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Comité scientifique et d'organisation
Présidentes :
Christine Rouzioux, Hôpital Necker, Université Paris Descartes
France Lert, Inserm U 1018, Villejuif
Xavier Aknine, Association Nationale des Généralistes pour la Recherche et l’Etude sur Hépatopathies
Chroniques, Paris
Pierre Delobel, Inserm UMR 1043, Toulouse
David Durantel, Inserm U 1052, Lyon
Stéphane Emiliani, Inserm U 567, CNRS UMR 8104, Paris
Hélène Fontaine, Hôpital Cochin, Paris
Gabriel Girard, Cermes3, Paris
Christine Larsen, InVS, Saint Maurice
Stéphane Le Vu, InVS, Saint Maurice
Georges Pageaux, CHU Montpellier
Asier Saez-Cirion, Institut Pasteur, Paris
Philippe Sogni, Inserm U 1016, Institut Cochin, Université Paris Descartes
Yazdan Yazdanpanah, Hôpital Bichat, ATIP-Avenir Inserm, Paris
ANRS : Geneviève Bétouret, Sandrine Couffin-Cadiergues, Véronique Doré, Livia Pedroza-Martens,
Ventzislava Petrov-Sanchez, Marie-Anne Rey-Cuillé, Marie-Christine Simon
Sommaire
Programme ................................................................................................................................................ p 1-2
Résumés ....................................................................................................................................................... p 7
03 Mai
Réservoirs VIH : du contrôle à l'éradication
Asier Saez-Cirion ................................................................................................................................... p 8
Can T cells control the HIV and the HCV infections: impacts on the HIV Reservoir and HCV clearance
Brigitte Autran ....................................................................................................................................... p 9
Etat des lieux de l'infection par le VHC dans les cohortes de patients mono-infectés et co-infectés
(Anrs CO 12 CirVir et Anrs CO 13 Hepavih)
Philippe Sogni ..................................................................................................................................... p 10
Mécanismes moléculaires contrôlant la latence post-intégrationnelle du VIH-1 et implications
pour la recherche de molécules anti-latence
Carine Van Lint .................................................................................................................................... p 11
Apport des modèles animaux pour les traitements ciblant le réservoir
Roger Le Grand ................................................................................................................................... p 12
Thérapeutiques du VIH ciblant le réservoir
Pierre Delobel ............................................................................................................................... p 13-14
Nouvelles thérapeutiques du VHC : Progrés vers l’éradication virale
Fabien Zoulim ..................................................................................................................................... p 15
04 Mai
HIV testing strategies in the UK : rationale and implementation
Valérie Delpech ................................................................................................................................... p 16
Dépistage systématique du VIH dans 29 services d'Urgences d'Ile de France
(ANRS 95008 et Sidaction) : Synthèse des résultats
Kayigan Wilson d'Almeida ............................................................................................................. p 17-18
Les nouvelles estimations de la population non diagnostiquée pour le VIH en France
Virginie Supervie ............................................................................................................................ p 19-20
Mise en œuvre des recommandations thérapeutiques. Situation en 2011.
A partir des résultats de la cohorte Dat'AIDS
Lise Cuzin ....................................................................................................................................... p 21-22
Differences in association between HIV testing and risk taking among men having sex with men
(MSM across Europe
Results of the European MSM Internet Survey (EMIS)
Axel J. Schmidt ................................................................................................................................... p 23
Modèles associatifs du dépistage communautaire après les nouvelles recommandations.
Quelles pratiques, quels effets sur le recours au dépistage et impact sur l'épidémie ?
Jean Marie Le Gall .............................................................................................................................. p 24
La place du dépistage dans les stratégies de prévention des HSH fréquentant les lieux
de convivialité gay parisiens (enquête Prévagay)
Annie Velter ........................................................................................................................................ p 25
« Test&Treat » n'est pas la solution pour contrôler l'épidémie à VIH chez les gays et autres hommes
ayant des rapports sexuels avec des hommes en Suisse
Steven Derendinger .....................………………………………………………………..………........ p 26-27
Stratégies de dépistage du VHB : performances et impacts sur la prise en charge
des personnes infectées ou non immunisées. Etude Optiscreen B
Julie Bottero .................................................................................................................................. p 28-29
Impact de différentes interventions destinées à améliorer la couverture vaccinale
contre l'hépatite B en CDAG : Etude ANRS-FORMVAC
Odile Launay ................................................................................................................................. p 30-31
Dépistage du VIH en médecine générale : multiplier les propositions de test et
privilégier l'entretien orienté
Henri Partouche, Vincent Renard ................................................................................................. p 32-33
Opportunités manquées de dépistage du VIH chez des patients nouvellement
diagnostiqués en France
Karen Champenois ............................................................................................................................. p 34
Dépistage salivaire de l’hépatite C auprès de patients usagers de drogues suivis en médecine générale.
Xavier Aknine ................................................................................................................................. p 35-36
Programme
Jeudi 3 mai
Eradiquer le VIH et le VHC : rêve ou réalité?
9h00
Accueil
10h00 - 10h20 Introduction
Jean-François Delfraissy, Directeur de l'ANRS
La réalité des réservoirs VIH et VHC
Modérateurs : Françoise Barré-Sinoussi, Institut Pasteur, Paris
Jean Dubuisson, Inserm U 1019 / CNRS-82804, Institut Pasteur Lille
10h20 - 10h45 Définition des concepts de réservoir et d'éradication VIH
Asier Saez-Cirion, Institut Pasteur, Paris
10h45 - 11h15 VHC : éradication ?
Jean-Michel Pawlotsky, Inserm U635, Hôpital Henri-Mondor, Créteil
11h15 - 11h45 Pause
La réalité des relations Hôtes-Virus
Modérateurs : Hélène Fontaine, Hôpital Cochin, Paris
Alain Lafeuillade, Centre Hospitalier, Toulon
11h45 - 12h15 Impact des réponses immunes T sur le réservoir VIH et la clairance du VHC
Brigitte Autran, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
12h15 - 12h45 Etat des lieux de l'infection par le VHC dans les cohortes de patients
mono-infectés et co-infectés (Anrs CO 12 CirVir et Anrs CO 13 Hepavih)
Philippe Sogni, Inserm U1016, Institut Cochin, Université Paris Descartes
Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier, Bondy, Université Paris 13
12h45 - 14h00 Déjeuner
VIH et VHC : des mécanismes moléculaires bien différents
Modérateur : Stéphane Emiliani, Inserm U 567, CNRS UMR 8104, Paris
Jacques Izopet, Hôpital Purpan, Toulouse
14h00 - 14h35 Le contrôle épigénétique de la latence VIH : implications thérapeutiques
Carine Van Lint, Institute for Molecular Biology and Medicine,
Université Libre de Bruxelles, Belgique
Le séminaire de recherche de l'ANRS
1
14h35 - 15h05 Apport des modèles animaux pour les traitements de latence VIH ciblant le réservoir
Roger Le Grand, CEA, Institute of Emerging Diseases and Innovative Therapies, Fontenay-aux-Roses
15h05 - 15h35 Mécanismes moléculaires de la carcinogénèse hépatique
Jessica Zucman-Rossi, Inserm U674, Paris
15h35 - 16h00 Pause
Aspects thérapeutiques : le rêve VIH et la réalité VHC
Modérateurs : Christine Katlama, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
David Durantel, Inserm U 1052, Lyon
16h00 - 16h30 Thérapeutiques du VIH ciblant le réservoir
Pierre Delobel, Inserm UMR 1043, Toulouse
16h30 - 16h55 Nouvelles thérapeutiques du VHC : progrès vers l'éradication virale
Fabien Zoulim, Inserm U1052, Lyon
16h55 - 17h20 VIH et VHC en Afrique sub-saharienne : les leçons de l'un peuvent-elles servir à l'autre ?
Xavier Anglaret, Inserm U897, Bordeaux
17h20 - 17h30 Discussion
2
17h30
Conclusion
Christine Rouzioux, Hôpital Necker, Université Paris Descartes (EA 3620)
17h45
Fin de la journée
Vendredi 4 mai
Nouvelles données sur le dépistage du VIH et des hépatites :
Implications pour la Recherche et la Santé publique
Dépistage du VIH en population générale : nouvelles données
Modérateurs : Anne-Claude Crémieux, Hôpital Raymond Poincaré, Garches
Francis Barin, Inserm U966, CHU Bretonneau, Tours
9h00 - 9h10
Introduction
France Lert, Inserm U 1018, Villejuif
9h10 - 9h25
Valérie Delpech, Health Protection Agency, London
This presentation will be in English
9h25 - 9h40
Le recours au dépistage en 2010 et ses déterminants. Quelles évolutions ?
Stéphane Le Vu, InVS
9h40 - 9h50
Dépistage des consultants des urgences en Ile de France : Principaux résultats
et contribution à la réflexion sur le dépistage en population générale.
Kayigan d'Almeida, CESP, Villejuif
9h50 - 10h00 Les nouvelles estimations de la population non diagnostiquée pour le VIH en France
Virginie Supervie, Inserm U943, Université Pierre et Marie Curie, Paris,
10h00 - 10h10 Mise en œuvre des recommandations thérapeutiques. Situation en 2011
(à partir des résultats de la base Dat'AIDS)
Lise Cuzin, CHU Purpan, Toulouse
10h30 - 11h00 Pause
Session : Hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH)
Modérateurs : Gilles Pialoux, Hôpital Tenon, Paris
François Berdougo, TRT-5, Paris
11h00 - 11h15 Déterminants individuels et contextuels du recours au dépistage chez les HSH en
Europe. Résultats de l'enquête EMIS (38 pays d'Europe)
Axel J. Schmidt, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London
This presentation will be in English
11h15 - 11h30 Modèles associatifs du dépistage communautaire après les nouvelles recommandations.
Quelles pratiques, quels effets sur le recours au dépistage et impact sur l'épidémie ?
Jean Marie Le Gall, AIDES, Paris
11h30 - 11h45 La place du dépistage dans les stratégies de prévention des HSH fréquentant
les lieux de convivialité gay parisiens (enquête Prévagay)
Annie Velter, Institut de Veille Sanitaire, Saint-Maurice
3
11h45 - 12h00 "Test and treat" n'est pas la solution contre l'épidémie à VIH chez les gays
et autres hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes (HSH)
Steven Derendinger, Office Fédéral de la Santé Publique, Berne, Suisse
12h30 - 14h00 Déjeuner
Session : Stratégies de dépistage des hépatites B et C
Modérateurs : Christine Larsen, InVS, Saint-Maurice
Eric Merlet, SOS-Hépatites, Paris
14h00 - 14h20 Une approche Test and Treat pour prévenir l'hépatite C.
Nouvelles perspectives thérapeutiques et implications pour le dépistage.
Yazdan Yazdanpanah, Anthony Cousien, Hôpital Bichat, ATIP-Avenir
Inserm (Modélisation, Aide à la Décision et Coût-Efficacité en Maladies Infectieuses), Paris
14h20 - 14h35 Dépister pour traiter. Résultats de l'offre de dépistage de l'hépatite B ciblé
par test rapide dans divers lieux de soins accueillant des populations
exposées et orientation vers le soin (résultats Optiscreen)
Julie Bottero, Karine Lacombe, Inserm U 707, Hôpital Saint-Antoine, Paris
14h35 - 14h50 Dépister pour vacciner : étude Anrs Formvac dans les CDAG
Odile Launay, CIC de Vaccinologie Cochin Pasteur, Paris,
Quel rôle pour la médecine générale ?
