Les opioïdes

Les opioïdes
Aude Ferran
Avril 2010
Introduction

Analgésiques centraux =
diminuent ou suppriment la douleur par un effet
au niveau du système nerveux central (moelle
épinière ou cerveau)
Introduction

Opioïdes =


opiacés (dérivés de l’opium issu du pavot) +
toutes les molécules même de synthèse qui se
lient aux récepteurs opioïdes
Substances sûres d’emploi
avec antagoniste disponible
Introduction

Opioïdes endogènes :



Endorphines se fixent aux récepteurs opioïdes μ
Enképhalines se fixent aux récepteurs opioïdes δ
Dynorphine se fixe aux récepteurs opioïdes κ
Opioïdes

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire
 Agonistes
 Effets mixtes agonistes et antagonistes
 Antagonistes

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Opioïdes

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire
 Agonistes
 Effets mixtes gonistes et antagonistes
 Antagoniste

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Opioïdes et réglementation

Opioïdes avec une AMM en France
 Analgésique



Antidiarréhique


Buprénorphine (Buprécare®, Vétergesic®, Buprenodale®) pour chiens et
chats
Butorphanol (Torbugésic® et Dolorex®) pour chiens et chevaux
Lopéramide (Lopéral ®) pour chiens.
Antitussif


Codéine (Broncho-canis®) très peu de biodisponibilité par voie orale
Ethylmorphine (Broncho-sédatyl®)
ATTENTION les autres opioïdes (morphine, fentanyl,…) n’ont pas d’AMM et en
vertu de la cascade ne doivent être administrés que si vous pouvez justifier
que ces substances ont un bénéfice attendu meilleur que les substance
avec AMM.
Opioïdes et réglementation

De nombreux opioïdes dont la morphine et le fentanyl sont
des stupéfiants



Détention réglementée
Prescription avec ordonnance sécurisée
…
Remarque : buprénorphine, butorphanol, tramadol, codéine
ne sont pas des stupéfiants
Opioïdes

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire
 Agonistes
 Effets mixtes gonistes et antagonistes
 Antagoniste

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Site d’action

Récepteurs opioïdes
= RCPG (récepteurs transmembranaires
couplés à la protéine G)

Récepteurs κ :

analgésie
sédation

myosis


Récepteurs μ :





analgésie
dépression respiratoire
dépendance
myosis
euphorie

Récepteurs δ:


analgésie
dépendance
Peu d’opioïdes ciblent ces
récepteurs
Site d’action

Récepteurs opioïdes

Localisation :
 corne dorsale de moelle épinière
 cerveau (thalamus, cortex, matière grise
périaqueducale)


Présynaptique
Postsynaptique : seulement pour certains récepteurs μ
situés dans les ganglions de la racine dorsale
Mécanisme d’action

Mécanismes d’action des opioïdes

Inhibition de l’entrée de Ca2+ dans le neurone présynaptique
pas de libération de neurotransmetteur

Augmentation de l’entrée de K+ dans le neurone
postsynaptique
hyperpolarisation
Blocage du signal nociceptif
Rappels

Agoniste plein: molécule qui se lie à une
récepteur et qui l’active.

Agoniste partiel : molécule qui se lie à une
récepteur, qui l’active mais l’effet maximal est
moindre qu’avec l’agoniste plein.

Antagoniste compétitif : molécule qui se lie à un
récepteur et qui n’a aucun effet sur celui-ci.
Rappels
Effets
Fentanyl=agoniste plein
Effet maximal =
efficacité
Morphine=
agoniste plein
Buprenorphine = agoniste partiel
Naloxone =
antagoniste
1
2
50% effet max
= puissance
concentrations
Classification

Classification simplifiée des opioïdes en fonction de la douleur
ciblée

Douleur légère



Douleur modérée



Tramadol
Codéïne (pas très efficace chez les animaux domestiques)
Butorphanol
Buprénorphine (probablement efficace sur des douleurs sévères)
Douleur sévère
= agonistes pleins des récepteurs μ



