démence - site de l`association GENS

spécial AAN
démences
Démence (MA, DFT, sclérose
hippocampique, APP, DCL, ECT)
Clinique, neuropsychologie et biomarqueurs,
et neurologie du comportement
n Concernant les démences, le message fut clair : dans la MA, aucun biomarqueur ne se détache et tous sont l’apanage de la recherche. Si leur place respective reste à préciser, notamment dans le suivi des essais thérapeutiques, gageons qu’ils permettront de mieux sélectionner les candidats à ceux-ci1. Ils doivent être utilisés parcimonieusement en clinique, en tenant
compte soigneusement de celle-ci. Cognition sociale, modification du langage et libération de
compétence (DFTc et APP), tableau comportemental et cognitif (ECT), amnésie isolée (sclérose hippocampique), trouble du comportement du sommeil paradoxal (DCL) doivent être bien
connus du neurologue en première ligne. Biomarqueurs
de la maladie
d’Alzheimer et des
dégénérescences
lobaires
frontotemporales
Les biomarqueurs de la MA
Ils traduisent soit les lésions et leur
topographie - IRM morphologique,
tomographie à émission de positons au FDG (TEP-FDG) -, soit la
physiopathogénie de la maladie :
Ab42 et phospho-tau dans le LCR,
imagerie amyloïde en TEP [2].
Tous les présentateurs ont parlé
d’une seule voix de la nécessité de
veiller à recueillir davantage de
normes, de valider le contrôle
qualité des techniques, de ne pas
* Labortoire EMC EA3082, Université Lyon 2 ; et Plein Ciel, 75 rue
Bataille, 69008 Lyon.
1- Les données d’un essai de phase III évaluant l’effet d’une
vaccination passive par le solanézumab sont négatifs, hormis
un effet discret sur la cognition dans les formes légères de la
maladie ; mais il faut souligner que 26 % des 1 000 sujets enrôlés (formes légère et modérée) avaient un TEP-PIB négatif [1].
176
utiliser un seul marqueur, de les réserver en clinique aux diagnostics
difficiles ou du sujet jeune, et de la
perspective dans les années à venir
de définir la valeur de chacun.
On visualise avec l’IRM cérébrale
l’atrophie hippocampique : les
techniques employées pour effectuer cette mesure sont nombreuses
(simple inspection visuelle, volumétrie en VBM, protocoles automatisés de segmentation) et l’avenir verra sans doute se développer
l’analyse sélective des secteurs
hippocampiques atrophiés. Il faut
noter que, si une atrophie mésiotemporale est de mauvais pronostic dans un trouble cognitif léger, la
sensibilité et la spécificité de celleci restent assez moyennes pour diagnostiquer une MA, avec des aires
sous la courbe de l’ordre de 70 %
(Frisoni, Brescia).
Parmi les biomarqueurs du LCR,
la protéine Ab42 a une médiocre
valeur évolutive, tandis que phos-
Catherine Thomas-Antérion*
pho-tau et tau aident mieux à
reconnaître les patients qui vont
développer une MA (Galasko, San
Diego).
L’hypométabolisme en FDG apparaît être la donnée la mieux corrélée à la clinique avec, dans des
études avec confrontation neuropathologique, une sensibilité de
81 à 94 % et une spécificité de 65 à
74 % (là où la clinique seule donne
des chiffres de 78 et 54 %) (Jagust,
Berkeley).
L’imagerie amyloïde en TEP, à
l’aide du PiB ou, de plus en plus,
avec d’autres marqueurs amyloïdes
fluorés, montre de très bonnes sensibilité et spécificité (92 % et 95 %)
quand elle est confrontée à la neuropathologie. Elle présente cependant de nombreux inconvénients,
notamment son coût et le fait de
visualiser 20 à 40 % de dépôts amyloïdes dans les groupes contrôles
(faux positifs ou détection précoce
sans incidence thérapeutique) (Rabinovi, San Francisco).
Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
démences
Qu’en est-il dans les
dégénérescences lobaires
frontotemporales (DLFT) ?
Scherling et al. (Los Angeles) [3]
ont dosé dans le LCR de 30 témoins, 22 DFTvc (pour 15/22 :
mutation de c9orf72, de PGRN,
ou imagerie PiB négative), 10 démences sémantiques, 8 aphasies
non fluentes, 32 MA et 11 PSP : Ab42,
tau, phospho-tau, et les chaînes
légères de neurofilaments (NF).
Il existait une augmentation significative des NF dans les DFTvc par
rapport aux patients ayant une
MA et aux témoins (p < 0,004).
