée
CL
S bio
Survie globale
RTOG 86-10
D’Amico
EORTC 22863
RTOG 85-31
4M
6 mois
3 ans
à vie
S
S
S
S
S
S
S
S
S pour Gl 2-6
S
S
S (surtout Gl 7-10)
TTROG 96-01
3 M vs 6 M vs rien
S
S
Crook
RTOG 92-02
RTOG 94-13
Néo 3M vs Néo 8M
4 M vs 2 ans
Neo 4 M vs Adj 4 M
NS
S
NS
NS
S
NS
S pour SSp qd 6M/rien
(6M > 3M sur méta)
NS
S pour Gl 8-10
NS sauf pour Neo+Pelvis
CL : contrôle local, S bio : survie sans récidive biochimique, SSp : survie
spécifique, méta : taux de métastases, S : significatif, NS : non significatif
11
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