Morphine
Fentanyl
Hydromorphone
Opioïdes

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Différents opioïdes
 Agonistes
 Effets mixtes gonistes et antagonistes
 Antagoniste

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Effets les plus fréquents










Analgésie
Sédation
Antitussif
Diminution de la motricité intestinale
Dépression respiratoire
Bradycardie
Euphorie
Excitation
Vomissement
Tolérance et dépendance
Parfois recherchés
comme effets
thérapeutiques
effets thérapeutiques

Analgésique



Sédation


Diminution de la transmission du signal nerveux
Peu d’effets sur douleurs chroniques ou neuropathiques
Potentialise anesthésiques
Antitussif


Inhibition du centre de la toux par récepteurs μ et κ
Principes actifs utilisables:




tramadol
morphine
butorphanol
hydrocodone (efficacité non démontrée chez chiens et chats)
effets thérapeutiques ou
indésirables

Motilité intestinale



Effets sur des mécanismes centraux et périphériques
Action sur les récepteurs μ situés dans le plexus sous-muqueux
et myentériques
Effets
 Diminution de la motilité et des sécrétions digestives
 Diminution de la vidange gastrique
 Diminution des contractions propulsives
 Augmentation des contractions non propulsives =
segmentaires
 Après administration, morphine stimule la défécation puis
diminue ensuite la motilité intestinale.
Constipation
effets thérapeutiques ou
indésirables

Motilité intestinale

Lopéramide = antidiarrhéique sans effets centraux
Seul opioïde qui n’a pas d’activité sur le système nerveux central

substrat de Pgp (P-glycoprotéine) qui est un transporteur de la
BHM empêche le passage du lopéramide au SNC.

ATTENTION beaucoup de colleys et certains chiens de berger
(type berger australien, border colley) ont une Pgp non
fonctionnelle
effets indésirables

Dépression respiratoire


Via récepteurs μ = une absence de réponse à PCO2
Dose-dépendante

Entraîne une vasodilatation.
Les opioïdes sont donc souvent contre-indiqués lors de
traumatismes crâniens

Antagonisable par naloxone

Pas problématique chez animaux en bonne santé (moins
que chez l’Homme)
effets indésirables

Dysphorie, Excitation

Chat
 Pas de folie si administration de doses recommandées
 Souvent légère modification de comportement




Frottements, Roulades
Miaulements
Ronronnements
Cheval


Excitation assez fréquente = danger pour le manipulateur
Peu d’utilisation d’opioïdes par voie systémique chez
cette espèce excepté le butorphanol
effets indésirables

Emétique

Stimulation de zone chémoréceptrice et des récepteurs
dopaminergiques D2

Vomissements moins fréquents


lors de sédation associée car moins d’action sur le centre du
vomissement
lors de douleurs

Effet variable selon la molécule (ex : Morphine > autres
opioïdes)

Vomissements plus fréquent après un bolus IV de morphine
car libération d’histamine potentialise l’effet émétique
effets indésirables

Dépendance
Rarement observée car traitements courts en médecine
vétérinaire

Observée après 5 à 7 jours de traitement

Symptômes de manque








Nausée
Agressivité
Aboiement
Hyperactivité
Hyperthermie
Tremblements
Salivation
Apparition possible



Lors retrait d’un agoniste des récepteurs μ
Lors d’ajout d’un antagoniste (naloxone)
Lors d’administration d’un agoniste partiel (buprénorphine, butorphanol) après
agoniste μ
effets indésirables

Hémodynamique/cardiovasculaire




Thermorégulation



Effets sans conséquences cliniques le plus souvent
Bradycardie sans danger et réversible par atropine
Hypotension suite à la libération d’histamine après bolus IV de morphine
Diminution du seuil de température du chien (halètement)
Hyperthermie chez le chat (hydromorphone et butorphanol principalement)
Urinaire

Action antidiurétique par récepteurs μ associés à augmentation du tonus
du sphincter

