Dépression récurrente et événements de vie : de la clinique à de

ÉPIDÉMIOLOGIE
Dépression récurrente et événements de vie : de la clinique
à de nouveaux modèles explicatifs ? Enquête ACTUEL
E. CORRUBLE (1)
Recurrent depression and life events : ACTUEL survey
Summary. Introduction – The impact of stressful life events in triggering major depressive episodes has been extensively
studied since 30 years. The results of these studies however, have been controversial, due to limitations in assessment
tools and lack of power. Methods – This paper shows the results of the ACTUEL survey, conducted in a sample of 13,377
depressed patients. The aim of this survey is to study the relationship between the number of previous depressive episodes
and the life event exposure triggering the current depressive episode. Results – Increasing number of previous depressive
episodes was significantly associated with a linear increase in age, severity of depression, percentages of female gender
and family history of depression. Increasing number of previous depressive episodes was also associated with a linear
decline in life event exposure triggering the current depressive episode. The decline in life event exposure was itself
unrelated to the other confounding variables. Discussion – This study provides support for the kindling hypothesis of
unipolar major depressive disorders : as the number of previous depressive episodes increases, even minor life events
may trigger a new depressive episode. This paper also discusses these clinical data in terms of recent cerebral imagery
and biological data, which may be relevant regarding the etiopathogeny and treatment of major depressive disorders.
Key words : Kindling ; Life events ; Major depression.
Résumé. La place des événements de vie dans le déclenchement des épisodes dépressifs unipolaires a fait l’objet de nombreux travaux d’évaluation systématique depuis 30 ans. Ces
travaux ont parfois abouti à des résultats décevants du fait d’instruments d’évaluation parfois discutables et d’échantillons de
taille souvent insuffisante. Cet article présente les résultats de
l’enquête ACTUEL, menée dans un échantillon de
13 377 patients déprimés. Cette enquête transversale avait
pour objectif d’étudier la relation entre le nombre d’épisodes
dépressifs antérieurs et le poids des événements de vie dans
le déclenchement de l’épisode dépressif actuel. Ses résultats
montrent que l’augmentation du nombre d’épisodes dépressifs
antérieurs est associée à une augmentation progressive et
linéaire de l’âge, du pourcentage de femmes, des notes obtenues à l’échelle MADRS, de la fréquence des antécédents familiaux de dépression, et à une diminution indépendante, progressive et linéaire du poids des événements de vie stressants
susceptibles de déclencher un nouvel épisode dépressif. Ces
résultats sont compatibles avec l’hypothèse du « kindling »,
c’est-à-dire avec une vulnérabilité accrue aux événements de
vie au fil des épisodes dépressifs. Enfin, ces données cliniques
sont mises en perspective avec des données récentes, tant
morphologiques cérébrales que biologiques, qui pourraient
ouvrir des pistes étiopathogéniques et thérapeutiques dans le
domaine des troubles dépressifs majeurs unipolaires.
Mots clés : Dépression majeure ; Événements de vie ; « Kindling ».
INTRODUCTION
Le trouble dépressif unipolaire est un trouble récurrent,
puisque 80 % des patients ayant présenté un premier épisode de dépression majeure présenteront un nouvel épisode dans les 15 années suivantes (29 ; 37).
(1) PU-PH, Université Paris XI, INSERM U 669, Service de Psychiatrie du Professeur Hardy, CHU de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux
de Paris, 78, rue du Général Leclerc, 94 270 Le Kremlin Bicêtre.
Travail reçu le 20 juin 2006 et accepté le 3 octobre 2006.
Tirés à part : E. Corruble (à l’adresse ci-dessus).
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 983-7, cahier 1
983
E. Corruble
L’étiologie du trouble dépressif unipolaire fait intervenir
plusieurs types de facteurs. Parmi ceux-ci, les événements de vie stressants ont un rôle bien connu des cliniciens (16 ; 17 ; 18 ; 19 ; 23).
Après Kraepelin (1921) qui a été le premier auteur à suggérer que les facteurs psychosociaux pouvaient jouer un
rôle plus important dans l’épisode dépressif initial que dans
les épisodes ultérieurs (20), le modèle du « kindling » a été
proposé pour la dépression, par analogie avec le phénomène électrophysiologique mis en évidence dans l’épilepsie (31 ; 32). Dans la dépression, le modèle du « kindling »
suppose que, au fur et à mesure des récurrences dépressives, des événements de vie de plus en plus minimes
pourraient déclencher de nouveaux épisodes dépressifs,
ceci témoignant, au fil des épisodes, d’une vulnérabilité
accrue aux événements de vie.
Un certain nombre d’études cliniques ont été menées
pour tester l’hypothèse du « kindling » dans la dépression
unipolaire.
