Synopsis Étude pharmaco-épidémiologique
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Synopsis Étude pharmaco-épidémiologique
Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l’EGFR Synopsis Titre de l’étude Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG : Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l’EGFR Promoteur Collège des pneumologues des hôpitaux généraux (CPHG) représenté par : Docteur (Dr.) Francis MARTIN, président du CPHG La Maison du Poumon, 66 boulevard Saint-Michel, 75006 Paris Investigateur coordinateur Dr. Didier DEBIEUVRE Centre hospitalier de Mulhouse, service de pneumologie, hôpital Emile Muller, 20 rue du Dr. Laennec, BP 1370, 68070 Mulhouse cedex Comité de pilotage Président - Dr. Didier DEBIEUVRE (centre hospitalier général [CHG] Mulhouse) Autres membres - Dr. Chrystèle LOCHER (CHG Meaux) - Dr. Jacques LE TREUT (CHG Aix-en-Provence) - Dr. Olivier MOLINIER (CHG Le Mans) - Dr. Lionel MOREAU (CHG Colmar) Centres et Investigateurs - France (métropolitaine et départements et régions d’outre-mer et collectivités d’outre-mer [DROM-COM]) - Services de pneumologie des CHG - Tous les médecins exerçant dans un service de pneumologie d’un CHG - Environ 50 centres sont attendus pour l’étude. État de la question En France, le cancer du poumon est un problème de santé publique majeur : il est la 1re cause de mortalité par cancer chez l’homme et la 3e chez la femme où son incidence est en augmentation. En 2010, le CBNPC représentait 86,3% des 7 051 cancers bronchopulmonaires primitifs (CBP) pris en charge dans les CHG et inclus dans l’étude KBP-2010-CPHG. Selon la même étude, la plupart de ces cancers étaient diagnostiqués à un stade avancé (9,5% de stade IIIB et 58,3% de stade IV selon la 7e édition de la classification TNM [tumor, node, metastasis]). Enfin, une recherche de mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor) au moment du diagnostic du cancer était réalisée chez environ un tiers des patients et environ 1 tumeur sur 10 était alors porteuse d’une mutation activatrice de l’EGFR. Selon le dernier rapport de l’Institut national du cancer (INCa), « Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées en France en 2011 », une recherche de mutation activatrice de l’EGFR a été réalisée pour 16 834 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique en 2010, contre 2 667 en 2009. Le nombre d’examens réalisés a ainsi été multiplié par 6 en un an. Le taux de mutation activatrice de l’EGFR, égal à 10,5% (11,7% en 2009), variait entre 6,9% et 20,6% selon le laboratoire. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI, pour tyrosine-kinase inhibitors) de l’EGFR (erlotinib et géfitinib) sont aujourd’hui des molécules majeures de thérapie ciblée dans le cancer du poumon. Ces thérapies ciblées sont indiquées en 1re ligne de traitement chez les patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d’une mutation activatrice de l’EGFR. Seul l’erlotinib est également indiqué après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie chez les patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique, quel que soit leur statut EGFR. En effet, l’erlotinib est indiqué : - Depuis septembre 2005, dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie ; - Depuis avril 2010, en monothérapie dans le traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d’une 1re ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR ; - Depuis août 2011, en 1re ligne de traitement chez les patients adultes avec CBNPC avancé ou métastatique porteur d’une mutation activatrice de l’EGFR. Lors de l’étude KBP-2010-CPHG, la stratégie thérapeutique de 1re intention de presque un patient sur deux incluait un TKI (erlotinib ou géfitinib). 1 2 Rationnel L’augmentation du nombre et du pourcentage de femmes parmi les patients atteints de CBNPC et l’augmentation du nombre et du pourcentage d’adénocarcinomes parmi les CBNPC, associées à la plus grande prévalence de mutation de l’EGFR chez les femmes et en cas d’adénocarcinome, devraient conduire à une augmentation du nombre de demandes de recherche de mutation de l’EGFR et à une augmentation du nombre de patients présentant une tumeur avec une mutation activatrice de l’EGFR. Or, tout patient atteint de CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d’une mutation activatrice connue de l’EGFR recevra un TKI (erlotinib et géfitinib) soit en 1re ligne, soit