Action diurétique par récepteurs k
Généralités

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Demi-vie courte : clairance élevée
Administrations en doses répétées ou perfusion

Faible biodisponibilité par voie orale car le premier
passage hépatique souvent important
Pas de voie orale (sauf tramadol)
Opioïdes

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire
 Agonistes
 Effets mixtes agonistes et antagonistes
 Antagonistes

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Agonistes des récepteurs
opioïdes

Morphine



Agoniste plein des récepteurs μ et κ
INTERET du métabolite formé par glucuronidation au niveau du
foie
 activité supérieure à la morphine
 absent chez le chat
Doses :
 Chien : 0.25-0.5 mg/kg IV, IM, SC q2-3h
 Chat : 0.1-0.25 mg/kg IV, IM, SC q2-3 h
 Délai : 30-45 min
Agonistes des récepteurs
opioïdes

Morphine

Effets :
 Analgésie dose-dépendante

Libération massive d’histamine après bolus IV chez le chien
(ATTENTION hypotension)
Vomissement

Dépression respiratoire

Euphorie chez le chat (ronronnement, affection,…)
Excitation chez le cheval


Agonistes des récepteurs
opioïdes

Codéine


Donne de la morphine par déméthylation et d’autres
métabolites analgésiques
Effets :


Analgésie légère
Antitussif par voie parentérale seulement (≠ Homme)
ATTENTION déméthylation très faible chez le chien
Agonistes des récepteurs
opioïdes

Fentanyl

Agoniste plein des récepteurs μ

Effets :
 Analgésie dose-dépendante
 Analgésique 100 fois plus puissant que morphine



Dépression respiratoire
Vomissement
Hyperthermie chez le CHAT
Agonistes des récepteurs
opioïdes

Fentanyl

Agoniste plein des récepteurs μ

Demi-vie assez courte surtout chez le chat
 Perfusion
 voie transdermique (délai d’effets de 12 à 24 h) Résultats variables

Délai d’effet très court (2.5-10 min en IV)
Adaptation de la dose à la demande
=Très sûr d’emploi
Agonistes des récepteurs
opioïdes

Tramadol


Agoniste des récepteurs μ (faible affinité)
Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Formation d’un métabolite 200-300 fois plus puissant sur récepteurs μ
le métabolite principal persiste plus longtemps chez le chat

Effets :





Antitussif
Analgésie légère à modérée
Peu d’effets gastro-intestinaux
voie IV ou orale
Agonistes et antagonistes des
récepteurs opioïdes

Buprénorphine (AMM)



Antagoniste des récepteurs κ
Agoniste des récepteurs μ (agoniste partiel à forte
 moins de vomissement
 moins de dysphorie
 moins de dépendance par rapport à la morphine
Effets :
 Analgésie avec effet « plafond »
 Effet analgésique plus puissant (25x morphine)
 Traitement de douleurs modérées et sévères
 Sédation
 Euphorie
affinité)
Agonistes et antagonistes des
récepteurs opioïdes

Buprénorphine (AMM)

Demi-vie plus longue que la morphine
=moins d’administrations journalières

Doses :



Chien : 0.01-0.04 mg/kg IV, IM, SC q4-8h
Chat : 0.01-0.02 mg/kg IV, IM, SC q4-8 h
Possibilité de voie transmuqueuse
Agonistes et antagonistes des
récepteurs opioïdes

Butorphanol (AMM)

Agoniste des récepteurs κ
Antagoniste des récepteurs μ

Effets :



Sédation plus importante que l’analgésie


Analgésie avec effet « plafond »
5 à 7 x plus puissant que la morphine

Analgésie faible à modérée
Durée d’effet très courte
Possibilité de reverser une dépression respiratoire en maintenant une légère
analgésie par les récepteurs κ
Antagonistes des récepteurs
opioïdes