Modérateurs : Willy Rozenbaum, Conseil National du Sida, Paris
Philippe Sogni, Hôpital Cochin, Paris
15h00 - 15h15 Position du Collège National des médecins généralistes face
aux recommandations de dépistage universel du VIH
Henri Partouche, Faculté de Médecine Paris Descartes,
Vincent Renard, Faculté de Médecine Paris-Est, Créteil, Collège National
des Généralistes Enseignants
15h15 - 15h30 Opportunités manquées de dépistage du VIH chez des patients
nouvellement diagnostiqués en France
Karen Champenois, ATIP-Avenir Inserm (Modélisation, Aide à la Décision
et Coût-Efficacité en Maladies Infectieuses), Lille
15h30 - 15h45 Déterminants individuels et contextuels du dépistage du VIH et des
cancers chez les femmes en Ile de France : Résultats de la cohorte SIRS
Quelles implications pour l'organisation du dépistage ?
Pierre Chauvin, Annabelle Lapostolle, Véronique Massari, Inserm U707, Paris
4
15h45 - 16h00 Dépistage par le test salivaire du VHC auprès d'usagers de drogues suivis
en médecine générale
Xavier Aknine. Association Nationale des Généralistes pour la Recherche et l'Etude
sur les Hépatopathies Chroniques (ANGREHC), Paris
16h15 - 16h30 Conclusion
Dominique Costagliola, Inserm U 943, Paris
16h30
Fin du séminaire
5
6
Résumés
7
Réservoirs VIH : du contrôle à l'éradication
Asier Saez-Cirion,
Institut Pasteur Paris
Grâce aux antirétroviraux, les patients infectés par le VIH maintiennent leur charge virale au-dessous du seuil de
détection. Cependant, malgré leur efficacité, même les antirétroviraux les plus puissants ne peuvent pas éliminer
complètement le virus, car ils ne touchent en rien le virus intégré qui reste à l'état latent dans certaines cellules.
Ces réservoirs viraux sont diffus, dynamiques et protégés, au même temps, par et du système immunitaire. Les
réservoirs viraux ont été longtemps considérés comme un frein à l'éradication de l'infection par le VIH-1. Les
dernières avancées dans le domaine ont cependant bousculé cette idée, et un meilleur contrôle, ou même l'éradication du réservoir semblerait donc plausible. Les cellules qui constituent les réservoirs viraux ont été mieux
définies et, de nouvelles molécules antirétrovirales et stratégies thérapeutiques ont été développées. Les principales pistes de recherche ciblent à la fois les aspects virologiques (comprendre et cibler la latence pré et post
intégrative) et les aspects immunologiques (renforcer/induire des réponses immunes qui puissent s'attaquer aux
réservoirs). L'existence de certains patients qui contrôlent spontanément et durablement la réplication et les
réservoirs viraux à des niveaux extrêmement bas nous montre que le contrôle virologique existe en histoire
naturelle. D'ailleurs, c'est possible obtenir un contrôle de l'infection similaire chez une fraction non négligeable
des patients qui interrompent un traitement efficace initié très tôt lors de l'infection aigüe. L'existence de ces
patients devrait nous aider à mieux comprendre les mécanismes visant le contrôle des réservoirs et à identifier
les patients qui seront les meilleurs candidats aux traitements visant à l'éradication.
Asier Saez-Cirion : [email protected]
8
Can T cells control the HIV and the HCV infections:
impacts on the HIV Reservoir and HCV clearance
Brigitte Autran1, Benjamin Descours1, Sawsan Harfouch1, Veronique Avettand-Fenoel2, Marguerite
Guiguet3, Virginie Supervié3, Ioannis Theodorou1, Vincent Thibault4, Assia Samri1, Marc-Antoine Valantin5,
Christine Rouzioux2, and the ANRS CO15-ALT and HC EP21 Study Groups.
1 Laboratoire
Immunité et Infection, Unité INSERM/UPMC UMR-S 945, Hôpital Pitié-Salpêtrière Université
Pierre & Marie Curie, Paris, France.
2 Laboratoire de Virologie, Université René Descartes, EA3620, AP-HP, Necker-Enfants Malades Hospital,
Paris, France.
3 INSERM U943, Epidémiologie, stratégies thérapeutiques et virologie cliniques dans l'infection à VIH
4 Laboratoire de Virologie, ER1-DETIV-UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, 75013 Paris, France
5 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, INSERM U943, AP-HP Hôpital Pitié-Salpêtrière,
Background : To investigate whether HIV-specific T cells control the HIV and HCV infections , we investigated their impact on 1) the distribution of the HIV reservoirs in CD4 naïve and memory T cells from 1) the HIVinfected Long Term Asymptomatic (ALT) individuals, as models for functional cure of HIV and 2) HIV-infected
patients diagnosed with acute HCV hepatitis as models for HCV clearance.
Methods: A total of 42 patients were analyzed from 1) the ANRS-CO15 ALT cohort: 18 individuals including
8 with the protective HLA-B27 or B57 alleles, and 2) from the ANRS HC-EP21 C-Gue study: 24 patients
prospectively enrolled at onset of acute hepatitis-C before treatment option and during evolution in 2
groups: A Recovery (n=16: 5 Spontaneous Recovery, 11 sustained-virologic-response to treatment (SVR),
B Chronic (n=8: 4 spontaneous chronic evolution, 4 therapeutic failures). The HCV and HIV specific T cell
quantification was performed by ELISpot-IFNg and multiparametric flow cytometry using overlapping peptides.
The impact of HCV-specific CD4 and CD8 T cells producing IFN-g, TNF-a, IL-2, TGFb was studied on HCV
clearance in parallel to the IL-28b genetic polymorphism. The impact of HIV-specific CD8 T cells on the HIV
reservoir was studied in the ALT cohort by sorting resting CD4 T cell naïve and memory subsets and quantifying
the cell-associated HIV-DNA by ultra-sensitive Q-PCR.
Results : in the ANRS-CO15 cohort lower amounts of HIV reservoirs were observed specifically in the resting central-memory CD4 subset from HLA-B27 or -B57 patients compared to the non HLA-B27 or -B57
ones. The remarkably low reservoir of HLA-B27/B57CD4 TCM cells was the only one to correlate with the magnitude of the HIV-gag specific CD8 T cells and with preserved TCM cell counts while the contribution of each
memory CD4 T cell subset to the total HIV reservoirs in turn negatively correlated with the E/T cell ratio.
In the HC-EP21 study, prior to treatment option, the levels of HCV-specific proliferative responses (TCM-type)
correlated with spontaneous clearance while TGF-beta producing HCV-specific CD4 and CD8 T cells inhibited
the Th1 cells specific for HCV and were associated with lack of HCV clearance, either spontaneously or after
treatment, independently of the IL-28b polymorphism.
Conclusions : These results show that T cells specific for these two viruses HIV and HCV can control these
infections in two distinct genetic contexts. First in established stable HIV infection anti-viral immunity
governed by the protective HLA-B*27 and/or B*57 alleles contribute to limit infection and destruction of the
key central-memory T cell subset (TCM), thus providing novel rationale for active strategies targeting
immune activation or HIV-specific immunity to reach functional cure of HIV; 2) . Second during acute hepatitis
C the early appearance of TCGF-beta immunoregulatory T cells specific for HCV, independent of the IL-28b
polymorphism, blocks the function of protective Th1 cells also specific for HCV and their capacity to ensure
viral clearance.
Brigitte Autran : [email protected]
9
Etat des lieux de l'infection par le VHC
dans les cohortes de patients mono-infectés et co-infectés
(Anrs CO 12 CirVir et Anrs CO 13 Hepavih)
Philippe Sogni,
Institut Cochin, Université Paris Descartes
Les 2 cohortes prospectives multicentriques françaises ANRS CO13 HepaVIH (coordination François Dabis
et Dominique Salmon) et CO12 CirVir (coordination Jean Claude Trinchet) ont pour but principal de déterminer
d’une part, l’incidence et les facteurs associés à la morbi-mortalité et d’autre part, l’efficacité et la tolérance
des traitements antiviraux et leur impact sur l’incidence des complications.
La cohorte HepaVIH a inclus (initialement 17 centres) entre 2006 et 2008, 1175 adultes infectés par le VIH-1
et le VHC avec PCR + à l’inclusion ou guéris après traitement. Les principales caractéristiques de la cohorte
ont été publiées1. Il a été décidé récemment d’inclure les patients traités par les nouvelles molécules antiVHC
et d’augmenter le nombre de centres actifs. La mortalité actuarielle est estimée à 12,8% à 6 ans, surtout de
cause hépatique (41%), par cancers non-VIH non-VHC (14%), associée au VIH (10%), autre (27%) ou inconnue
(8%). Parmi les premières données, il a été montré que les tests non invasifs de fibrose à l’inclusion étaient
associés à la mortalité et au risque de complications hépatiques, que la cirrhose était un facteur majeur de
surmortalité et que les 2 facteurs indépendants associés à la survenue de CHC étaient l’insulino-résistance
et l’âge2. Les premières analyses des données socio-comportementales et virologiques ont permis d’évaluer
l’importance des co-facteurs sur le risque hépatique, l’observance ou les données vaccinales et génotypiques3,4,5,6,7,8,9.
La cohorte C012 CirVir doit inclure (39 centres CHU ou CHG) 2000 patients atteints de cirrhose VHB ou VHC
non compliquée. En janvier 2012, 1571 patients étaient analysables (âge 55±11 ans, 67% hommes). La cirrhose
était majoritairement VHC (79%) avec peu de patients co-infectés VIH (4%). Une co-infection VHD était
observée chez 14% des patients atteints de cirrhose VHB. Avec un suivi médian de 23 mois, les évènements
les plus fréquents étaient le CHC (n=66 ; 53 VHC) correspondant à la prévalence annuelle attendue (34%/an), la décompensation ascitique (n=49), l’infection bactérienne (n=60), l’hémorragie digestive (n=13) et
l’encéphalopathie hépatique (n=12) ; 44 patients étaient décédés dont 16 de cause hépatique (36%).
Des études comparatives communes sont en cours. La comparaison des premiers cas de CHC, suggère un
pronostic plus mauvais chez les patients co-infectés VIH-VHC par rapport aux patients mono-infectés en rapport avec une vitesse de progression tumorale plus élevée et une fonction hépatique plus altérée au moment
du diagnostic10.
La poursuite du suivi prospectif des 2 cohortes et leur comparaison permettra d’évaluer les facteurs de gravité
ainsi que le bénéfice des traitements antiVHC actuels et futurs, et de guider des interventions spécifiques de
santé publique chez les patients mono ou co-infectés VIH-VHC.
1
Loko et al. BMC Infect Dis 2010/ 2 Salmon et al. J Hepatol 2012/ 3 Roux et al. Drug Alcohol Depend 2011/
4 Carrieri et al. J Hepatol 2012/ 5 Salmon et al. BMC Health Services Research 2012/ 6 Roux et al. Addiction
2012/ 7 Loko et al. J Viral Hepat 2011/ 8 Winnock et al. Vaccine 2011/ 9 Trimoulet et al. J Virol Methods 2012/
10 Bourcier et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012.
Philippe Sogni : [email protected]
10
Mécanismes moléculaires contrôlant la latence post-intégrationnelle
du VIH-1 et implications pour la recherche de molécules anti-latence
Carine Van Lint,
Université Libre de Bruxelles (ULB), Belgique
Malgré une multithérapie HAART efficace qui permet une réduction de la charge virale plasmatique en-dessous
de 50 copies d'ARN viral/ml de plasma, une virémie résiduelle persiste chez les patients. Une source possible
de cette virémie persistante est la réactivation de l'expression virale dans des cellules infectées de manière latente
contenant des provirus VIH-1 transcriptionnellement silencieux mais compétents pour la réplication.
