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Horloge circadienne et diabète - Fondation pour la Recherche sur le
Horloge circadienne et diabète Charna Dibner Département d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition et Hypertension Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) Journée du Diabète 16 Novembre 2013 Vue d’ensemble 1. Horloge circadienne 2. Horloge et métabolisme 3. Horloge et diabète Geophysical Time Le temps géophysique Rythmes journaliers (circadiens) chez les mammifères De Mairan découvre les rythmes circadiens Horloge moléculaire centrale = machine moléculaire à l’intérieur des cellules 3 mouches mutantes= différents rythmes circadiens Découverte des gènes Clock Synchronisation des horloges Horloges circadiennes, troubles métaboliques et chronobésité. E Challet, Obes 2009 Lien entre horloge circadienne circadienne et et métabolisme métabolisme Système immunitaire Réaction à l’insuline Système cardiovasculaire Sécrétion d’insuline Accumulation de graisses Maury E et al. Circulation Research 2010;106:447-462 Copyright © American Heart Association Absorption aliments Déreglements du rythme: Jetlag, travail de nuit, jetlag “social” Dérèglement circadien Alignement circadien Dérèglement circadien complet Alignement circadien Perturbations du rythme circadien, du du sommeil sommeil et risque de syndrome métabolique Je ne peux pas dormir parce que mon oreiller est tout mouillé 21ème siècle Etudes épidémiologiques •Les patients obèses présentant un manque de sommeil sont sujets à des perturbations de leurs horloges circadiennes (Resnick 2003, Verona 2005) •Une mauvaise qualité de sommeil générale est couplée à une prévalence du syndrome métabolique (Jennings 2007) •Un temps de sommeil courts chez les hommes jeunes et en bonne santé est associé à des taux de leptine bas, de ghréline haut, de faim et d’appétit élevés (Cauter 2004) •Les personnes obèses n’ont pas de variation du rythme de tolérance au glucose sur la journée métabolisme? Oui! Sans horloge circadienne les souris deviennent obèses Accumulation des gouttelettes lipidiques et de glycogène en absence du gène Clock Metabolic parameter WT Clock P value Triglyceride (g/dl) 136 㼼㻌8 164 㼼㻌8 < 0.05 Cholesterol (mg/ml) 141 㼼㻌9 163 㼼㻌6 < 0.05 Glucose (mg/dl) 130 㼼㻌5 161 㼼㻌7 < 0.05 Insulin (ng/ml 1.7 㼼㻌 1.1 㼼㻌 n.s. Leptin (ng/ml) 0.3 3.4 㼼㻌 0.1 4.6 㼼㻌 < 0.05 0.4 0.3 Turek et al 2005 Science Obesity and metabolic syndrome in circadian clock mutant mice Le syndrome métabolique affecte-t-il le rythme circadien? Syndrome métaboliq ue Modification de l’expression du gène Clock Perturbati on du rythme circadien •L’obésité modifie l’expression circadienne des gènes clock (Keneko 2008) •L’alimentation riche en graisses perturbe le comportement et le rythme circadien moléculaire des souris (Kohsaka 2007) Les gènes de l’horloge sont indispensable à l’homéostasie l’homéostasie métabolique.... métabolique....Comme Comme le le métabolisme métabolisme glucidique Activité circadienne du pancréas Suppression des gènes CLOCK et BMAL1 dans la souris Ş-cell ş-cell Per2-luciferase Bioluminescence Phénotype diabétique Durée (jours) wt mutant muta nt wt Intolérance Glucose Sécrétion insuline Diminution taille b-cell Marcheva et al, disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinemia and diabetes. Nature 2010 Les horloges pancréatique sont indispensable pour la fonction d’ilot chez la souris..Et chez l’homme? Horloge circadienne autonome dans les îlots Time lapse microscopyhumains dataset analysis (Daniel Sage) 1 2 6000 Pixels per islet square Islet 4 4500 4000 3500 Islet 5 6000 Pixels per islet square Islet 1 5000 4000 3500 3000 3000 5500 5000 4500 4000 3500 3000 Time, hours 22.91 㼼㻌0.49; N=20 Time, hours 73 69 65 61 57 53 49 45 41 37 33 29 25 21 17 9 13 5 73 69 65 61 57 53 49 45 41 37 33 29 25 21 17 9 13 5 1 73 69 65 61 57 53 49 45 41 37 29 25 21 17 9 13 33 Time, hours 1 2500 2500 5 2500 1 Pixels per islet square 6500 5000 5500 Cellules des îlots humains: oscillations des cellules ȕversus cellules non ȕ Fluorescence Bioluminescence Les patients diabétiques de type 2 ont t’il un rythme circadien différent? La période d’oscillation a été mesuré dans les cellules primaire de peau Fibroblastes (cellules de peau) 3KRWRQFRXQWVPLQ KUVDIWHUVHUXP VKRFN Résultats préliminaires: Corrélation entre HbA1c et les paramètres du rythme dans le groupe des patients diabétiques Participez à la recherche sur le diabète! Conclusions 1.Horloge circadienne: La physiologie et le comportement des organismes sensibles à la lumière oscillent avec une période d’environ 24h 2.Horloge et métabolisme: Une horloge fonctionnelle est essentielle au métabolisme 3.Horloge et diabète: Sans horloge circadienne pancréatique, la fonction du pancréas endocrine est déréglée débouchant sur un diabète chez les rongeurs Questions et perspectives •L’horloge circadienne est-elle déréglée chez les patients DT2 ? • Est-ce dû à notre style de vie ? •Pourrait-on imaginer des traitements pour corriger cette horloge ? Merci!!!