Une diminution d’Ab42 permettait
de bien discriminer les MA par
rapport à tous les autres groupes.
En revanche, phospho-tau ne
permettait pas de distinguer les
DFTvc et les aphasies non fluentes
des MA.
Par ailleurs, le dosage de l’Abêta-42
associé à celui de l’Abêta-38 pour-
rait être un marqueur de survenue
de la maladie d’Alzheimer dans
le syndrome de Down. Leur taux,
dans le travail de Pankaj et al. (Staten Island) [4], est significativement élevé par rapport à celui de
témoins appariés (29 malades et
26 témoins), reste à définir si un
seuil pathologique pourrait permettre d’améliorer le diagnostic clinique de la maladie dont on sait la
très grande fréquence après 35 ans.
Développement et
dégénérescence : le
modèle de l’APP et
ses caractéristiques
cliniques
Marsel Mesulam (Chicago, Illinois)
[5] a revisité avec brio, dans une
conférence plénière, les aphasies
primaires progressives (APP) qu’il
décrivit en 1982. Elles se définissent
par un trouble portant sur l’expression, la récupération ou la compré-
spécial AAN
hension du langage, un déficit phasique prédominant et une étiologie
neurodégénérative. Toutes les composantes du langage sont touchées,
mais plus ou moins selon l’étendue
des lésions. Les profils cliniques des
malades sont toujours uniques du
fait de la spécificité du développement du langage chez chaque individu. Trois principales étiologies s’observent : la DFLT forme Tau (30 %),
la DFLT forme TDP-43 (30 %) et la
maladie d’Alzheimer (40 %).
Les critères de Giorno-Tempini et
al. (2011) distinguent trois phénotypes cliniques :
• la forme agrammatique (f-ag) ;
• la forme logopénique (f-l) ;
• et la forme sémantique (f-s).
Dans la f-ag, outre les troubles de la
syntaxe, la fluence est réduite et la
compréhension est bonne. Dans la
f-l, la fluence est variable avec des
hésitations, la compréhension et la
syntaxe sont bonnes. Dans la forme
sémantique, la fluence et la syntaxe
• En bref
Pink brain and blue brain !
Eric Vilain (Los Angeles) a rappelé l’influence hormonale sur le cerveau avec plusieurs types d’exemple.
Certaines maladies sont davantage observées chez les
femmes (maladie d’Alzheimer, dépression) et d’autres
chez les hommes (Tourette, maladie de Parkinson, autisme). L’influence du sexe sur la cognition est variable
selon les pays (de la moins importante : en Norvège
puis en France ; à la plus importante : au Pakistan).
Cette variabilité peut s’expliquer aussi par l’environnement culturel, ce qui rend son étude difficile. Toutefois,
des travaux chez des patients semblent confirmer,
comme Darwin l’avait pressenti, des modèles adaptatifs différents : ainsi, des études ont montré que les
sujets Klinefelter avaient des performances en lien
avec la duplication du chromosome X.
Larry Cahill (Irvine) a souligné l’impact du sexe sur le cerveau sur trois axes : l’anatomie cérébrale, la chimie et le
fonctionnement. Il a ainsi montré, dans une expérience
psychologique classique, son influence anatomique.
Après avoir plongé 6 minutes le membre supérieur d’un
sujet testé dans l’eau glacée, il est classique d’observer
un apprentissage supérieur de stimuli négatifs (image
ou texte), congruents avec l’état émotionnel, tandis
que celui des items neutres est stable. L’association
est en lien avec l’amygdale, mais, lorsqu’on analyse les
données de plus près, seule l’amygdale gauche est en
cause chez les femmes et le droit chez les hommes.
Cet impact négligé dans beaucoup d’études pourrait
expliquer certains résultats contradictoires. Cet auteur a
cité notamment l’exemple de molécules efficaces chez
les hommes mais pas chez les femmes, et inversement,
dont le développement a été malencontreusement
suspendu, sans vérifier cette donnée.
Après la chronothérapie, la pharmacogénétique, à
quand la rose ou bleue thérapie ?
Catherine Thomas-Antérion (Lyon)
Référence : Integrated Neuroscience Session. Toward a dimorphic neurology: implications for men’s and women’s health. 66th AAN Meeting, San
Diego, March 16-23, 2013.
Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
177
spécial AAN
démences
sont bonnes, la compréhension et
la dénomination sont pauvres. Pour
ces trois formes, des spécificités
anatomiques sont observées : implication de la région fronto-insulaire
gauche pour la f-ag, périsylvienne et
pariétale postérieure gauche pour la
f-l et temporale antérieure pour la
f-s. Pour chacune des trois formes,
la distribution des étiologies n’est
pas la même, avec davantage de MA
dans la f-l (et dans plus de 80 % des
cas), de DLFT-TDP43 dans la f-s, et
de DLFT-Tau pour la f-ag. La première forme évolue volontiers vers
une aphasie mixte avec ou non amnésie, la seconde vers des troubles
du comportement (impulsivité, dés­
inhibition) et un syndrome frontal,
et la dernière vers un tableau de type
DCB ou PSP.
Le diagnostic de MA est actuellement possible avec le dosage des
biomarqueurs dans le LCR, d’où
la révision des critères en 2011 et
le diagnostic possible de forme
langagière de MA. La fréquence de
l’APOE 4 est différente dans la MA
classique et la forme langagière :
2,5 fois plus dans la MA, ce qui
suggère que la MA n’est pas une
maladie uniforme est qu’il existe
des variants biologiques. De plus,
Marsel Mesulam nous a rappelé
un point clinique qu’il défend depuis de nombreuses années et qu’il
nous faut savoir rechercher dans
notre entretien : la fréquence des
troubles du développement du
langage avec une fréquence de
30 % au moins chez ces sujets dans
la f-l. Ceci pourrait être un maillon
important dans la compréhension
des maladies dégénératives entre
terrain et susceptibilité individuelle expliquant à la fois la variabilité des phénotypes et celle de la
physiopathologie.
Dans un poster américain multicentrique, Miller (San Francisco)
[6] a confirmé dans l’APP logopénique la fréquence des troubles du
178
développement du langage (24 %)
ainsi que la surreprésentation des
gauchers dans la démence sémantique (18 %).
Enfin, les signes extrapyramidaux (surtout rigidité globale ou
axiale et bradykinésie) sont fréquents dans les APP, et concernaient 48 % des 362 sujets avec
APP étudiés par Sarah Kremen
et al. (Los Angeles) et ce avec des
symptômes plus sévères dans la
f-ag [7].
Facteurs prédictifs
de créativité et
libération de
compétence dans la
démence sémantique
Richard Caselli (Mayo Clinic) [8] a
rappelé que la créativité dépend de
5 facteurs :
• la motivation (appétence à
créer) ;
• la perception (conscience et imagerie mentale) ;
• l’action (formulation et exécution) ;
• le tempérament (persévérance,
recherche de la récompense et
évitement des évènements stressants) ;
• et le contexte social.
Ces facteurs sont à prendre en
compte dans la mise en place
d’activités créatives chez les sujets
âgés. Chaque facteur peut être
évalué par des tâches cognitives
assez spécifiques, par exemple et
respectivement l’Iowa Gambling
task, la perception de lignes, le test
de Wisconsin et les jugements de
similarité, la recherche de traits
de neuroticisme et l’étude des activités sociales. Le système d’action
largement sous-tendu par les
fonctions exécutives et la résolution de problème est le plus modifié avec l’âge et globalement seul le
tempérament propice à la création
est épargné.
Teresa Wu et l’équipe de Bruce
Miller (San Francisco) [9], dont on
connaît les travaux dans la survenue de production picturale dans
la DFTc, ont rapporté la situation
de 3 sujets avec une démence sémantique dont l’atrophie prédominait à droite qui ont développé
une hypergraphie et une activité
compulsive d’écriture témoignant
des manifestations singulières
(notamment des libérations comportementales dans les formes
asymétriques de la maladie), libération comportementale à distinguer d’une volonté créative.
Trouble
comportemental et
DFTvc : perception,
affiliation et
aversion
Bradford Dickerson et al. (Boston)
[10] ont recherché avec un entretien semi-structuré (SIRS) les
symptômes comportementaux de
sujets DFTc.
L’entretien standardisé permet
de recueillir les modifications sociales suivantes :
1. perte d’attention/de réponses
aux indices sociaux ;
2. perte d’apathie ;
3. conduites inappropriées ;
4. perte de la compréhension des
pensées/intentions d’autrui ;
5. perte d’adhésion aux normes
sociales ;
6. retrait ou retenue sociale ;
7. trouble de l’identification des
personnes.
Les auteurs proposent de regrouper les symptômes en trois types
de modifications :
• perception (diminution de la
sensibilité à l’expression faciale
et au langage du corps d’autrui et
fautes d’interprétation) ;
• aversion (désinhibition, tendance à être abusé par autrui) ;
• et affiliation (diminution de la
Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
démences
compréhension des besoins, désirs
et sentiments d’autrui et froideur).