L'inhibition de la transcription du VIH-1 est critique pour l'établissement et le maintien de la latence post-intégrationnelle
qui est un phénomène multifactoriel. Mon exposé expliquera plusieurs des mécanismes moléculaires impliqués dans cette
forme de latence dans les cellules T CD4+ mémoires au repos (principaux réservoirs du virus in vivo) : le site d'intégration
virale et l'interférence transcriptionnelle, l'absence de facteurs transcriptionnels inductibles, la structure
chromatinienne et les modifications épigénétiques, l'absence de Tat et de ses cofacteurs cellulaires
et la séquestration de P-TEFb (Positive Transcription Elongation Factor b). Basées sur une meilleure
compréhension de ces mécanismes moléculaires, de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à réduire la
taille des réservoirs cellulaires latents sont actuellement à l'étude. Dans cet exposé, seront décrites certaines
de ces stratégies de purge visant à réactiver l'expression virale dans les cellules latentes. En effet, après
réactivation, les cellules latentes seraient éliminées suite aux effets cytopathiques viraux ou suite à leur
reconnaissance et destruction par le système immunitaire. Le maintien d'un traitement HAART simultané adéquat,
voire intensifié, empêcherait l'infection de nouvelles cellules cibles par les virus néosynthétisés.
Enfin, cet exposé illustrera les modèles de latence in vitro dans des cellules T CD4+ primaires qui ont été
récemment développés par plusieurs laboratoires, notamment pour tester, dans des conditions rapides et
physiologiques, l'efficacité de molécules anti-latence.
Carine Van Lint : [email protected] / [email protected]
11
Apport des modèles animaux pour les traitements ciblant le réservoir
Roger Le Grand,
CEA, Service d'Immuno-Virologie, Fontenay-aux-Roses, France
UMR-E1, Université Paris Sud 11, Orsay, France
L'infection expérimentale du macaque par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) reproduit une infection
chronique et un SIDA très comparable à la maladie humaine. Les études à l'aide de ce modèle indiquent que
les réservoirs viraux s'établissent très tôt dans l'infection, dès les premiers stades de la réplication et la
dissémination du virus dans l'organisme. Les chimiothérapies antirétrovirales ne permettent de prévenir
l'installation d'une infection chronique que si elles sont administrées très précocement, dans les heures qui
suivent l'exposition au virus. Les chimiothérapies initiées plus tardivement, même avant le pic initial de virémie,
n'éradiquent pas le virus. Cependant, elles impactent significativement la charge virale et ralentissent la
progression de l'immunodéficience. Aux réservoirs cellulaires de virus, s'ajoute l'établissement des sanctuarise
pharmacologiques, comme les nœuds lymphatiques. La pénétration des antirétroviraux dans ces sanctuaires
est limitée, favorisant ainsi la persistance d'une réplication virale résiduelle, en l'absence de virus détectable
dans le plasma. Les traitements à long terme, même lorsqu'ils sont initiés au cours de l'infection chronique
asymptomatique et après intensification par des anti-intégrase, ne permettent pas d'éradiquer le réservoir. Ainsi,
les traitements actuels utilisés chez l'homme impactent de manière similaire l'infection par le SIV chez le
macaque. En revanche, les modèles primates non humains du SIDA représentent une opportunité unique pour
explorer de nouveaux concepts d'atteinte du réservoir viral et les sanctuaires pharmacologiques. Ils permettent
l'utilisation de molécules non encore évaluées chez l'homme, en combinaison avec les antirétroviraux
classiques, ainsi qu'une exploration fine des compartiments cellulaires et tissulaires. Au cours de l'exposé, les
avantages et limites des modèles animaux du SIDA, ainsi que les résultats de nos laboratoires et les données
de la littérature, seront discutés.
Roger Le Grand : [email protected]
12
Thérapeutiques du VIH ciblant le réservoir
Pierre Delobel,
Inserm U1043, Toulouse
Les combinaisons de traitements antirétroviraux permettent actuellement d'obtenir un contrôle prolongé de la
virémie plasmatique chez une majorité des patients qui y ont accès. Le pronostic de l'infection par le VIH en a
été transformé, mais le maintien de son contrôle implique la prise d'un traitement antirétroviral au long cours.
Le VIH persiste en effet sous forme de provirus intégrés dans les lymphocytes T CD4+ quiescents à longue
durée de vie, principal réservoir cellulaire latent du VIH. La stabilité de ce réservoir viral rend impossible tout
espoir de parvenir à une éradication virale avec les associations de traitements actuels. Néanmoins, un premier
cas de guérison d'une infection par le VIH a été rapporté chez un patient ayant reçu une allogreffe de moelle
osseuse avec un donneur homozygote pour la délétion î32 du gène CCR5. Même si ce cas particulier n'est
évidemment pas généralisable à l'ensemble des personnes infectées par le VIH, il a symboliquement ravivé
les espoirs de parvenir à une guérison.
Deux grandes stratégies thérapeutiques ciblant le réservoir du VIH sont envisagées dans l'objectif d'une guérison.
Une première stratégie a pour objectif l'éradication complète du VIH. Ceci implique de purger de façon totale
tous les réservoirs cellulaires latents du VIH. Dans les cellules quiescentes, les provirus intégrés dans l'ADN
chromosomique de la cellule hôte ne sont pas actifs sur le plan transcriptionnel. Cette latence est gouvernée en
particulier par le site où le provirus s'est intégré et la structure de la chromatine. La deacetylation des histones,
par les enzymes histones deacetylases (Histone DeAcetylase Complex, HDAC) est notamment un facteur bien établi
qui réprime l'activité transcriptionnelle. L'utilisation thérapeutique d'inhibiteurs d'HDAC a donc logiquement été
envisagée comme un moyen de réactiver la transcription des provirus pour purger les réservoirs latents du VIH.
Des études préliminaires ont été récemment menées avec un HDAC, le vorinostat (SuberoylAnilide Hydroxamic
Acid, SAHA), déjà utilisé dans le traitement des lymphomes T cutanés. Les résultats préliminaires semblent
montrer que le vorinostat a bien un effet favorisant la transcription des provirus. Néanmoins, la purge des réservoirs
du VIH nécessite la destruction des cellules hébergeant des provirus, et il n'est pas établi que la réactivation transcriptionnelle
du VIH génère un effet cytopathogène suffisant pour induire la mort des cellules réservoirs. Une réponse lymphocytaire
cytotoxique efficace est probablement nécessaire pour parvenir à une destruction de ces cellules. Les stratégies
d'éradication du VIH nécessiteront donc probablement des approches combinées intégrant des agents
pharmacologiques activateurs de la transcription des provirus et des traitements immunologiques visant à
renforcer l'amplitude et la fonctionnalité des réponses cytotoxiques anti-VIH. De telles stratégies ne semblent
envisageables que chez des personnes infectées par le VIH ayant déjà un niveau minimal d'ADN proviral dans
leurs réservoirs.
Une deuxième stratégie a pour objectif, non pas l'éradication complète du VIH de l'organisme, mais une guérison
fonctionnelle, c'est à dire de parvenir à maintenir une virémie indétectable en l'absence de traitement antirétroviral.
Dans cette optique, la vaccination thérapeutique vise à renforcer l'immunité spécifique anti-VIH à un niveau suffisant
pour inhiber la réplication virale même après arrêt des antirétroviraux. Dans les essais de vaccination thérapeutique
menés à ce jour, la réponse immunitaire obtenue n'a pas été suffisante pour empêcher le rebond viral à l'arrêt des
antirétroviraux. De nouvelles stratégies de vaccination thérapeutique plus performantes sont actuellement développées mais les corrélats de protection restent encore mal définis. Une autre approche fait appel à une thérapie
génique ciblant le gène codant pour CCR5. L'utilisation de Zinc Finger Nucléases permet d'induire des mutations
dans un gène d'intérêt empêchant ainsi l'expression d'une protéine fonctionnelle. Ces approches de thérapie
génique sont développées en ciblant soit les lymphocytes T CD4+ périphériques, soit les cellules souches hématopoïétiques,
traités ex vivo par des vecteurs adénoviraux véhiculant les Zinc Finger Nucléases ciblant le gène CCR5. La population
13
nouvellement générée de cellules n'exprimant pas CCR5 pourrait alors être progressivement sélectionnée
dans l'organisme d'un sujet infecté car non permissive à l'infection par des virus de type R5. Des
approches similaires ciblant CXCR4 sont également développées.
Au cours des dernières années, de nouvelles stratégies ciblant les réservoirs du VIH ont vu le jour dans l'objectif
de parvenir à une guérison. Ces stratégies prometteuses devront néanmoins démontrer, outre leur efficacité, leur
innocuité avant que le rêve de guérison de l'infection VIH puisse devenir un jour réalité.
Pierre Delobel : [email protected]
14
« NOUVELLES THERAPEUTIQUES DU VHC :
PROGRES VERS L'ERADICATION VIRALE »
Fabien Zoulim
Inserm U1052 - Lyon
Le virus de l'hépatite C (VHC) est responsable d'infections chroniques chez la majorité des patients exposés au
virus. Ces infections sont associées à un risque de développement d'une hépatite chronique, d'une cirrhose et
d'un carcinome hépatocellulaire. Paradoxalement, il s'agit du seul exemple en biologie humaine, d'une infection
virale chronique qui puisse être éradiquée complètement.
La bithérapie par Interféron Pégylé et Ribavirine a permis d'apporter cette preuve de concept avec la possibilité
d'éradication virale chez environ 45 à 50 % des patients infectés par un génotype 1 du VHC et chez 80 à 90 %
des patients infectés par un génotype 2 ou 3 du VHC. Les principaux facteurs prédictifs d'une réponse favorable
au traitement sont un polymorphisme génétique favorable de l'IL28 B et l'absence de cirrhose.
Des avancées spectaculaires ont été réalisées très récemment avec le développement d'inhibiteurs de protéases.
En première ligne thérapeutique, ces inhibiteurs en combinaison avec l'Interféron Pégylé et la Ribavirine, permettent
d'obtenir une éradication virale chez environ 75 % des patients infectés par un génotype 1 du VHC. Les trithérapies
chez les patients en échec d'une bithérapie apportent un bénéfice significatif notamment chez les patients
rechuteurs ou en non-réponse partielle. Par ailleurs, de nouveaux inhibiteurs de protéases de deuxième génération
sont actuellement en cours d'évaluation.
De façon intéressante, il a été aussi montré qu'une combinaison d'inhibiteur de protéases avec un inhibiteur
nucléosidique de la polymérase du VHC ou un inhibiteur de NS5A pouvait permettre d'éradiquer l'infection virale
dans des protocoles thérapeutiques sans Interféron. Il semblerait toutefois que dans les situations difficiles (patients antérieurement en échec), des quadrithérapies avec l'Interféron et la Ribavirine, soient encore nécessaires dans une première phase.
La phase suivante du développement des nouvelles molécules antivirales repose sur l'évaluation de combinaisons de
petites molécules ciblant différentes étapes du cycle viral sans utilisation d'interféron, le rôle de la Ribavirine restant
encore à déterminer en fonction des combinaisons. De façon intéressante, certains inhibiteurs nucléotidiques de
la polymérase virale sembleraient avoir un spectre d'activité antivirale large, pangénotypique, ainsi qu'une
barrière de résistance élevée laissant ainsi entrevoir des protocoles thérapeutiques d'éradication virale sans
Interféron et de courte durée s'adressant à tous les génotypes viraux.
Ceci représente un véritable espoir thérapeutique pour tous les patients infectés par le VHC, quelle que soit
leur situation clinique.
References
1.
2.
3.
4.