en 2e ligne de traitement, et certains patients recevront en traitement de maintenance l’erlotinib. Le nombre de prescriptions de TKI en général et d’erlotinib plus particulièrement devrait donc augmenter. Les prescriptions d’erlotinib devraient également augmenter avec, depuis novembre 2012, le remboursement à 100% du TARCEVA® (erlotinib, Laboratoire Roche) dans le traitement de 1re ligne des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Jusqu’ici, le TARCEVA® n’était indiqué et remboursé que dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie. C’est dans ce contexte que le CPHG se propose de mener une étude épidémiologique chez les patients ayant un CBNPC avec une mutation activatrice de l’EGFR et traités par erlotinib, quelle que soit la ligne de traitement, afin notamment de mieux connaitre les modalités de prescription de l’erlotinib et de décrire les caractéristiques des patients traités par ce TKI. Objectifs de l’étude Objectif principal - Décrire les caractéristiques des patients traités par erlotinib (quelle que soit la ligne de traitement et par ligne de traitement) pour un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR. Objectifs secondaires - Décrire les conditions de réalisation de la recherche de ces mutations (origine du prélèvement, technique utilisée et délais) ; - Décrire les mutations activatrices de l’EGFR ayant conduit à l’initiation du traitement par erlotinib (localisation et type de mutation) ; - Décrire les conditions de prescription et d’arrêt (fin programmée de traitement, intolérance/toxicité, progression, mutation EGFR ou autre à préciser) du traitement par erlotinib ; - Évaluer l’impact du traitement anticancéreux en termes de réponse tumorale (critères RECIST, pour response evaluation criteria in solid tumors), réponse clinique (évaluation par le médecin), morbidité et mortalité, évènements indésirables et qualité de vie (QdV) (évaluation par le patient). Population concernée Critères d’inclusion - Âge ≥ 18 ans ; - CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB non irradiable ou IV) ; - CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR ; - Patient devant initier ou ayant initié depuis le 1er septembre 2013 un traitement par erlotinib quels que soient la ligne de traitement et le type histologique du cancer ; - Patient suivi par un médecin dans un service de pneumologie d’un CHG ; - Patient informé par oral et par écrit sur l’étude et ayant consenti au recueil des données le concernant dans le cadre de l’étude. Critères de non-inclusion - Patient traité par erlotinib dans le cadre d’un essai thérapeutique ; - Patient ne pouvant pas être suivi pendant toute la durée de l’étude ; - Patient jugé inapte à répondre aux questions de l’étude pour des raisons linguistiques, cognitives, ou organisationnelles ; - Patient privé de liberté à la suite d’une décision judiciaire ou administrative. Type d’étude et méthodologie Étude pharmaco-épidémiologique observationnelle, descriptive, longitudinale, avec recueil rétrospectif et prospectif (ambispectif) de données auprès d’une cohorte de patients traités par erlotinib pour un CBNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation activatrice de l’EGFR. Étude nationale, multicentrique, n’affectant pas la prise en charge médicale des patients. Recrutement des investigateurs En décembre 2013, tous les médecins connus pour exercer dans un service de pneumologie d’un CHG seront invités par courrier à participer à l’étude. De décembre 2013 à janvier 2014, les médecins acceptant de participer retourneront au centre de gestion de l’étude le bulletin investigateur joint au courrier d’invitation. En janvier 2014, les médecins ayant accepté de participer à l’étude (médecins investigateurs) recevront les documents de l’étude, et le lien et les codes d’accès à leur e-CRF (pour electronic-case report form). Recrutement des patients À partir du 1er février 2014 et jusqu’au 30 juin 2015 (inclus), chaque médecin investigateur inclura consécutivement tout patient volontaire suivi dans le service pour un CBNPC localement avancé (stade IIIB non irradiable) ou métastatique (stade IV) avec une mutation activatrice de l’EGFR et traité par erlotinib depuis septembre 2013 ou initiant un traitement par erlotinib entre le 1er février 2014 et le 30 juin 2015. Recueil des données Chaque investigateur remplira un questionnaire électronique (e-CRF) anonymisé