Chacun de ces types serait corrélé à une atrophie d’une région
amygalienne différente : région
ventrolatérale et perception, région médiane et affiliation, région
dorsale et aversion (Fig. 1) suggérant
la nécessité de mieux identifier les
symptômes et d’ainsi mieux définir les phénotypes de la maladie.
Sclérose
hippocampique et
DLFT, une association
qui fait recette
La sclérose hippocampique est la
maladie neurodégénérative associée à la DLFT la plus fréquente
et cette association a été retrouvée chez 42 % des patients (21/52)
dont les cerveaux ont été étudiés
par Au et al. (Winnippeg) [11]. Elle
est corrélée avec l’âge, les facteurs
vasculaires et le fait que la DLFT
soit une forme liée à la TDP-43.
Récemment, un patient avec une
aphasie très lentement progressive depuis 14 ans et un tableau
amnésique ayant fait porter à tort
le diagnostic de maladie d’Alzheimer a été rapporté comme porteur
d’une mutation C9orf72, la mutation de la DLFT-TDP43 la plus
communément observée dans la
DFTc seule ou associée à une maladie du motoneurone (Dickson et
al., Jacksonville [12]).
Footballeurs et
soldats américains,
même combat :
l’encéphalopathie
chronique
traumatique
Daniel Perl (Besthesda, USA) a
brossé en plénière [13] les caractéristiques cliniques de l’encéphalopathie chronique traumatique
(ECT), ex-dementia puligistica
Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
décrite par Marsland en 1928 puis
Corsellis en 1973. Le diagnostic
d’ECT se fonde sur l’analyse des
tissus post-mortem. L’examen
anatomopathologique retrouve
toujours des dégénérescences
neurofibrillaires (DNF) avec dépôts de protéines Tau, dans les
cortex frontotemporaux, pouvant
s’étendre aux cortex limbiques,
au tronc cérébral et aux ganglions
de la base. Les dépôts de plaques
amyloïdes sont présents en très
petit nombre.
Dans les stades 1 et 2, les troubles
cliniques sont de trois types :
• fatigue ;
• troubles de concentration et
d’attention, voire de mémoire,
notamment à court terme ;
• anxiété et dépression.
En fonction de l’aggravation des
lésions (stades 3 et 4), la clinique
s’aggrave avec des addictions, des
suicides ou une démence. Dans
celle-ci les troubles visuo-spatiaux et des fonctions exécutives
sont à l’avant-scène et elle peut
mimer tantôt MA, DFT, ou maladie de Parkinson. Dans les années
à venir, la place des examens paracliniques devrait être précisée. La
mesure de la fraction d’anisotropie
pourrait être corrélée à la dépression post-traumatique (étude chez
26 footballeurs dont 5 étaient
dépressifs), ceci est d’autant plus
important que le diagnostic de dépression est mal repéré dans cette
population comme l’ont rapporté
Womack et al. (Dallas) [14].
Pour compliquer les choses, un article publié dans Brain en 2013 par
McKee et al. rapporte les données
de 17 autopsies de vétérans ayant
tous subi au moins un traumatisme
crânien, dans la majorité des cas par
effet de souffle, et étant pensionnés
pour une symptomatologie compatible avec un état de stress post-traumatique (ESPT). Tous avaient des lé-
spécial AAN
● Perception : région ventrolatérale
● Affiliation : région médiane
● Aversion : région dorsale
Figure 1 - DFTvc : relation entre atrophie des régions
de l’amygdale et fonctions altérées.
sions d’ECT. Ceci suggère la difficulté
du diagnostic (beaucoup des symptômes sont communs, cf ci-dessus),
l’association possible de tableaux
intriqués (ECT et ESPT), voire des
modifications de coping générant
anxiété et réminiscence sous-tendus
par les troubles cognitifs.
Trois messages pour les années
à venir :
• penser au diagnostic clinique ;
• trouver comment recueillir des
données paracliniques - l’IRM
structurale étant généralement
strictement normale ;
• et établir de nouvelles recommandations quant à la pratique
des sports à risque, sachant que les
périodes de repos après une commotion ou d’arrêt du sport après un
certain nombre d’accidents ne reposent sur aucune preuve objective.
Johnson et Etienne rapportaient
dans un poster l’amélioration des
protections avec l’évolution des
casques de football américains,
soulignant toutefois que ceux-ci
ne protègent toujours pas de tous
les chocs [15] (Fig. 2).
Amis sportifs sortez casqués, abstenez-vous ou mettez-vous à la
179
spécial AAN
démences
méditation !
Un consortium du Massachusetts
conduit par Wells de WinstonSalem [16] a en effet étudié chez
9 sujets MCI (versus 8 sujets MCI
témoins), l’effet de 8 semaines de
yoga et montré sur ce petit groupe
de sujets, des modifications positives du réseau de repos (IRMf )
dans les régions hippocampiques
suggérant un effet protecteur de la
zénitude.