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Gane, E. J., S. K. Roberts, C. A. Stedman, P. W. Angus, B. Ritchie, R. Elston, D. Ipe, P. N. Morcos, L. Baher, I.
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J Hepatol 56:S88-S100.
Zeuzem, S., T. Asselah, P. Angus, J. P. Zarski, D. Larrey, B. Mullhaupt, E. Gane, M. Schuchmann, A. Lohse, S.
Pol, J. P. Bronowicki, S. Roberts, K. Arasteh, F. Zoulim, M. Heim, J. O. Stern, G. Kukolj, G. Nehmiz, C. Haefner,
and W. O. Boecher. 2011. Efficacy of the Protease Inhibitor BI 201335, Polymerase Inhibitor BI 207127, and
Ribavirin in Patients with Chronic HCV infection. Gastroenterology.
Fabien Zoulim : [email protected]
15
Valérie Delpech,
Health Protection Agency, London
An estimated 100,000 people are living with HIV in the UK (prevalence of 1.5 per 1,000 population), of whom
a quarter remain unaware of their infection. Whilst the majority of persons living with HIV can expect a nearnormal life expectancy, late presentation (CD4<350 at diagnosis) carries a ten-fold increased risk of dying
within a year of diagnosis. Two-thirds of the 680 deaths reported in 2010 occurred among late presenters.
Reducing late diagnosis of HIV remains the most important challenge in the control and management of the
epidemic.
Approximately 2.1 million HIV tests were performed in England in 2010 - this equates to approximately 3.7% of
the English population tested for the virus in the past year (assuming 7% repeat testers in a year). The majority
of tests are performed in sexual health (47%) and antenatal clinics (31%). Universal and routine offer of HIV
testing in these settings over the past decade has reduced late diagnoses in MSM and pregnant women, and
almost eliminated mother to child transmission. Nevertheless, over half of persons diagnosed presented late in
2010.
To tackle late diagnosis, UK testing guidelines recommend the routine offer of an HIV test in a wider range of
clinical settings - particularly in areas where diagnosed HIV prevalence is greater than 2/1000 population.
Recent testing pilots indicate that HIV testing is highly acceptable to patients and staff with estimated costs per
newly diagnosed person ranging from £300 - £3,800 in medical admissions; £1,200 - £4,600 in primary care
settings and £700- £2,600 in community settings. National data indicate that linking to HIV care is excellent in
the UK: >95% of those newly diagnosed accessed HIV care within three months of diagnosis. These measures
need to remain high as HIV testing is expanded into a wider range of settings.
Valérie Delpech : [email protected]
16
Dépistage systématique du VIH dans 29 services d'Urgences
d'Ile de France (ANRS 95008 et Sidaction) : Synthèse des résultats.
Kayigan Wilson d'Almeida,
France Lert, Inserm U1018, Centre de Recherche en Épidémiologie et Santé des Populations, Villejuif
La politique de dépistage du VIH basée sur le dépistage volontaire et l'évaluation des risques a montré ses
limites conduisant les autorités sanitaires de nombreux pays industrialisés y compris la France à émettre des
recommandations en faveur d'un élargissement de l'accès au dépistage du VIH. Nous avons réalisé une
intervention de Mai 2009 à Septembre 2010 dans 29 services d'urgences d'Ile de France afin d'évaluer
l'impact en termes de santé publique d'un dépistage du VIH par tests rapides aux Urgences. Les résultats de
cette intervention constituent un apport intéressant à la réflexion sur le dépistage à l'initiative des soignants
en population générale.
Au cours de l'intervention, 138691 patients ont consulté les Urgences, 56.5% d'entre eux remplissaient les critères
d'éligibilité et au total 12754 tests ont été réalisés (16.3% des éligibles). Le test a été proposé à 27% (min=11%,
max=88%) des patients éligibles parmi lesquels 63% (min=44%, max=87%) l'ont accepté. La faisabilité caractérisée
par le taux de proposition aux personnes éligibles et le taux d'acceptation parmi ceux à qui le test était effectivement
proposé a été variable selon les services d'urgences et selon les jours d'activité au sein d'un même service. Une
analyse multiniveaux des déterminants contextuels associés à la faisabilité d'un tel dépistage montre que le
taux de proposition décroit avec le temps, est moins bon le week-end et après la survenue d'un test de
dépistage positif. L'adhésion du personnel au rationnel de l'étude, facteur de motivation au cours de
l'intervention est associé à un meilleur taux de proposition. Finalement, le flux quotidien n'impacte négativement
le taux de proposition qu'à partir d'un certain seuil de fréquentation (4ème quartile de la distribution). Pour
ce qui est du taux d'acceptation il est meilleur les jours ouvrables et dans les services dont le flux moyen est
supérieur à 150 patients par jour. L'acceptation semble moins liée aux facteurs contextuels qu'aux facteurs
individuels. Ainsi, dans cette étude, les patients qui avaient eu antérieurement recours au dépistage et ceux
qui ne se sentaient pas à risque d'infection par le VIH étaient moins enclins à accepter le dépistage par test
rapide aux Urgences.
La population testée aux urgences reflétait la diversité de la population générale d'Ile de France avec néanmoins
une sur représentation des personnes originaires d'Afrique subsaharienne et un plus grand recours antérieur au
dépistage. Parmi les 12754 tests réalisés, 38 se sont avérés positifs dont 18 nouveaux diagnostics (0.14%,
95%IC 0.08%-0.22%). 17/18 patients appartenaient à un groupe à risque (7 homosexuels et 11 originaires
d'Afrique subsaharienne). Parmi les personnes nouvellement diagnostiquées, 6 ont été perdues de vue
(33.3%) malgré des relances. Le dépistage n'a pas eu lieu plus précocement que dans les données de la DO.
Ainsi, parmi les 12 personnes qui ont effectué la première visite de suivi, 5 (41.6%) avaient un taux de
CD4<200/µl dont 4 ont été hospitalisés, 3 (25%) avaient un taux de CD4 compris entre 200 et 350/µl et 4
(33.3%) avaient un taux de CD4 supérieur à 350/µl.
Un questionnaire distribué aux patients acceptant d'être testés a permis de bien caractériser cette population
et de réaliser une extrapolation de la prévalence observée aux Urgences à l'ensemble de la population d'Ile de
France. Après redressement de notre échantillon et prise en compte des potentiels biais, la prévalence des
infections VIH non diagnostiquées en Ile de France est estimée à 0.119%. Ainsi, le nombre de personnes non
diagnostiquées en France est proche de 21000, bien inférieur au chiffre de 50 000 personnes habituellement
avancé.
17
Les résultats de cette intervention montrent que le dépistage systématique du VIH par test rapide aux Urgences
est bien accepté et faisable et confirment le rôle important des facteurs contextuels dans cette faisabilité.
Néanmoins, ils remettent en question la pertinence d'une telle stratégie de dépistage et la taille de l'épidémie
cachée du VIH en France.
Kayigan Wilson d’Almeida : [email protected]
18
Les nouvelles estimations de la population
non diagnostiquée pour le VIH en France
Virginie Supervie
Inserm U943, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France
Chaque année, en France, on estime qu'environ 7500 nouvelles infections par le VIH surviennent (Le Vu et al.
Lancet Infect Dis 2010 ; Ndawinz et al. AIDS 2011). Comme l'infection par le VIH reste généralement silencieuse
pendant de longues années, beaucoup de personnes infectées par le VIH ignorent leur séropositivité. Nous
avons estimé la taille de l'épidémie cachée en France à partir de trois méthodes : la méthode directe et deux
modèles de rétrocalcul, un modèle « historique » utilisant les données de la déclaration obligatoire (DO) du
SIDA et un « nouveau » modèle utilisant les données issues de la DO du VIH. La méthode directe consiste à
combiner des estimations de la prévalence du VIH non diagnostiquée dans un ou plusieurs sous-groupes de
la population avec des estimations de la taille de ces sous-groupes afin d'estimer le nombre de personnes
ignorant leur séropositivité. Le rétrocalcul historique a permis d'estimer la prévalence du VIH à un moment
donné, à partir duquel il a fallu faire des hypothèses sur la future incidence du VIH, soustraire les nombres de
décès et de personnes connaissant leur séropositivité afin d'obtenir la taille actuelle de l'épidémie cachée. Le
nouveau modèle de rétrocalcul permet d'estimer l'incidence de l'infection à VIH et le délai entre l'infection et
le diagnostic de l'infection. Il est ainsi possible de projeter le nombre de nouvelles infections qui sont
survenues dans le passé à l'aide du délai entre l'infection et le diagnostic de l'infection et d'en déduire le
nombre de personnes non diagnostiquées pour le VIH. L'InVS a également récemment estimé la taille de
l'épidémie cachée du VIH par la méthode directe en utilisant les données de l'enquête prévalence des
hépatites B et C réalisée en 2004.
La prévalence du VIH non diagnostiquée a été estimée par D'almeida et al. (Arch Intern Med 2012) en 2010 à
0,14% (0,08%-0,22%) en Ile de France (IDF). En multipliant cette estimation par la taille de la population d'IDF,
nous estimons que 10700 (6100-16700) personnes ignorent leur séropositivité en IDF. Étant donné que 44%
des découvertes de séropositivité sont diagnostiquées en IDF, on peut supposer que le nombre de personnes
ignorant leur séropositivité en IDF représente 44% de la taille de l'épidémie cachée en France. En faisant cette
hypothèse, on peut en déduire que 24300 personnes (13800-37900) ignorent leur séropositivité en France en
2010.
En 2000, le nombre de personnes infectées par le VIH était estimé à 88300 (52300-168000) par la méthode
du rétrocalcul « historique » (Deuffic-Burban et al. Eur J Epidemiol, 2006). Sous l'hypothèse forte d'une incidence
constante entre 2001 et 2010 et égale à 7500 nouvelles contaminations par an et d'un nombre de décès égal
à 1700 par an (Lewden et al. Epidemiol Infect, 2006), la prévalence de l'infection par le VIH est estimée à
146300 (110300-226000) à la fin 2010. En soustrayant à ce chiffre, le nombre de patients diagnostiqués et
suivis pour le VIH en France, estimé à 111300 fin 2010 à l'aide des données de la caisse nationale de
l'assurance maladie des travailleurs salariés sur le nombre de patients bénéficiant de l'affection de longue
durée au titre du VIH, on estime que 35000 (0-114700) personnes ignoraient leur séropositivité ou n'étaient
pas suivies fin 2010. Comme parmi les personnes nouvellement prises en charge à l'hôpital, 26% connaissaient
leur séropositivité depuis plus de 3 mois sans être suivies, on peut faire l'hypothèse que parmi les 35000, 26%
connaissaient leur statut VIH et donc 25900 (0-84900) personnes étaient non diagnostiquées pour le VIH fin
2010.
19
À partir du nouveau modèle de rétrocalcul, nous estimons que 28800 (19100-36700) personnes ignorent leur
séropositivité en France fin 2010, dont 31% sont des hommes qui ont des rapports sexuels avec des
hommes (HSH), 33% des hétérosexuels étrangers, 34% des hétérosexuels français et 2% des usagers de
drogues injectables (UDI). Le taux de prévalence (pour 10000 personnes) du VIH non diagnostiquée est
estimé à 7 (5-9) au total, 314 (269-352) chez les HSH, 70 (14-112) chez les IDU, 3 (1-4) chez les hétérosexuels
français, 26 (17-34) chez les hétérosexuels étrangers.