Naloxone

Antagoniste μ principalement, et κ
Antagoniste GABA = risque d’épilepsie

Effets recherchés


Réduction de la dépression respiratoire induite par un agoniste µ
Il faut plus de naloxone pour antagoniser buprénorphine que
morphine à cause de la différence inudu
Interactions entre opioïdes

Agoniste partiel et agoniste plein :


Exemple: Buprénorphine et morphine
buprénorphine a une affinité supérieure pour le récepteur
et va déplacer la morphine
Antagoniste et agoniste :

Exemples :
 Butorphanol et morphine sur récepteurs μ
 Naloxone et morphine
 Naloxone et buprénorphine

…
On n’associe jamais 2 opioïdes dans le traitement de la douleur
Remarque

Apomorphine

ATTENTION : Pas de la famille des opioïdes
Vomissement par stimulation zone chemoreceptrice ou des récepteurs
dopaminergiques D2
Substance la plus utilisée chez le chien lors d’intoxication nécessitant
un vomissement


Anti-émétique à fortes doses surtout si IV ou IM>SC
Analgésiques centraux

Caractéristiques principales
 Réglementation
 Mécanismes d’action
 Classification
 Principaux effets

Différents opioïdes
 Agoniste
 Agoniste et antagoniste
 Antagoniste

Particularités d’espèces
 Cheval
 Chat
Opioïdes chez le cheval

Marge thérapeutique faible entre


Analgésie et
Excitation
Rôle des récepteurs μ donc l’excitation est antagonisable par
naloxone

Diminution de la motricité intestinale augmente le risque
de colique = danger de mort pour le cheval !!!
Opioïdes chez le cheval

Butorphanol (AMM)


Agoniste des récepteurs κ
Antagoniste des récepteurs μ



moins d’excitation et
moins de troubles gastro-intestinaux que lors d’utilisation d’agonistes μ
Effets :
 Sédation (association avec des α2 agonistes)

Analgésie de courte durée avec délai d’action de 15 min environ
Opioïdes chez le cheval

Butorphanol (AMM)

Effets indésirables:





Ataxie fréquente
Excitation rare mais prendre des précautions
Réduction de la motilité gastro-intestinale surtout en association avec α2
agonistes
Antitussif ; risque d’accumulation de mucus chez les animaux avec une
infection respiratoire
Dose:


0.05 à 0.1 mg/kg
0.01 à 0.02 mg/kg en association avec α2 agonistes
Opioïdes chez le cheval

Administration épidurale analgésique


Morphine
Tramadol

Peu de données pour les administrations intra-articulaires
qui semblent prometteuses

Pas de données pour les patchs de fentanyl
Opioïdes chez le chat

Effets des opioïdes chez le chat

Dysphorie (étymologiquement : difficile à supporter) désigne une
perturbation de l‘humeur
EXTREMEMENT RARE aux doses recommandées

Signes d’euphorie : ronronnements, roulades, pétrissage

Mydriase : protéger le chat de la lumière

Hyperthermie surtout avec hydromorphone, fentanyl

Vomissements : morphine et hydromorphone +++
Les vomissements sont moins fréquents s’il y a une douleur

Opioïdes chez le chat

Voies d’administration





IM, IV, SC
Transmuqueuse : très intéressant pour buprénorphine
car le pH basique dans la cavité buccale favorise la forme
non ionisée
Orale : tramadol
Transdermique : très variable
Epidurale : difficile d’accès
Opioïdes chez le chat

Buprénorphine AMM


Durée d’action assez longue
Voie transmuqueuse (hors
AMM)




Morphine

Pas de glucuronidation
Fentanyl
Tramadol


Butorphanol

Durée d’action courte
Voie orale (F% = 62%)
Hydromorphone


Très intéressant mais seulement
en perfusion

Meilleurs résultats en IV qu’en
SC
Très bon analgésique sur une
longue durée en perfusion
Conclusion

Opioïdes


Substances très sûres d’emploi
Substances très efficaces

Garder en mémoire la réglementation et la
cascade européenne

Bovins, porcins : pas d’utilisation (pas de délai
d’attente)