Deux études transversales comparant le premier épisode et les épisodes ultérieurs ont montré un rôle étiologique plus important des événements de vie au cours des
premiers épisodes par rapport aux épisodes suivants (3 ;
6). Cependant, deux autres études n’ont pas mis en évidence de résultats significatifs (26 ; 30).
Trois études transversales ont considéré le nombre
d’épisodes antérieurs de dépression unipolaire. Deux
d’entre elles (9 ; 12) ont montré une tendance non significative à une diminution du nombre d’événements de vie
avec l’augmentation du nombre d’épisodes dépressifs
antérieurs. La troisième n’a pas mis en évidence de relation entre le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs et
les événements de vie (3). Toutefois, ces études manquent probablement de puissance (échantillons inférieurs
à 130 patients) pour tester l’effet dépressogène des événements de vie en fonction du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs.
Une seule étude prospective est disponible (15). Conduite dans un échantillon de 2 395 femmes jumelles
issues de la population générale, elle est en faveur de
l’hypothèse du « kindling ». Mais, elle pose la question de
la reproductibilité des résultats dans une population mixte.
De nouvelles études sont donc nécessaires dans ce
domaine.
L’objectif de l’enquête ACTUEL est de comparer, dans
un large échantillon de patients souffrant d’un trouble
dépressif unipolaire, l’exposition aux événements de vie
stressants précédant la survenue d’un épisode dépressif,
en fonction du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Il s’agit d’une étude transversale menée auprès de
2 408 médecins, soit généralistes (n = 1 789, 74,3 %), soit
psychiatres (n = 619, 25,7 %).
Treize mille trois cent soixante-dix-sept patients, hommes et femmes, âgés d’au moins 18 ans, consultant leur
médecin généraliste ou leur psychiatre, présentant un épi984
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 983-7, cahier 1
sode de dépression majeure unipolaire selon les critères
du DSM IV (1) et nécessitant l’instauration d’un traitement
antidépresseur, ont été inclus dans cette étude.
Ont été exclus les patients présentant un trouble bipolaire (DSM IV), un trouble psychotique (DSM IV), un deuil
non compliqué, une maladie d’Alzheimer, une démence
vasculaire, ou tout autre type de démence.
Chez ces patients, ont été évalués le trouble dépressif
d’une part et les événements de vie stressants survenus
dans les 3 mois précédant l’épisode actuel d’autre part.
Afin de limiter les variations du taux de base d’événements
de vie avec l’augmentation du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs, les événements de vie ont été évalués
d’abord, et le trouble dépressif ensuite.
L’impact des événements de vie, définis selon les critères de Brown (2), a été évalué à partir du « Life Events
Inventory », questionnaire développé par Holmes et Rahe
(14). Il a été modifié par Cochrane et Robertson (5), Miller
et Rahe (25) puis par Spurgeon et al. (34). Ces derniers
auteurs ont proposé des scores pondérés pour les patients
souffrant de troubles psychiatriques. Une version en
30 items a été utilisée. Chaque item s’est vu attribuer un
score pondéré (compris 1 et 100) représentant la gravité
de l’événement de vie considéré. Dans cette enquête, il
était demandé aux cliniciens, aveugles des scores pondérés, de ne noter que la présence ou l’absence de l’événement de vie considéré. Les scores pondérés étaient attribués secondairement. L’exposition aux événements de vie
stressants (EES) a ensuite été évaluée en utilisant le rapport entre la somme des scores pondérés et le nombre des
événements de vie rapportés. Cette procédure avait pour
objectif d’évaluer l’impact moyen d’un événement de vie
susceptible de déclencher un nouvel épisode dépressif.
Ont été considérés les événements de vie stressants survenus dans les 3 mois précédant l’épisode actuel.
L’évaluation du trouble dépressif a reposé sur les éléments suivants. Les critères diagnostiques du DSM IV ont
été vérifiés pour l’épisode dépressif actuel. L’échelle
d’évaluation de la dépression de Montgomery et Asberg
(28) a été cotée pour mesurer l’intensité actuelle de la
symptomatologie dépressive. Le nombre total d’épisodes
dépressifs antérieurs a été répertorié rétrospectivement
en 6 catégories : aucun, un, deux, trois, quatre, et plus de
quatre. L’existence d’antécédents familiaux de dépression chez des parents du premier et/ou du second degré
a également été enregistrée (présent/absent).
L’analyse statistique a comporté différentes étapes.