Grâce à la sérothèque de l'enquête de prévalence des hépatites B et C, 11890 sérums ont été testés pour le
VIH. Dix-huit personnes ont été identifiées comme séropositives, soit une prévalence estimée à 0,065% (0,030,16), représentant, après redressement sur la population française, 29 008 personnes âgées de 18 à 80 ans
en France métropolitaine (11 603-70 958). Si on fait l'hypothèse que les personnes qui connaissaient déjà leur
séropositivité n'ont pas répondu à une invitation pour un examen de santé dans un centre d'examens de
santé (condition de l'enquête), le chiffre de 29000 pourrait représenter le nombre de personnes ignorant leur
séropositivité en France en 2004. Entre 2005 et 2010, l'InVS a estimé que 43570 nouvelles infections sont
survenues et 40045 personnes ont découverts leur séropositivité. Ainsi, la taille de l'épidémie cachée a
augmenté d'environ 3500 entre 2005 et 2010, et par conséquent environ 31500 (15100-74500) personnes
ignoraient leur séropositivité fin 2010.
Les 4 méthodes fournissent des estimations proches, entre 24300 et 31500 personnes ignorent leur
séropositivité en France. Malgré leurs limites, ces approches sont complémentaires et leur mise en œuvre
concomitante permet d'apprécier la robustesse des estimations.
Virginie Supervie : [email protected]
20
Mise en œuvre des recommandations thérapeutiques.
Situation en 2011.
A partir des résultats de la cohorte Dat'AIDS
Lise Cuzin1, Cyrille Delpierre2, Yazdan Yazdanpanah3, France Lert4 et le groupe Dat'AIDS5.
1
Hopital Purpan, Toulouse
INSERM, Toulouse
3
Hopital Tourcoing
4
INSERM Paris
2
Objectif principal : Evaluer le temps écoulé entre le diagnostic de séropositivité pour le VIH et la première proposition
de traitement.
Objectif secondaire : Décrire les caractéristiques des patients au moment du dépistage, de l'initiation du
traitement, et leurs modifications avec le temps.
Méthodes : A partir de la cohorte Dat'AIDS de 8 services français (Besançon, Fort de France, Nantes, Nice,
Marseille, Strasbourg, Toulouse, et Tourcoing), nous avons identifié les patients dépistés entre le 1er janvier 2005 et
le 31 décembre 2011. L'évolution des valeurs de CD4 au moment du dépistage et au moment de l'initiation de
traitement est décrite pour les 7 années. Le délai médian entre le dépistage et la première prescription d'antirétroviraux a été estimé par Log Rank, et l'impact des caractéristiques du patient au moment du dépistage a été
évalué par un modèle de Cox. Un sous-groupe de patients âgés de moins de 50 ans au moment du dépistage,
avec plus de 500 CD4/mm3 et moins de 5 log.copies de charge virale, sans co-infection par un virus hépatotrope,
a été identifié comme « sans indication de traitement immédiat » selon les dernières recommandations. Les
analyses sont reproduites sur ce sous groupe.
Résultats : 3553 patients ont été dépistés dans les centres entre janvier 2005 et décembre 2011.
Le nombre de patients dépistés chaque année était stable sur l'ensemble de la cohorte. La médiane des CD4
au moment du dépistage était stable dans le temps, 373 cellules/mm3 (IQ25% [198 - 558]). 113 (3%) patients
ont été perdus de vue et 29 (0,8%) sont décédés avant l'initiation d'un traitement. La médiane des CD4 au
moment de l'initiation de traitement passait de 197 cellules/mm3 [80 - 298] pour les patients initiant un traitement
en 2005 à 340 [183 - 446] pour ceux l'initiant en 2011 (p<0,0001).
Le délai médian entre dépistage et initiation de traitement était de 6 mois [1 - 26] chez les 3 553 patients, et
de 20 mois [9-34] chez les 486 patients « sans indication de traitement immédiat ». L'année du dépistage,
l'année de début de traitement, et la charge virale initiale étaient associées avec ce délai.
Parmi les 2959 patients ayant initié un traitement, 2475 patients avaient une charge virale disponible plus de 6
mois après l'initiation. Parmi eux, 86% avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la date des dernières
nouvelles, et 89% une charge virale inférieure à 1000 copies/ml, seuil admis comme suffisant pour diminuer la
transmissibilité du virus.
Conclusion : Seulement 14% des patients (486) se présentaient « sans indication immédiate de traitement ».
Le temps médian entre dépistage et traitement était de 6 mois et a diminué significativement au fil des
21
années. Le traitement était initié chaque année à des valeurs de CD4 plus élevées, mais néanmoins rarement
au dessus de 500 CD4/mm3. Les proportions de patients suivis, traités, et présentant une charge virale
contrôlée reflètent les conditions de prise en charge dans les centres participants.
Si l'on souhaite que la mise sous traitement des patients séropositifs ait un impact sur l'épidémie, des actions
innovantes pour diminuer la proportion de patients dépistés à un stade tardif nous paraissent plus importantes
que la mise sous traitement précoce des patients pris en charge, qui a déjà atteint son effet maximal pour nos
populations suivies.
Lise Cuzin : [email protected]
22
Differences in association between HIV testing and risk taking
among men having sex with men (MSM) across Europe Results of the European MSM Internet Survey (EMIS)
Axel J. Schmidt1, Ulrich Marcus2, Michele Breveglieri3, Percy Fernández-Dávila4, Laia Ferrer4, Cinta
Folch4, Ford Hickson1, Harm J. Hospers5, Massimo Mirandola3, David Reid1, Peter Weatherburn4, the
EMIS network
1
Department of Social & Environmental Health Research, London School of Hygiene and Tropical Medicine, United Kingdom
Robert Koch Institute, Department for Infectious Disease Epidemiology, Berlin, Germany
3
Regional Centre for Health Promotion, ULSS 20 - Veneto Region, Verona, Italy
4
Centre for Epidemiological Studies on HIV/AIDS in Catalonia (CEEISCAT), Barcelona, Spain
5
Maastricht University, University College Maastricht, The Netherlands
2
Background: Early diagnosis of HIV - if resulting in effective antiretroviral treatment - can decrease infectiousness
and prevent disease progression. Appropriate counselling in the context of HIV testing has the potential to
decrease risk taking and increase protective behaviour. However, potential benefits of HIV testing would be
smaller if testing is not correlated with risk taking.
Methods: The European MSM Internet Survey (EMIS) mobilized more than 180,000 respondents from 38
European countries to complete an online questionnaire including HIV-testing, sexual risk-taking, and
gay-related discrimination. Based on national datasets comprising >1,000 respondents (n=25), we correlated
risk taking and recent HIV testing (<12 months). Risk-taking was defined as reporting unprotected anal
intercourse with a partner of unknown or discordant (=non-concordant) HIV-serostatus in the past 12 months
(ncUAI). Individual determinants of recent testing were evaluated in multivariable regression analyses.
Results: In all European subregions MSM reporting ncUAI were less likely to test for HIV than men not reporting
ncUAI. Comparing MSM reporting no ncUAI with men reporting ncUAI, the odds for testing in the last 12
months ranged from 0.87 in Northwest Europe to 0.42 in Central-East Europe. At an individual level, age, number
of sexual partners in the previous 12 months, perceived availability of free/affordable HIV-testing, and being out
about being attracted to men were factors strongly and positively associated with testing.
Discussion: Considerable differences in the association between risk-taking and HIV-testing were observed
among MSM in Europe. Besides age, test accessibility and number of sexual partners, the ability to live openly
as a gay man are important determinants for targeted and effective implementation of HIV test promotion.
High levels of homophobia may deter MSM with increased risk of HIV infection from taking HIV tests, and thus
render HIV test promotion less effective.
Axel J. Schmidt : [email protected]
23
Modèles associatifs du dépistage communautaire après les
nouvelles recommandations. Quelles pratiques, quels effets
sur le recours au dépistage et impact sur l'épidémie ?
Jean Marie Le Gall,
AIDES, Paris
La manière de penser le dépistage du VIH est en profonde mutation depuis plusieurs années sous l'influence de
différents constats touchant autant la prévention des nouvelles infections que l'amélioration de la prise en charge
thérapeutique des personnes déjà infectées. Les perspectives ou les hypothèses d'arrêt de l'épidémie font du
dépistage un point clé pour casser la chaine de transmission en agissant sur la diminution de la quantité de virus
circulant dans les groupes les plus exposés et en donnant la possibilité aux personnes d'adapter leurs stratégies
de réduction des risques à la connaissance renouvelée de leur statut sérologique.
Après les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2008 et 2009 et le plan national de lutte contre le
sida 2010-2014 un changement réglementaire (AM 9 novembre 2010) sur les tests rapides d'orientation diagnostique
-TROD) est venu donner la possibilité aux acteurs associatifs d'intégrer l'accès au dépistage rapide (médicalisé ou
non) dans leurs actions de prévention. Une offre nouvelle de santé communautaire est en train de se construire
avec le soutien financier de l'état (DGS CNAM) dont les seules contraintes sont le respect des aspects réglementaires
sur la réalisation technique des TROD et les groupes de populations vulnérables ciblés par cette offre.
Dans ce contexte nous voyons émerger différentes approches tant en terme d'objectifs, de mise en œuvre que
d'organisation structurelle. L'objectif dans une population donnée peut être double, d'un part trouver des
personnes séropositives qui ignorent leur infection et d'autre part permettre à des personnes très exposées au
VIH de renouveler très fréquemment leur recours au dépistage. Ce deuxième point aussi important que le premier
doit permettre à terme de voir augmenter le nombre de dépistage dans les premiers mois de l'infection. Ces
objectifs doivent bien sur ne pas être déconnectés de celui d'accompagner les personnes dépistées vers le soin.
D'un point de vue pratique nous voyons différents modèles de mise en œuvre : 1) Un offre dans des locaux associatifs
de prévention, dans le meilleur des cas en proximité des lieux de sociabilité de la population visée, 2) des actions de
dépistage dans les lieux associatifs identitaires LGBT, 3) dépistage dans les lieux de sociabilité eux même (bar,
boites, saunas, sex club) ou dans un camion situé à proximité (ex. pour les salons de coiffure et commerces
afro-caribéens), 4) dépistage mobile sur les lieux de rencontre extérieur (bois, aire d'autoroute, plage). Il faudra
pouvoir évaluer de manière croisée les objectifs susnommés et les différentes modalités opérationnelles pour orienter par
la suite les actions de la manière la plus pertinente.
Structurellement, les modes d'organisation diffèrent sur plusieurs critères : 1) La médicalisation ou non des intervenants,
2) Une offre purement de dépistage ou une offre de prévention incluant l'accès au dépistage, 3) Une orientation stratégique
de l'activité associative vers le dépistage ou une offre ponctuelle et/ou évènementielle. Sur le dernier point on peut imaginer
qu'à l'échelle d'un territoire les objectifs d'impact sur l'épidémie ne sont pas les mêmes.
Une grande partie des changements en cours ont été portés par le milieu communautaire. Ils ont été appuyés par
des recherches sur la faisabilité et les résultats possibles, des recherches notamment soutenues par l'ANRS. Il est
important qu'au moment du « passage à l'échelle » le soutien de la santé publique ne soit pas seulement financier
et que l'évaluation des processus à l'œuvre soit supportée par une démarche aussi rigoureuse. Faute de cela, le
risque est grand d'empiler un dispositif nouveau sur ceux existants sans que nous nous rendions capable de
mesurer ses apports et ses faiblesses. Si cette offre communautaire se révèle pertinente et/ou efficace il nous faudra
aussi mesurer l'impact qu'elle a sur la pertinence et l'efficacité des autres offres notamment par d'éventuels déplacements
des groupes de populations recourant à ces offres par le passé.