pour chaque patient inclus. Il s’engagera à réaliser un recueil exhaustif des données du questionnaire. La durée de suivi pour chaque patient sera de 2 ans. Données recueillies Données recueillies à la visite d’inclusion - Patients : date de naissance, origine ethnique, sexe, tabagisme, taille, poids, indice de performance (selon l’Organisation mondiale de la santé [OMS]), QdV (FACT-L, pour functional assessment of cancer therapy - lung) uniquement pour les patients débutant le traitement par erlotinib à la visite d’inclusion ; - CBNPC : date de diagnostic, type histologique, stade, présence et localisation des métastases ; - Mutation activatrice de l’EGFR : date du prélèvement, d’envoi à la plateforme, de réception du résultat, origine du prélèvement, plateforme d’analyse, technique utilisée, et résultats en termes de localisation (exons 18 à 21) et de mutation (del19, L858R, L861Q, G719S, G719A, G719C…) ; - Stratégies thérapeutiques antérieures (si applicable) : description et motif de l’arrêt ; - Traitements prescrits (dont dose d’erlotinib) lors de la visite d’inclusion. Données recueillies à la visite d’initiation du traitement par erlotinib (si visite d’initiation du traitement différente de la visite d’inclusion) - Date de la visite ; - Caractéristiques des patients : tabagisme, poids, indice de performance ; - Traitements prescrits (dont dose d’erlotinib) lors de la visite d’initiation. Données recueillies à chaque visite de suivi (M3, M6, M9, M12, M18, M24) - Patients : tabagisme, poids, indice de performance, QdV (uniquement à M6, M12, M18 et M24 pour patients ayant initié le traitement par erlotinib au moment de l’inclusion) ; - Évaluation du traitement entre 2 visites de suivi de l’étude : oRéponse clinique selon l’appréciation du médecin investigateur et réponse tumorale selon les critères RECIST ; oObservance au traitement par erlotinib (évaluation par interview du patient) : arrêt transitoire et, si oui, durée et motif, et non prise d’une ou plusieurs doses (oubli passager) ; oÉvènements indésirables avec nature, date de début et de fin, lien de causalité, prise en charge, sévérité et conséquences ; oTraitements préventifs des effets secondaires connus d’erlotinib pris ; oNouvelle thérapie anticancéreux (si applicable) : description et motif de l’arrêt. -Traitements prescrits à la fin de la visite de suivi ; oModification ou arrêt du traitement par erlotinib avec date et motifs du changement (si applicable) ; oTraitements préventifs des effets secondaires connus d’erlotinib prescrits ; oNouvelle thérapie anticancéreuse administrée (si applicable) : description et motif de l’arrêt. Données recueillies tout au long de l’étude - Évènements indésirables graves (grossesses incluses) avec nature, date de début et de fin, lien de causalité, prise en charge, sévérité, et conséquences. Méthode d’analyse des données Les analyses seront réalisées à l’aide du logiciel R. Aucune hypothèse ne sera testée pour l’objectif principal comme pour les objectifs secondaires. Une analyse descriptive de tous les critères d’évaluation sera réalisée sur la population totale et en fonction des lignes de traitement. Les données recueillies seront décrites : - Moyenne, écart type (ET), médiane, quartiles, pour les variables quantitatives ; - Effectif et pourcentage pour les variables qualitatives. La survie est définie comme le délai entre la date du diagnostic histologique ou cytologique du CBP primitif et la date du décès. Les taux de survie à 1 et 2 ans seront calculés par la méthode de Kaplan-Meier et présentés avec leur intervalle de confiance à 95% (IC 95%). À la demande du comité scientifique, des analyses complémentaires pourront être effectuées. 3 Nombre de patients L’analyse statistique étant descriptive, le calcul de la taille de l’échantillon n’est pas basé sur un test d’hypothèse statistique. Le nombre de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR traités par erlotinib inclus au total et par ligne de traitement devra cependant être suffisant pour l’analyse descriptive des données. Le taux de mutation activatrice de l’EGFR retrouvé chez les patients testés en 2010 était de 10,5% selon les données de l’INCa et de 10,4% selon l’étude KBP-2010-CPHG. Compte tenu des changements épidémiologiques observés (femmes, non-fumeurs, adénocarcinomes), ce taux devrait rester proche de 10%, y compris en cas d’augmentation du nombre de