Les variables qualitatives ont été décrites sous forme de
pourcentages. Les variables quantitatives ont été décrites
en utilisant les moyennes et les écarts types. Le nombre
d’épisodes dépressifs antérieurs a été étudié comme
variable dépendante dans des analyses univariées : des
analyses de variance ont été utilisées pour les variables
indépendantes quantitatives et des tests de χ2 ont été utilisés pour les variables indépendantes qualitatives. Une
régression logistique polytomique pour variables dépendantes ordinales a été effectuée (SAS PROC avec modèle
logit cumulatif), la variable dépendante utilisée étant le
Dépression récurrente et événements de vie : de la clinique à de nouveaux modèles explicatifs ?
RÉSULTATS
Âge
13 377 patients ont été inclus dans cette enquête.
12 837 observations ont été analysées.
Les douze mille huit cent trente-sept patients inclus
dans l’étude ont une moyenne d’âge de 47,6 ans
(ET = 14,55) ; 66,4 % étaient des femmes ; 54,1 % des
patients étaient mariés.
L’exposition aux événements stressants suit une distribution normale. Sa valeur minimale est de 0, sa valeur maximale est de 94,0. Sa note moyenne (ET) est de 62,9 (15,2).
La distribution du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs est la suivante : aucun épisode : 35,8 % ; un
épisode : 16,6 % ; deux épisodes : 21,8 % ; trois
épisodes : 12,1 %, quatre épisodes : 2,9 %, plus de quatre
épisodes : 10,9 %.
L’âge augmente significativement et linéairement avec
le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs (F = 114, 28,
p < 0,0001) (figure 1).
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
45,9
44,7
50,5
48,6
52,2
53,3
Les notes MADRS suivent une distribution normale. Le
score MADRS moyen est de 30,0 (6,9). Comme l’indique
la figure 3, les scores MADRS augmentent de manière
linéaire et significative avec le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs (F = 45,56, p < 0,0001).
Score MADRS moyen
nombre d’épisodes dépressifs antérieurs, les variables
indépendantes étant l’âge, le sexe, les notes MADRS,
l’EES et les antécédents familiaux de dépression. Tous
les tests statistiques étaient bilatéraux. Le seuil de significativité retenu était de p < 0,05.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
29,6
0
1
2
3
4
>4
Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs
p < 0,0001
29,8
30,5
1
2
3
31,4
4
32,2
>4
p < 0,0001
FIG. 3. — Note totale MADRS en fonction du nombre d’épisodes
dépressifs antérieurs.
La fréquence des antécédents familiaux de dépression
augmente significativement et linéairement avec le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs (χ2 (5 ddl) = 803,83,
p < 0,0001) (figure 4).
100 %
80 %
60 %
40 %
30 %
40 %
50 %
57 %
58 %
3
4
64 %
20 %
0%
0
0
29,0
Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs
Antécédents familiaux
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 983-7, cahier 1
1
2
>4
Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs
p < 0,0001
FIG. 4. — Pourcentage d’antécédents familiaux en fonction
du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs.
FIG. 1. — Âge en fonction du nombre d’épisodes dépressifs
antérieurs.
Proportion de femmes
Le pourcentage de femmes augmente significativement
et linéairement avec le nombre d’épisodes dépressifs antérieurs (χ2 (10 ddl) = 144,23, p < 0,0001) (figure 2).
100 %
80 %
60 %
63 %
64 %
65 %
0
1
2
72 %
76 %
3
4
76 %
40 %
20 %
0%
>4
Nombre d’épisodes dépressifs antérieurs
p < 0,0001
FIG. 2. — Pourcentage de femmes en fonction du nombre
d’épisodes dépressifs antérieurs.
Parallèlement à l’augmentation du nombre d’épisodes
dépressifs antérieurs, il existe une diminution significative,
progressive et linéaire de l’exposition aux événements de
vie susceptibles de déclencher de nouveaux épisodes
dépressifs (F = 5,71, p < 0,0001) (figure 5).
La régression logistique polytomique avec le nombre
d’épisodes dépressifs antérieurs comme variable dépendante met en évidence un effet significatif de l’âge
(OR = 1,029, IC 95 % (1,027-1,032), χ2 (1 dl) = 683,6,
p < 0,0001), du sexe (OR = 0,706, IC 95 % (0,66-0,754),
χ2 (1 dl) = 107,0, p < 0,0001), des scores MADRS
(OR = 1,022, IC à 95 % (1,017-1,027), χ2 (1 dl) = 89,9,
p < 0,0001), des antécédents familiaux de dépression
(OR = 0,387, IC 95 % (0,363-0,412), χ2 (1 dl) = 62,8,
p < 0,0001), et de l’impact des événements de vie
(OR = 0,994, IC 95 % (0,992-0,996), χ2 (1 dl) = 29,6,
p < 0,0001). Aucune interaction significative n’a été mise
en évidence entre ces variables.
985
Impact des événements de vie
E. Corruble
L’Encéphale, 2006 ; 32 : 983-7, cahier 1
65
63
61
59
57
0
1
2
3
nombre d’épisodes dépressifs antérieurs
>4
p < 0,0001
FIG. 5. — Impact des événements de vie en fonction du nombre
d’épisodes dépressifs antérieurs.