Jean Marie Le Gall : [email protected]
24
La place du dépistage dans les stratégies de prévention
des HSH fréquentant les lieux de convivialité gay parisiens
(enquête ANRS - InVS Prévagay)
Annie Velter,
Institut de Veille Sanitaire, Saint-Maurice
En France, les enquêtes réalisées auprès des hommes ayant des relations sexuels avec des hommes (HSH)
témoignent d'un important et fréquent recours au dépistage VIH. L'enquête Prévagay donne un nouvel éclairage
sur la place du dépistage dans les stratégies de prévention des HSH.
En 2009, une enquête transversale anonyme a été réalisée à Paris dans 14 établissements commerciaux de
convivialités gay (saunas, backrooms et bars). Les HSH déposaient sur un papier buvard un échantillon de sang
par auto-prélèvement capillaire au bout du doigt, puis complétaient un auto-questionnaire comportemental.
La recherche des anticorps anti-VIH a été réalisée en laboratoire avec le test Genscreen ultra HIV Ag-Ab (Biorad),
les échantillons positifs ont été confirmés par Western Blot.
Au total, 919 HSH ont accepté de participer (58%). La prévalence pour le VIH était de 17,7%, [15,3-20,4 :
IC95%]. Le recours à un test de dépistage du VIH dans les 12 derniers mois était de 62%. Afin d'identifier, la
connaissance effective du statut biologique VIH des répondants, les données déclaratives du questionnaire
et celles du prélèvement sanguin ont été comparées.
Parmi les 886 participants pour lesquels un prélèvement sanguin et un questionnaire étaient disponibles, 126
(14,2%) étaient diagnostiqués séropositifs et le rapportaient dans le questionnaire, 31 (3,5%) ignoraient leur
séropositivité, 586 (61,6%) étaient séronégatifs et le déclaraient et enfin 183 (20,6%) étaient diagnostiqués
négatifs mais déclaraient ne plus être certains d'être encore séronégatifs ou ne jamais avoir réalisé de test
VIH au cours de leur vie.
Ces quatre groupes déclaraient des comportements préventifs différents. Les 31 HSH séropositifs méconnaissant leur séropositivité au VIH rapportaient des comportements sexuels à risque (50,0% au moins une
pénétration anale non protégée avec un partenaire occasionnel dans les 12 derniers mois) et un recours au
dépistage VIH dans les 12 derniers mois fréquent (61,3%). Les 183 HSH séronégatifs se déclarant plus être
certains d'être encore séronégatifs ou ne jamais avoir réalisé de test VIH au cours de leur vie étaient plus jeunes et s'identifiaient moins souvent homosexuels que les autres participants. Ils étaient engagés dans des
comportements sexuels à risque (44.7% au moins une pénétration anale non protégée avec un partenaire
occasionnel dans les 12 derniers mois), et avaient eu moins recours au test VIH dans l'année (32,8%). Quand
aux HSH séronégatifs concordants, ils déclaraient moins de prises de risque (25,2% au moins une pénétration anale non protégée avec un partenaire occasionnel dans les 12 derniers mois) et un recours au dépistage très important dans l'année (81,7%).
Les bénéfices individuels et collectifs ont été largement démontrés et tout particulièrement dans la population des HSH où l'incidence du VIH est élevée. Bien que les résultats ne puissent être généralisés à l'ensemble de la population des HSH, ils incitent à poursuivre la promotion d'un dépistage annuel adapté et ciblé
ainsi que des actions préventives dans les lieux de convivialité gay.
Annie Velter : [email protected]
25
« Test&Treat » n'est pas la solution pour contrôler l'épidémie
à VIH chez les gays et autres hommes ayant des rapports
sexuels avec des hommes en Suisse.
Steven Derendinger1, Roger Staub1
Office fédéral de la santé publique, Suisse.
La prévention VIH auprès des hommes gays et autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes
(HSH) a fait l'objet, en Suisse, d'une réussite jusqu'au nouveau millénium. Depuis la mi-80 jusqu'à la fin des
années 90, les HSH ont radicalement changé leurs comportements sexuels et pratiqué de manière récurrente
le safer sex. L'introduction des traitements antirétroviraux (TAR) a renforcé la diminution de nouvelles infections
au sein de cette population. Toutefois, l'incidence n'a cessé d'augmenter parmi les HSH depuis 2002.
D'où vient le problème ?
La flambée épidémique à VIH chez les HSH en Suisse résulte de plusieurs facteurs. D'un côté, le nombre
d'HSH qui pratiquent la pénétration anale non protégée avec leur partenaire stable, ainsi qu'avec leurs
partenaires occasionnels réguliers (amants), a régulièrement augmenté. Selon le Gay Survey 09, 70% des
HSH en couple entretiennent des rapports sexuels avec d'autres partenaires sexuels. 18% annoncent ne pas
utiliser systématiquement de préservatifs avec leurs amants. D'un autre côté, l'efficacité croissante des TAR a
normalisé le VIH le classant parmi les infections chroniques. Cette normalisation a encouragé une partie des
HSH à ne plus appliquer régulièrement les règles du safer sex. En outre, plusieurs enquêtes démontrent
que les gays et autres HSH souffrent en moyenne plus de problèmes d'anxiété, de dépression, d'estime
de soi déficiente, ou de dépendance (alcool, tabac, drogue), ce qui augmente leur vulnérabilité face au
VIH.
Malgré un risque fortement improbable de transmission du VIH lorsqu'une personne séropositive suit un traitement
antirétroviral efficace, les effets préventifs d'un TAR semblent être anéantis par l'augmentation de la fréquence des
prises de risque chez les HSH en Suisse. Afin de d'évaluer avec quelle efficacité une stratégie de Test&Treat
(T&T) pourrait freiner l'incidence à VIH chez les HSH, l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) a invité
Christophe Fraser (Imperial College School of Medecine, Londres), Ard van Sighem (HIV Monitoring
Founadation, Amstrerdam) et Beatriz Vidondo (collaboratrice de l'OFSP) à développer un modèle mathématique.
Des données de la littérature, de la cohorte suisse, du Gay Survey et du système de surveillance de l'OFSP ont
été utilisées afin de remodeler l'épidémie à VIH chez les HSH de 1980 à 2010. Selon le modèle, « seuls » 13%
des HSH infectés n'avaient pas conscience de leur infection mais étaient la « source » de 80% des nouvelles
infections diagnostiquées dans cette population en 2010. Ce modèle indique également que les HSH mettent
en moyenne 2 ans avant d'être diagnostiqués après l'infection.
Les données internes de l'OFSP montrent, par contre, que les HSH se font diagnostiquer plus rapidement que la
population générale. Environ 40% des diagnostics relèvent d'une infection récente (<6 mois). 25% des infections
sont dépistées en phase de primo-infection. Ces données rendent compte d'un haut niveau de conscience des
HSH quant à leurs prises de risque et de leur capacité à se faire dépister et conseiller rapidement. Ces chiffres
indiquent qu'une grande partie des transmissions du virus chez les HSH se fait pendant la phase de la primoinfection qui est 30 à 100 plus infectieuse que la phase ultérieure dite asymptomatique.
26
Est-ce que le « Test&Treat » est la réponse ?
La communauté internationale est convaincue qu'un dépistage précoce suivi d'un traitement antirétroviral est la
réponse adéquate face à l'épidémie à VIH au sein des HSH. Cependant, le modèle mathématique suisse montre
que cette stratégie n'est pas efficace. Selon le modèle, si chaque infection diagnostiquée était immédiatement
suivi d'un traitement de sorte à ce que la virémie soit indétectable après un mois, l'incidence se stabiliserait à 200
cas par année. Le T&T permet donc de réduire partiellement l'incidence. Néanmoins, celle-ci se stabilise ensuite
à un niveau élevé compte tenu de la densité de cette population. En revanche, si les HSH pratiquaient le safer
sex à la même fréquence que celle des années 90, le nombre de nouvelles infections se réduirait à une centaine
de cas par année. Enfin, la combinaison du safer sex avec le T&T réduirait l'incidence à moins de 100 cas par
année.
La Suisse est déterminée à diminuer la charge virale communautaire chez les HSH en brisant les chaines de
primo-infections. En d'autres termes, le potentiel de transmission du virus au sein des HSH sera moins élevé
si la majorité des infections non diagnostiquées se trouvaient en phase asymptomatique. Pour y arriver,
l'OFSP à développer en partenariat avec les centres Checkpoint de Zürich et de Genève la campagne de
prévention « Break the Chains ». Cette campagne invite chaque année en avril l'ensemble des HSH en Suisse
à briser les chaînes de primo-infections en évitant toute nouvelle infection. Les formes de participation sont
multiples durant ce mois. Les HSH peuvent pratiquer le safer sex, s'abstenir de pénétration anale, réduire leur
consommation d'alcool ou de drogue pour ne pas perdre le contrôle de leur comportement, etc. Au terme du
mois, les HSH souhaitant reprendre la pénétration anale non protégée avec leur partenaire stable et/ou leurs
amants sont invités au préalable à se faire conseiller et dépister ensemble dans un centre VCT ou au
Checkpoint. Cette campagne est évaluée. Les résultats sont attendus pour décembre 2012.
Steven Derendinger : [email protected] / [email protected]
27
Stratégies de dépistage du VHB : performances et impacts
sur la prise en charge des personnes infectées ou non immunisées.
Etude ANRS Optiscreen B
J Bottero1,2, K. Lacombe1,2
1
2
U707, Inserm
Service de Maladies Infectieuses. Hôpital St Antoine. Paris
Contexte / Objectifs :
En France, 55% des 280 000 personnes infectées par le virus de l'hépatite B (VHB) ignorent leur statut.
L'objectif principal du projet Optiscreen B est de documenter l'intérêt de l'utilisation d'algorithmes de dépistage et de
tests rapides pour optimiser le diagnostic, la prise en charge et la prévention de l'hépatite B. Les objectifs secondaires
sont l'évaluation de l'état clinique des patients dépistés infectés par le VHB, l'évaluation de la couverture vaccinale des
patients non immunisés, l'évaluation du statut virologique des personnes porteuses d'un anticorps anti-HBc (AcHBc)
isolé et l'évaluation médico-économique des stratégies de dépistage de l'hépatite B.
Methodes :
Pour atteindre ces objectifs, une première phase d'étude consistant en une campagne de dépistage systématique
et visant à décrire les pratiques actuelles de dépistage, évaluer les occasions manquées de dépistage, détailler les
caractéristiques médicales des personnes dépistées et évaluer les performances de tests rapides de détection VHB,
a été menée en 2010 - 2011 dans 10 centres de santé parisiens. Pour chaque personne incluse, étaient réalisés un
dépistage du VHB par sérologie complète (détectant antigène HBs (AgHBs), anticorps anti-HBs (AcHBs) et AcHBc),
3 tests rapides de détection de l'AgHBs (Biomérieux®, Lumiquick® et Determine®), un test rapide de détection des
AcHBs, un questionnaire patient d'évaluation des risques d'exposition et un questionnaire médecin évaluant les
pratiques de dépistage. Pouvait être incluse toute personne majeure quelle que soient sa nationalité, sa couverture
maladie ou sa situation judiciaire.
L'analyse des facteurs associés a été réalisée par régression logistique et les analyses de performance ont
été effectuées en calculant aire sous courbe ROC (AUC), sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive
positive et négative (VPP et VPN), et rapports de vraisemblance positif et négatif (LR et LR-).
Résultats :
4000 personnes ont été incluses. Parmi elles, 730 (18.2%) avaient été exposées au VHB : 85 (2.1%) étaient
AgHBs+, 514 (12.8%) étaient guéries d'une hépatite B antérieure, 131 (3.3%) présentaient des AcHBc isolés,
1694 personnes (42.3%) étaient vaccinées et 1470 (36.7%) étaient non immunisées.