recherches. De plus, dans l’étude KBP-2010-CPHG, une recherche de mutation activatrice de l’EGFR avait été réalisée chez un peu plus d’un tiers des patients. Du fait de la meilleure connaissance par les centres des modalités pratiques de ces tests et de l’augmentation depuis quelques années du nombre de femmes et du nombre d’adénocarcinomes (principales cibles de ces tests), le taux de recherche d’une mutation activatrice de l’EGFR devrait avoir augmenté depuis 2010. En l’estimant à 60%, 6% des patients vus dans les centres investigateurs devraient donc être testés et présenter une mutation activatrice de l’EGFR. Lors de l’étude KBP-2010-CPHG, environ la moitié des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR recevaient un TKI en 1re ligne de traitement. Selon le laboratoire producteur, l’erlotinib représente un quart des prescriptions de TKI en 1re ligne de traitement. En se basant sur un même ratio de prescription erlotinib/géfitinib et ce malgré le récent remboursement d’erlotinib dans cette indication, 50% des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR devraient être traités par un TKI et 12,5% des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR devraient être traités par erlotinib en 1re ligne de traitement et donc pouvoir être inclus dans l’étude. Pour les 50% de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR ne recevant pas un TKI en 1re ligne, environ 80%, soit 40% des patients, devraient être traités par un TKI en 2e ligne ou plus. Les 20% de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR restant ne seront pas traités car décédés trop précocement, participant à un protocole de recherche... Considérant que l’erlotinib représente la vaste majorité des prescriptions de TKI après la 1re ligne de traitement (soit environ 75% des prescriptions), 30% des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR devraient être traités par erlotinib en 2e ligne de traitement ou plus et donc pouvoir être inclus dans l’étude. Au final, le pourcentage de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR, qui devraient être traités par erlotinib et pouvoir être inclus dans l’étude, devrait donc avoisiner les 42,5%. En 2011, une cinquantaine de centres se sont portés volontaires pour participer à l’étude ESCAP-2011-CPHG (étude ancillaire de l’étude KBP-2010-CPHG). Ces centres avaient inclus environ 4 000 patients dans KBP-2010-CPHG. Pour cette étude, où 50 centres volontaires sont également attendus, une période d’inclusion de 2 ans (5 mois en rétrospectif et 19 mois en prospectif) est donc requise pour disposer d’un nombre de patients suffisants au total et par ligne de traitement. En effet, une période de recrutement de 2 ans devrait permettre d’avoir accès aux données d’environ 8 000 patients, dont 480 patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR (6% des patients). Sur ces 480 patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR, 204 patients devraient être traités par erlotinib (42,5% des patients avec la mutation), 60 par erlotinib en 1re ligne de traitement (12,5% des patients avec la mutation) et 144 par erlotinib en 2e ligne ou plus (30% des patients avec la mutation). Rémunération Ce recueil de données sera rémunéré jusqu’à 600 Euros pour un patient suivi pendant deux ans, soit 7 visites. Durée de l’étude et calendrier - Durée de la période d’inclusion : 17 mois - Durée du suivi de chaque patient : 24 mois - Durée totale de suivi des patients : 41 mois (de la 1ère visite du 1er sujet à la dernière visite du dernier sujets). - Préparation et mise en place : 01-Dec-2012 / 31-Dec-2013 (13 mois) - Inclusion : 01-Fev-2014 / 30-Juin-2015 (17 mois) - Recueil des données : 01-Fev-2014 / 30-Juin-2017 (41 mois) - Data management : Juil-2015 / Dec-2015 et Juil-2017 / Dec-2017 (5 mois) - Analyses statistiques : Janv-2016 / Avr-2016 et Janv-2018 / Avr-2018 (4 mois) - Rapport d’étude : Mai-2016 / Juin-2016 (2 mois) et Mai-2018 / Sept-2018 (4 mois) - Première publication : Sept-2018 / Oct-2018 (1 mois) Centre gestionnaire de l’étude Démarches réglementaires Partenaires financiers 4 Margaux Orange 20 rue du mail, 75002 Paris Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) Commission nationale informatique et liberté (CNIL) Comité éthique de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) Conseil national de l’ordre des médecins (CNOM) Soutien institutionnel Roche et Margaux Orange