DISCUSSION
Même s’il ne s’agit que d’une enquête rétrospective, le
principal intérêt de cette étude est la taille de son échantillon (plus de 13 000 patients), qui garantit une puissance
statistique suffisante.
Cette étude contribue d’abord à une meilleure connaissance de l’évolution à long terme du trouble dépressif
récurrent. Elle montre que la sévérité de la dépression, le
pourcentage de femmes et la fréquence des antécédents
familiaux de dépression augmentent de manière linéaire
et progressive au fil des épisodes dépressifs. Ces résultats concordent avec la littérature existante (21 ; 29).
Le principal résultat de cette enquête est que l’augmentation du nombre d’épisodes dépressifs est associée à une
diminution significative, progressive et linéaire du poids
des événements de vie stressants susceptibles de déclencher un nouvel épisode dépressif, suggérant que le trouble
dépressif acquiert progressivement une autonomie par
rapport à l’environnement, ou bien encore une vulnérabilité
accrue des patients déprimés aux événements de vie au
fil des épisodes dépressifs. Même si d’autres explications
sont possibles, ce résultat est compatible avec l’hypothèse
du « kindling » dans la dépression récurrente unipolaire.
Ses résultats sont complémentaires de ceux des travaux
de Kendler et al. (15), qui avaient été menés chez des
jumeaux féminins issus de la population générale.
Depuis une dizaine d’années, des travaux de plus en
plus nombreux sont consacrés à la plasticité des structures cérébrales dans la dépression. Ainsi, il a été démontré
que la répétition des épisodes dépressifs conduisait à une
dégénérescence neuronale. En particulier, outre des
modifications de l’épaisseur du cortex, une réduction du
volume de l’hippocampe a été mise en évidence dans les
troubles dépressifs unipolaires (10). Cette réduction du
volume de l’hippocampe serait corrélée positivement à la
durée totale des symptômes dépressifs (33) et au nombre
d’épisodes dépressifs antérieurs pour ce qui est de l’hippocampe droit (36).
Cette diminution du volume de l’hippocampe pourrait
par ailleurs être associée à la vulnérabilité aux événements de vie, indépendamment de la pathologie dépressive (13 ; 27).
986
Par ailleurs, quatre études récentes mettent en avant
le rôle probable du transporteur de la sérotonine (5-HTT)
dans la diminution du volume de l’hippocampe et dans la
sensibilité aux événements de vie. En effet, le variant long
du polymorphisme du 5HTT (génotype LL) serait associé
à la réduction du volume hippocampique chez les patients
déprimés (11 ; 35). Il serait également associé à une moindre sensibilité aux événements de vie chez les patients
déprimés (4).
Ces résultats sont cohérents entre eux et avec l’hypothèse du « kindling » dans la dépression. Ainsi, chez les
patients déprimés, une des hypothèses qui permettrait
d’expliquer le lien entre la sensibilité aux événements de
vie et la répétition des épisodes dépressifs repose sur la
réduction du volume hippocampique, celle-ci étant potentiellement médiée par le transporteur de la sérotonine.
Outre les hypothèses liées au système sérotoninergique, les modifications morphologiques des structures
cérébrales pourraient être liées aux effets de l’excès
d’imprégnation glucocorticoïde, probablement secondaire au stress chronique. L’augmentation de l’imprégnation glucocorticoïde a des effets neurotoxiques en particulier dans l’hippocampe, en modifiant le métabolisme du
glucose et l’activation des circuits glutamatergiques. De
même, le stress conduit à une diminution des taux et de
l’expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor),
un facteur de croissance impliqué dans la survie des neurones du cerveau mature (7).
Dans une perspective thérapeutique, il semble que le processus de dégénérescence neuronale retrouvé dans la
dépression soit au moins en partie réversible. Des données
obtenues principalement chez l’animal montrent que des
molécules comme le lithium, les antidépresseurs, et en particulier la tianeptine, favoriseraient la neurogenèse hippocampique. Cet effet serait également retrouvé avec les sismothérapies (22). Les effets des antidépresseurs, qui
« répareraient » la dégénérescence neuronale secondaire
aux épisodes dépressifs successifs, seraient médiés par
une inhibition du système cortisolique et une modification
des systèmes monoaminergiques qui feraient intervenir des
cibles intracellulaires post-réceptorielles, telles le CREB,
elles-mêmes susceptibles d’influer sur le BDNF (8, 24).
La plasticité des structures cérébrales et ses déterminants biologiques semble être une piste d’avenir dans le
domaine de la dépression pour tenter de mieux en comprendre l’étiopathogénie, et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
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