Concernant l'analyse des pratiques, seuls 198 patients (5.0%) connaissaient leur statut exact avant leur inclusion
dans l'étude alors que 1217 patients (30.4%) rapportaient un antécédent de dépistage VHB, 2665 (66.8%) étaient
éligibles au dépistage d'après les médecins des centres et 2798 (70.0%) avaient un critère CDC de dépistage. Parmi
les 85 patients porteurs d'un AgHBs, 9 (10.6%) patients connaissaient leur statut VHB, 31 (36.5%) rapportaient un
antécédent de dépistage VHB, 74 (87.1%) étaient estimés éligibles au dépistage et 100% respectaient les critères
CDC. Vingt-deux des 31 patients (71.0%) ayant eu un dépistage antérieurement ne connaissaient pas leur statut
(N=10, 32.3%) ou avec inexactitude (N=14, 38.7%).
La comparaison des facteurs associés au portage de l'AgHBs, aux antécédents de dépistage et à l'éligibilité
au dépistage met en évidence une sous-estimation, pour le dépistage de l'AgHBs, de l'impact du pays de
naissance et une surestimation de l'impact de la sexualité (nombre de partenaires, type de sexualité).
En outre, 748 (28.1%) des patients éligibles au dépistage d'après les médecins des centres et 328 (27.0%) de
28
ceux ayant eu un antécédent de dépistage ne respectaient aucun des critères. Au total, l'analyse des performances
de l'algorithme CDC et des pratiques de dépistage déclarées atteste une supériorité de l'algorithme CDC (p=0.007)
lequel, recommandant le dépistage dans 70% des cas, a, pour le dépistage de l'AgHBs, une sensibilité optimale
(100%) mais une spécificité faible (31%).
Concernant le stade VHB, 11 patients ont été perdus de vue parmi les 85 personnes dépistées AgHBs+. Parmi les
74 patients suivis, 1 (1.4%) patient a été diagnostiqué au stade de CHC, 11 (15.1%) au stade d'hépatite chronique
active avec fibrose ≥F2 ou comorbidité hépatique, 1 (1.4%) au stade de fibrose avancée non répliquante, 12 (16.4%)
au stade d'hépatite chronique <F2, 5 (6.8%) au stade d'immunotolérance (dont une femme enceinte) et 45 (60.8%)
au stade de probable portage chronique inactif. Au total, 12 (16.2%) patients ont une indication à un traitement.
Concernant les performances des tests rapides VHB, les 3 tests AgHBs évalués, ont des sensibilité,
spécificité et rapports de vraisemblance élevés [Tableau 1]. Le test AgHBs de Lumiquick® a des performances
significativement inférieures à celles de Biomérieux® et Determine® (p<0.001). Le test HBsAc Lumiquick®
présente une faible sensibilité mais une très bonne spécificité.
Tableau 1. Indicateurs de performance des tests rapides HBs
Biomérieux® Ag
Lumiquick® Ag
Determine® Ag
Lumiquick® Ac
Patients
3935
3930
2479
3716
AUC, [IC]
0.98 [0.96 - 1.00]
0.95 [0.91 - 0.98]
0.98 [0.95 - 1.00]
0.79 [0.78 - 0.80]
Se
96.5
90.5
95.6
60.1
Sp
99.9
99.7
99.9
98.0
VPP
97.6
87.4
95.6
97.5
VPN
99.9
99.8
99.9
65.7
LR+
1857
316
1163
30.6
LR0.035
0.096
0.044
0.41
Perspectives :
A ce stade du projet Optiscreen B, une partie des objectifs intermédiaires ont pu être atteints. Restent à évaluer
d'autres algorithmes de dépistage dont celui de l'InVs, à évaluer l'utilité en pratique de l'utilisation des tests
rapides VHB pour améliorer la prise en charge, thérapeutique ou préventive, des personnes dépistées et à
réaliser une évaluation médico-économique des différentes stratégies de dépistage considérées. Pour ce
faire, une deuxième phase avec randomisation des sujets en deux groupes selon la stratégie de dépistage
employée a débuté fin février.
Julie Bottero : [email protected]
29
Impact de différentes interventions destinées à améliorer
la couverture vaccinale contre l'hépatite B en CDAG :
Etude ANRS-FORMVAC.
Odile Launay, William Tosini, Yann Le Strat, Leila Kara, Sylvie Larnaudie, Stéphane Lévy, Elisabeth Bouvet,
Daniel Lévy-Bruhl.
En France, la vaccination contre l'hépatite B est recommandée chez l'enfant de façon généralisée et chez
l'adulte à risque d'exposition au virus de l'hépatite B (VHB). Depuis 1999, la compétence des consultations
de dépistage anonyme et gratuit (CDAG) a été étendue au dépistage et à la prévention de l'hépatite B. Des
enquêtes exploratoires ont montré qu'une proportion importante des personnes consultant en CDAG présente
un risque d'exposition au virus de l'hépatite B et que la vaccination leur était insuffisamment proposée.
Objectif principal : Comparer l'impact de différentes interventions destinées à améliorer la couverture vaccinale
contre l'hépatite B des consultants à risque vus en CDAG.
Méthodologie : Une étude nationale multicentrique de type avant/après a été réalisée en France métropolitaine
dans un échantillon aléatoire de CDAG n'offrant pas la vaccination sur place. Dans une première phase (1)
(avant intervention), la couverture vaccinale pour le vaccin hépatite B d'un échantillon de consultants à risque
recrutés dans 15 à 18 CDAG et acceptant de lever leur anonymat a été estimée par un contact téléphonique
effectué 3 mois après leur consultation. La taille d'échantillon nécessaire pour mettre en évidence une différence
de 15 % entre les phases avant et après était d'au moins 680 consultants
Au cours de la phase 2, les CDAG ont été réparties de façon aléatoire en 3 groupes, chaque groupe bénéficiant d'une
intervention différente : une formation de l'équipe du CDAG à l'épidémiologie de l'hépatite B et sa vaccination (groupe AForm), la mise à disposition des vaccins au sein de la CDAG (groupe B-Vac), ou une intervention comportant
simultanément la formation et la mise à disposition des vaccins (groupe C-FormVac). La comparabilité de la couverture
vaccinale moyenne au sein des 3 groupes à l'issue de la phase 1 a été vérifiée. La troisième phase (après
intervention) s'est déroulée selon les mêmes modalités que la phase 1. Le critère d'évaluation principal était
l'augmentation entre les phases 1 et 3 de l'adhésion vaccinale, définie comme la proportion de participants
ayant reçu au moins une dose de vaccin anti VHB. La couverture vaccinale par 2 doses de vaccins était également
mesurée dans chacun des groupes avant et après l'intervention. Les taux d'adhésion et de couverture vaccinales
atteints à l'issue de la troisième phase ont été également comparés entre les 3 groupes. Les raisons de non
vaccination ont été recueillies ainsi qu'une évaluation de la formation par les professionnels de santé en ayant
bénéficié. L'analyse a été effectuée par un modèle de Poisson multivarié prenant en compte le plan de sondage.
Résultats : Au total, 17 CDAG ont pu être recrutées pour la phase 1. Après exclusion de 5 CDAG n'ayant pas
inclus suffisamment de consultants, 12 CDAG ont participé aux phases 2 et 3. 872 consultants ont été inclus
au cours de la phase 1 (sept09 à juin10) et 809 au cours de la phase 3 (sept10 à juin11).
Dans le groupe A-Form, l'adhésion vaccinale était de 14.9% et 19.8% respectivement en phase 1 et 3 (p=0.15),
et la couverture vaccinale 2 doses de 8.6% et 8.8% (p= 0.62).
Dans le groupe B-Vac, l'adhésion vaccinale était de 14.0% et 75,6% respectivement en phase 1 et 3 (p<0.001),
et la couverture vaccinale 2 doses de 9.4% et 48,8% (p<0.001).
Dans le groupe C-FormVac, l'adhésion vaccinale était de 17.1% et 85.8% respectivement en phase 1 et 3 (p<0.001),
et la couverture vaccinale 2 doses de 11.2% et 41,0% (p<0.001)
La mise à disposition du vaccin dans les CDAG, associée à la formation (Groupe C_Formvac) a significativement
plus d'impact sur l'adhésion vaccinale que la seule mise à disposition du vaccin (Groupe B_Vac) (p=0.006) En
revanche, la couverture vaccinale pour 2 doses entre ces 2 groupes n'est pas significativement différente
30
(p=0.95). Parmi les personnes ayant accepté 1 dose, 64.6% ont reçu une 2ème dose dans le groupe B_Vac
vs 47.8% dans le groupe C_Formvac (p<0.001), ce qui explique qu'il n'y ait pas une meilleure couverture vaccinale
dans le groupe C_Formvac.
Les raisons de non vaccination et les résultats de l'évaluation de la formation par les professionnels de santé
sont en cours d'exploitation.
Conclusions
La mise à disposition du vaccin dans les CDAG, associée ou non à une formation, a permis d'augmenter de façon
significative l'adhésion à la vaccination et la couverture vaccinale par 2 doses de vaccin. La formation des équipes
des CDAG sans mise à disposition du vaccin n'a eu d'impact ni sur l'adhésion ni sur la couverture vaccinales. Ces
résultats devraient permettre de valider un modèle d'intervention destiné à améliorer la couverture vaccinale contre
l'hépatite B et qui pourrait être étendu à l'ensemble des CDAG.
Odile Launay : [email protected]
31
Dépistage du VIH en médecine générale :
multiplier les propositions de test et privilégier l'entretien orienté
Henri Partouche1, Vincent Renard2
1 Professeur associé, Université Paris-Descartes Sorbonne Paris-Cité, Département de médecine générale.
Membre du conseil scientifique du CNGE.
2 Professeur des universités, Université Paris Est-Créteil, Département de médecine générale. Président du
CNGE.
En octobre 2009, la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandait aux professionnels de première ligne de proposer
un dépistage de l'infection VIH à chaque sujet âgé de 15 à 70 ans, quel que soit le motif de consultation et au moins
une fois dans sa vie, qu'il ait ou non des facteurs de risque d'infection.
Cette recommandation avait pour objectif de modifier le paradigme du dépistage de l'infection par le VIH afin
d'identifier les patients infectés non dépistés, et de réduire la morbidité et les coûts liés à la transmission du virus.
Les mesures du plan SIDA 2010-2014 préconisent ce dépistage universel et un renforcement du dépistage
ciblé et régulier dans certaines populations et/ou dans certaines circonstances, ainsi que l'utilisation des tests
rapides d'orientation diagnostique (TROD) en cabinet de médecine générale afin de « faciliter l'accès au
dépistage des populations dont le recours au dispositif actuel est insuffisant ».
En Europe, il existe des initiatives pour recommander le dépistage dès lors que la prévalence de l'infection
est > 0,1% (Radcliffe K, HIV in Europe Conférence de Copenhague Mars 2012).
Plusieurs constats expliquent ces initiatives :
- nombre élevé de sujets infectés méconnaissant leur statut ;
- diagnostics tardifs chez des patients n'appartenant pas à des groupes à risque ;
- occasions manquées de dépistage avant le diagnostic d'infection;
- difficultés des professionnels de santé à mettre en œuvre le dépistage ciblé vécu comme anxiogène
et parfois stigmatisant ;
- impossibilité pour certains patients d'identifier les risques auxquels ils ont été exposés.
Le choix d'une stratégie de dépistage universel du VIH en population générale a été conforté par une modélisation
médicoéconomique qui a montré que le dépistage généralisé à tous les adultes en France aurait un rapport coûtefficacité favorable (Yasdanpanah Y et al, PlosOne 2010).
