ICH Q3D EWG

ICH Q3D Guide relatif
aux impuretés élémentaires
Andrea Lodi et Hendrik de Jong
3 décembre 2014
Structure de la présentation
Durée : 30 min
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Introduction et raison d’être
Périmètre du guide
Aspects liés à la sécurité
Aspects liés à la qualité
Conclusion
AL
HdJ
HdJ
AL
AL
Raison d’être - Pourquoi ce guide ?
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Etablir les principes de contrôle des impuretés élémentaires,
S’assurer que les critères suivis dans le développement de la
demande d’AMM et ceux suivis dans l’évaluation soient les
mêmes,
Etablir les critères d’acceptation [PDE] (voie orale, parentérale et
inhalatoire) pour plusieurs impuretés élémentaires,
Assurer le contrôle de la chaîne d’approvisionnement,
Promouvoir l’usage de l’analyse des risques,
Promouvoir l’harmonisation des critères concernant le contrôle
 des éléments particulièrement à risque (Pb, As, Cd, Hg…),
 des résidus des catalyseurs et réactifs,
 des contaminants provenant de l’environnement.
Qui ?
Composition du Groupe d’experts ICH Q3D
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Membres: USA, UE et Japon [autorités + industriels]
Observateurs: OMS, Health Canada*, Swissmedic*
Experts de trois pharmacopées: USP, Ph.Eur., JP
Spécialistes de l’industrie [ex. Biotechnologies, IPEC]
Représentants de Taïwan, Chine, Corée du Sud
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* Membres depuis novembre 2014
INTRODUCTION
Q3D
Pourquoi Q ?
Il y a quatre types de guides ICH : Qualité, Sécurité, Efficacité, Mixtes
Pourquoi 3 ?
3 = impuretés
Pourquoi D ?
A= substances apparentées [impuretés] dans le principe actif
B= substances apparentées [impuretés] dans le produit fini
C= solvants résiduels [impuretés organiques volatiles] dans le produit fini
D= impuretés élémentaires dans le produit fini
STRUCTURE DU GUIDE
Il est co-développé par 2 sous-groupes, Qualité et Sécurité
ELEMENT
ELEMENTAL
PERIMETRE DU GUIDE
DANS LE PERIMETRE

Nouveaux produits finis, y compris ceux contenant des
principes actifs existants* incluant :
 protéines et polypeptides recombinants et non
recombinants,
 dérivés des protéines et polypeptides,
 polypeptides synthétiques, polynucléotides et
oligosaccharides.
* selon la définition de ICH Q6A et Q6B.
PERIMETRE DU GUIDE
DANS LE PERIMETRE
Les autorités de chaque région peuvent décider d’étendre
l’application du guide ICH Q3D aux produits existants.
En Europe par exemple ceci a été le cas jusqu’à
maintenant pour tous les guides ICH de type “Q”.
En tous cas l’application ne pourra pas prendre effet
qu’après 36 mois de publication.
HORS PERIMETRE DU GUIDE
HORS DU PERIMETRE

produits végétaux,
 produits radiopharmaceutiques,
 vaccins,
 produits liés à l’ADN,
 dérivés du sang,
 produits de thérapie génique ou cellulaire,
 produits contenant des éléments inclus
intentionnellement en tant qu’agents thérapeutiques.
PDE
METHODOLOGIE
Le modèle suivi : comme dans les
solvants résiduels Q3C
 Un individu de 50 kg qui utilise un
maximum de 10 g de produit fini par jour
en continu
 PDE basés sur NO(A)EL ou LO(A)EL
 Application des Facteurs de Correction

METHODOLOGIE
PDE=NO(A)EL x Masse/F1.F2.F3.F4.F5
 F1 extrapolation entre espèces, de 1 à
10
 F2 facteur de 10, variabilité entre
individus
 F3 facteur pour les études de courte
durée, 1 à 10

METHODOLOGIE
F4 facteur pour toxicologie sévère :
carcinogenèse non-génotoxique,
neurotoxique, teratogénique etc., de 1 à
10
 F5 facteur en absence de NO(A)EL, de
1 à 10

CHOIX DES ELEMENTS ET DES ETUDES
L’état d’oxydation dans le produit fini,
 L’exposition chez l’homme et les
données de sécurité,
 L’étude la plus pertinente chez l’animal,
 La voie d’administration,
 Les effets toxiques.

ASPECTS CLES DE QUALITE
En commun avec Q3C (solvants résiduels) : limites [PDE]
propres à chaque impureté, classification,
Mais plus moderne : les concepts phares d’ICH Q8, Q9 et
Q10 sont incorporés.
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
La stratégie de contrôle est fondée sur le “risk management”,
Option d’analyse des risques au niveau soit du produit fini, soit de
ses composants (principe actif, excipients, conditionnement).
Focalisation sur la toxicité et sur la probabilité de la présence :
 présents car ubiquitaires (As, Pb, Cd et Hg)
 présents car ajoutés intentionnellement en tant que catalyseurs
ou réactifs.
ANALYSE DES RISQUES


Une analyse des risques doit être réalisée [en utilisant les
principes du “quality risk management”].
 On évalue les niveaux maximum d’impuretés
élémentaires attendus dans le produit fini,
 On les compare aux PDE.
Sources d’information :
 données fournies par le demandeur d’AMM,
 informations provenant des fournisseurs (principe actif,
excipients, réactifs, système contenant/contenu, etc.),
 données de la littérature.
TABLEAU PÉRIODIQUE DES ÉLÉMENTS
LES 24 ÉLÉMENTS
ASPECTS CLES DE QUALITE
Le choix des méthodes d’analyse appartient à
l’utilisateur.
Les méthodes officielles (ex. pharmacopées),
lorsqu’elles sont disponibles, sont préférées.
SOURCES D’IMPURETES ELEMENTAIRES
EXEMPLES D’IMPURETES ELEMENTAIRES
Principes actifs

Résidus de catalyseurs (exemple : Pt)
Excipients

Impuretés (exemple : Sb dans le dioxyde de titane)
Equipements et matériaux utilisés en production

Impuretés larguées par ex. par les filtres
Système contenant/contenu

Impuretés larguées par le verre (exemple : arsenic)
STRATEGIE DE CONTROLE



Un seuil de contrôle (“Control Threshold”) est établi
pour chaque élément à 30% du PDE correspondant.
Si on peut démontrer qu’une impureté élémentaire est
régulièrement au-dessous du seuil, aucun contrôle
additionnel n’est à prévoir pour cette impureté.
Si une impureté élémentaire dépasse le seuil, même
occasionellement :
 soit on revoit les matériels et/ou le process de
fabrication utilisés (par ex. choix du type de bouchon),
 soit on introduit des contrôles analytiques (et donc
une spécification) pour cette impureté.
CONCLUSIONS

ICH Q3D est désormais entré en application.
 Les PDE ont été établis à partir des données scientifiques
en appliquant une méthodologie d’évaluation cohérente.
 La politique de contrôle est fondée sur les principes du
“quality risk management”.
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

Attention portée aux élément qui peuvent dépasser les PDE.
Assurance que les PDE ne sont pas dépassés grâce à
l’approche scientifique.
Le seuil de contrôle est un outil décisionel, pas une contrainte
de plus.
Pour plus de détails, se référer au Guide.