L’exercice physique (qui est différent de la pratique intensive d’un
sport) évalué par 5 levers successifs d’une chaise, le nombre de pas
pour une foulée de 4 mètres, l’équilibre et la force manuelle mesurée
avec un hand-grip comme l’ont
montré Bullain et al. (Irvine) dans
la Cohorte 90+ qui a suivi 594 sujets de 90 ans et plus, semble éga-
A
B
Figure 2 - Evolution des protections dans le football américain. A : 1893, 1er casque
utilisé par l’Amiral Joseph Mason de la Navy. B : Casque “Riddell 360”, 2011. Avec l’autorisation des auteurs [15].
lement être un facteur protecteur
de survenue de démence [17]. n
Correspondance
Dr Catherine Thomas-Antérion
Plein Ciel
75 rue Bataille
69008 Lyon
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Démences, Maladie
d’Alzheimer, Dégénérescences
lobaires frontotemporales, Aphasies
primaires progressives, Démence
sémantique, Démence fronto-­
temporale comportementale, Encéphalopathie chronique traumatique,
Biomarqueurs, LCR, Imagerie
Bibliographie
1. Hake A et al. Effects of intravenous solanezumab 400 mg q 4 weeks vs.
placebo on biomarkers in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of two phase 3 studies. 66th AAN Meeting, San Diego, March
16-23, 2013 : P01.011.
2. Rabinovici GD, Galasko D. Integrated Neuroscience Session. Alzheimer’s biomarkers in clinical practice. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.
3. Scherling C et al. Increased CSF neurofilament light chain reflects
disease severity in frontotemporal degeneration. 66th AAN Meeting, San
Diego, March 16-23, 2013 : IN3-1.002.
4. Pankaj M et al. Increased plasma amyloid ß1-38 (Aß38) peptide levels
in older persons with Down syndrome (DS). 66th AAN Meeting, San Diego,
March 16-23, 2013 : P03.080.
5. Mesulam M. Primary progressive aphasia: a dementia of the langage
network. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 :
6. Miller Z et al. Hand preference and learning disability differentially distribute across PPA variants. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23,
2013 : P03.093.
7. Kremen S et al. Extrapyramidal signs in primary progressive aphasia:
analyses of the NACC UDS Cohort. 66th AAN Meeting, San Diego, March
16-23, 2013 : P06.071.
8. Caselli R. Neuropsychological correlates of age-related changes in human creativity. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P07.161.
9. Wu T et al. Hypergraphia in semantic variant PPA. 66th AAN Meeting, San
Diego, March 16-23, 2013 : P05.109.
10. Dickerson B et al. Atrophy in distinct corticolimbic networks predicts
specific social symptoms in frontotemporal dementia. 66th AAN Meeting,
San Diego, March 16-23, 2013 : P06.055.
11. Au K et al. Mesial temporal sclerosis in frontotemporal lobar degeneration: an association with age, cerebrovascular disease and TDP. 66th AAN
Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.100.
12. Dickson D et al. Progressive amnestic dementia, hippocampal sclerosis, and
mutation in C9orf72. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.099.
13. Daniel P. Contemporary Clinical Issues Plenary Session. Chronic traumatic encephalopathy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.
14. Womack K et al. The association of impaired white matter integrity
with the presence and severity of depression in retired national football
league athletes. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S54.005.
15. Johnson M, Etienne M. From army-v avy to the NFL: the evolution of the
football helmet. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01-268.
16. Wells R et al. Impact of meditation on default node network & hippocampus in mild cognitive impairment: a randomized trial. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.014.
17. Bullain et al. Poor physical performance increases the risk of dementia
in the oldest-old. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03-096
• En bref
Ruine de l’âme et du compte en banque…
Les difficultés financières des patients déments MA et
DFT sont extrêmement fréquentes et retrouvées avec la
même intensité dans les deux maladies : 72 % des cas
dans la MA - 100 patients étudiés - et 84 % des DFT 50 patients étudiés, par Winton et al. (San Francisco).
Seuls les mécanismes sous-jacents sont différents : dépenses excessives, réponses aux sollicitations téléphoniques ou d’autrui, troubles du jugement dans la DFT et
troubles cognitifs (mémoire et calcul) dans la MA.
Catherine Thomas-Antérion (Lyon)
Référence : Winton C et al. Financial errors in dementia: testing a neuroeconomic conceptual framework. 66th AAN Meeting, San Diego, March
16-23, 2013 : P07.132.
180
Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158