Le Collège national des généralistes enseignants (CNGE) considère que cette stratégie est contestable et sa mise
en œuvre irréalisable dans le système de santé français.
Fonder une stratégie généralisée à toute la population adulte qui requiert l'implication de tous les médecins
de premier recours en l'absence de données scientifiques françaises en soins primaires est audacieux. Il
serait nécessaire de disposer d'études mesurant le bénéfice d'une telle stratégie, ce qui n'est pas le cas
aujourd'hui.
Deux études transversales ont été réalisées dans les services des urgences des hôpitaux d'Ile de France,
région qui concentre 50% des cas incidents annuels. La seule publiée à ce jour, concernant 29 services, a
montré que la proposition systématique du test de dépistage rapide était bien acceptée par les adultes dans
ce contexte. Dix huit sujets testés sur 12 754 (0,14%) étaient positifs dont 17 (94.4%) avaient des facteurs de
risque identifiables lors de l'entretien préalable (d'Almeida KW et al Arch Intern Med 2012). Il est impossible
d'extrapoler le nombre d'infections dépistées en population générale à partir de ces résultats observés aux
urgences où les patients de niveau socio économique faible sont surreprésentés (Drees 2003). Par ailleurs,
l'absence quasi-totale, dans cette étude, de sujets dépistés alors qu'ils n'avaient aucun facteur de risque,
incite fortement à vérifier ce résultat.
32
D'autres évaluations d'une stratégie de dépistage universel, en particulier en médecine générale, sont donc
indispensables. Elles devraient porter sur deux critères principaux : le nombre absolu de sujets infectés par
le VIH non préalablement connus et le nombre de sujets supplémentaires dépistés comparativement à une
démarche de dépistage ciblée sur les sujets ayant des facteurs de risque.
Actuellement, il n'y a pas d'argument scientifique pour postuler que l'utilisation des TROD augmenterait l'efficacité
du dépistage. Une étude francilienne récente a montré que l'utilisation des TROD de première génération en
pratique clinique était délicate et que le taux effectif du dépistage rapide était de 1,5% des patients ayant un
statut sérologique inconnu pour le VIH. (Gauthier R, Thèse de médecine, Université Paris 7 Denis Diderot,
Octobre 2011).
Par ailleurs, la mise en œuvre par les médecins généralistes d'un dépistage universel apparaît difficilement
réalisable en raison de nombreux obstacles :
- La gestion concomitante de plusieurs demandes ou problèmes émergents dans une consultation de médecine générale est difficile;
- Dans une démarche centrée sur le patient, lui faire partager une problématique pour laquelle il n'est pas
demandeur ou concerné, voire qu'il discute, exige du temps et de l'investissement ;
- D'un point de vue relationnel et éthique, cette démarche impose d'expliquer le pourquoi et le comment de
procédures qui requièrent l'accord du patient, et exclut une prescription sur la base d'un accord présumé et
non explicite.
Il est donc nécessaire d'évaluer, en médecine générale, la faisabilité et l'impact du dépistage du VIH en population
générale hors notion de risque d'exposition ou de contamination, avec des méthodes quantitatives et qualitatives
validées.
En attendant de disposer de davantage de données scientifiques solides, le CNGE ne recommande pas le
dépistage universel comme le préconise la HAS. Il recommande de renforcer la stratégie de dépistage ciblée
en saisissant toutes les occasions de proposer aux patients, si les conditions de la consultation l'autorisent,
un test ELISA classique et le cas échéant, un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles.
Henri Partouche / Vincent Renard : [email protected] / [email protected]
33
Opportunités manquées de dépistage du VIH chez des
patients nouvellement diagnostiqués en France
Karen Champenois1,2, Anthony Cousien2, Lise Cuzin3, Stéphane Le Vu4, Sylvie Deuffic-Burban1,2, Emilie
Lanoy5, Karine Lacombe6,7,8, Laurent Cotte9,10, Olivier Patey11, Marcel Calvez12,13, Caroline Semaille4,
Yazdan Yazdanpanah114,15
1
ATIP-Avenir Inserm : "Modélisation, Aide à la Décision, et Coût-Efficacité en Maladies Infectieuses", France
Université Lille Nord de France, EA2694, Lille, France
3
Service des maladies infectieuses, CHU de Toulouse, Toulouse, France
4
Institut de Veille Sanitaire, Saint-Maurice, France
5
Institut Gustave Roussy, Service de biostatistique et épidémiologie, Villejuif, France
6
AP-HP Hôpital Saint-Antoine, Paris, France
7
Inserm, UMR-S707, Paris, France
8
Université Pierre et Marie Curie, Paris, France
9
Hospices civils de Lyon, Lyon, France
10
Inserm, U871, Lyon, France
11
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHI Villeneuve-Saint-Georges, Villeneuve-Saint-Georges, France
12
Université européenne de Bretagne, Rennes, France
13
CNRS UMR6590, Rennes, France
14
Service de maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat Claude Bernard, Paris
15
Université Denis Diderot, Paris, France
2
Contexte : En France, un tiers des patients infectés par le VIH sont diagnostiqués à un stade avancé de la
maladie. Cette étude décrit les opportunités manquées pour un patient infecté par le VIH d'être dépisté plus
tôt.
Méthode : Les patients adultes vivant en France depuis ≥1 an et diagnostiqués VIH depuis ≤6 mois ont été
inclus de 06/2009 à 10/2010. Un questionnaire administré en face à face collectait les caractéristiques du
patient lors du diagnostic de VIH, et durant les 3 ans avant ce diagnostic : ses antécédents de dépistage du
VIH, son parcours dans le système de soins, l'apparition de signes pouvant être reliés au VIH et la proposition
d'un dépistage par le soignant s'il notifie être HSH ou avoir un symptôme relié au VIH.
Résultats 1008 patients issus de 69 centres VIH ont été inclus ; 79% étaient des hommes, 53% des HSH.
Au diagnostic, l'âge moyen était 39 ans et 16% était en stade sida. Durant les 3 ans précédant le diagnostic
de VIH, 99% des patients ont eu au moins un recours aux soins et 84% ont consulté un médecin généraliste
au moins annuellement. Parmi les 191 HSH asymptomatiques inclus, 91 avaient notifié à une structure de soins
être HSH ; 50/91 (55%) avaient une opportunité manquée de dépistage dès le premier contact. De même, 299
des 364 patients (82%) qui consultent pour un symptôme relié au VIH, avaient une opportunité manquée de
dépistage (CD4 au diagnostic : 274 vs. 432/mm3 chez les patients avec une proposition de test; p<0.0001).
Conclusion : Le taux d'opportunités manquées de dépistage du VIH est élevé qu'il s'agisse du dépistage
ciblé sur le groupe à risque ou les symptômes. Les résultats sont en faveur de 1) une meilleure détection du
risque ; 2) un dépistage systématique porté par les structures de soins primaires.
Karen Champenois : [email protected]
34
DEPISTAGE SALIVAIRE DE L'HEPATITE C
AUPRES DE PATIENTS USAGERS DE DROGUES
SUIVIS EN MEDECINE GENERALE .
Xavier Aknine;
Association Nationale des Généralistes pour la Recherche et l’Etude sur les Hépatopathies Chroniques
(ANGREHC), Paris
Introduction
La surveillance régulière de la prévalence et de l'incidence de l'hépatite C chez les patients usagers de drogues, sous
traitement de substitution aux opiacés ( Buprénorphine HD et Méthadone ), suivis par leur médecin généraliste est un
enjeu de santé publique.
A ce jour, 150 000 patients bénéficient de ce traitement (105 000 pour la BHD et 45 000 pour la méthadone)
prescrit par leur médecin généraliste pour 90% d'entre eux selon l'étude Trend 2011ϕ.
Les Usagers de Drogues ayant eu recours à l'injection représentent 70% des nouveaux cas d'hépatite C.
Il y a donc un double enjeu à vérifier le caractère protecteur des TSO du risque de contamination par le VHC
et à favoriser l'accès au traitement antiviral des patients UD sous TSO, stabilisés et suivis par leur médecin
généraliste.
Etudes internationales menées sur l'incidence du VHC
Quelques études ont démontré l'impact de la méthadone sur la séroconversion VHC : Van Den Berg et al ϕ à
Amsterdam a montré qu'un traitement méthadone associé à un programme de réduction des risques induisait
une diminution du risque de l'incidence du VIH et du VHC sur une cohorte de patients UD;
de même, l'étude menée par Peles et al ϕ à Tel Aviv a montré une réduction de l'incidence de la séroconversion
VHC à 2% chez des patients sous méthadone, suivis dans une clinique spécialisée.
Les facteurs de risque de séroconversion identifiés sont l'âge inférieur à 30 ans, la consommation associée
de benzodiazépines et le maintien de comportements d'injection.
Situation des UD en France
En France, l'étude ANRS - InVS Coquelicot menée en 2004 par l'INVS a montré que 20 à 30% des UD qui
se croyaient négatifs pour le VHC avaient en fait une sérologie positive, après un dépistage rapide par prélèvement
sanguin capillaire.
Cette étude portait sur des UD, désocialisés, suivis par des professionnels de la réduction des risques ( CAARUD ).
Concernant les patients UD suivis par leur médecin généraliste, ils ont tous fait un dépistage du VHC mais
qui n'est pas toujours contrôlé régulièrement du fait du capital veineux très dégradé de certains patients
ex-injecteurs de produits.
Il apparait donc décisif chez ces patients de pouvoir utiliser un test de diagnostic rapide, non invasif, pour suivre
la sérologie VHC de ces patients et diagnostiquer précocément une éventuelle séroconversion VHC.
D'où le projet d'étude Hepcort financée par les laboratoires Bouchara-Recordati sur une cohorte de 600
patients suivis par leur médecin généraliste afin d'identifier les facteurs de séroconversion VHC, en utilisant
un test rapide d'orientation et non invasif : le test salivaire Oraquick.
35
4) Présentation de l'étude Hepcort
Etude observationnelle, nationale, multicentrique et comparative auprès de 600 patients sous TSO ( méthadone
ou BHD ) suivis en médecine générale.
50 médecins généralistes participent à l'étude.
Durée de l'étude : 3 ans avec une évaluation semestrielle du patient comportant un test salivaire rapide de
dépistage du VHC Oraquick.
Le management biostatistique de l'étude est assuré par la société Umanis Clinical Research.
Objectif principal : établir l'intérêt de la méthadone pour limiter les séroconversions VHC chez les patients
suivis en médecine générale, comparativement aux autres TSO : SUBUTEX, BHD et SUBOXONE ).
Objectifs secondaires :
- Identifier les facteurs de séroconversion
- Mesurer les taux de rétention dans les 3 groupes
Critères d'inclusion :
Patients de 18 ans et plus, sous TSO
Patients ayant une sérologie VHC antérieure négative et un test Oraquick négatif lors de l'inclusion
Critères de non-inclusion :
Patients participant à une autre étude biomédicale
Patients en phase d'arrêt du TSO
Critères d'évaluation :
- Données cliniques et ATCD
- Données socio-économiques
- Posologie TSO
- Consommation de produits psycho-actifs dont l'alcool
- Traitements psychotropes associés
Déroulement :
Une visite tous les 6 mois avec test Oraquick et questionnaire médical
La phase d'inclusion s'est terminée en janvier 2012
Les 600 patients ont été inclus
Résultats phase d'inclusion en cours
Xavier Aknine : [email protected]
36
Notes
37
38
39
40
41
42
43
44
ANRS
Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales
Service Information Scientifique et Communication
101 rue de Tolbiac
75013 Paris
www.anrs.fr

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