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NEUROPHARMACOLOGIE
Intérêt des antidépresseurs chez le patient schizophrène
présentant un syndrome dépressif
J. MICALLEF (1), E. FAKRA (1, 2), O. BLIN (1)
Use of antidepressant drugs in schizophrenic patients with depression
Introduction. Depression is common in people with schizophrenia and is associated with substantial morbidity explaining
also the considerable attention and recognition of this entity as suggested by the inclusion of the post-psychotic depression
in DSM IV and ICD 10. The prevalence of this disorder varies according to the type of approach used (range between
7 % to 75 %). Prescription of antidepressants plus antipsychotic treatment is frequent in clinical practice (11 to 43 %).
Background. Pharmacokinetic and metabolic interactions have been identified. The cytochrome P450 has been identified
as being implicated in the metabolism of most psychotropics, mainly through the CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
isoenzymes. Tricyclic antidepressants are likely to increase chlorpromazine plasma levels. Similarly, antipsychotics such
as perphenazine, chlorpromazine or haloperidol can increase antidepressant plasma levels, through the inhibition of CYP
450 isoenzymes (CYP2D6). Most of the Specific Serotonin Recapture Inhibitors (SSRIs) are likely to inhibit one or several
CYP450 isoenzymes. The inhibition is moderate to marked for CYP1A2 (fluvoxamine and fluoxetine), CYP2C19 (fluoxetine, fluvoxamine and sertraline), CYP2D6 (paroxetine, fluoxetine and sertraline), and CYP3A4 (fluvoxamine, fluoxetine
and sertraline). In the US, one-fourth of psychiatrists report the use of depression-rating scales in schizophrenic patients.
Non specific scales (Hamilton Depression Rating Scale or Beck Depression Inventory) are the most commonly used in
spite of the fact that these scales do not allow the distinction of depressive from negative symptoms in schizophrenic
patients. Literature findings. Due to these limitations, more specific assessment tools for depressive symptoms in schizophrenia are required. Two specific scales for assessing depressive symptoms in schizophrenic patients have been
constructed and validated. The Calgary Depression Scale (CDS) is a nine item scale, each item scored from 0 to 3. This
scale was derived from the HDRS and the Present State Examination. Factor analysis showed that the CDS is unidimensional, has high internal consistency, and significant strong correlation with scores on the HDRS, Beck and BPRS
depression scales. The CDS has been validated in different languages (Brazilian, Danish, French…). It has been shown
that there is no overlap between negative or extrapyramidal and depressive symptoms assessed by the PDS in schizophrenic patients. The Psychotic Depression Scale (PDS) is a 32 item scale derived from the HDRS, PANSS, CPRS
and AMDP, each item being rated from 0 to 7. A principal component analysis of the PDS items using a Varimax rotation
disclosed 8 orthogonal components that account for 71 % of the variance. These components involved the following
dimensions : depressive mood, inhibition, vegetative signs, paranoid signs, strangeness of thought, inverse vegetative
signs, guilt feelings and cognitive signs. The analysis revealed that the 'depressive mood' factor of the PDS was correlated
with the 'depressive' factor and was slightly correlated with the cognitive factor of the PANSS. This first factor was not
correlated with either the « negative » factor of the PANSS, or the Positive or Excitement factor of the PANSS. Hence,
this PDS, factor distinguished depressive signs from negative symptoms. Due to their metrologic properties, specific scales
should be preferred. However, only one open trial (of an antipsychotic) and two double blind controlled trials (one
comparison of 2 antipsychotics and one comparison of an cholinesterase inhibitor versus placebo) have been published
using the CDS. Likewise, only one double blind controlled trial using the PDS (comparison of 2 antipsychotics) has been
(1) CPCET et Pharmacologie Clinique, Institut des Neurosciences Cognitives de la Méditerranée, Faculté de Médecine, UMR 6193, CNRS,
Université de la Méditerranée, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille, Hôpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5.
(2) SHU de Psychiatrie adulte, CHU Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 9.
Travail reçu le 2 mars 2004 et accepté le 17 décembre 2004.
Tirés à part : O. Blin (à l’adresse ci-dessus).
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J. Micallef et al.
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published. No study of the effect of antidepressants in depressed schizophrenic patients has been published, using either
the CDS or the PDS assessment criteria. Discussion. These specific scales are rarely used in clinical practice. Only
about 1 % of the US psychiatrists reported the use of the Calgary Depression Scale. Several open clinical trials have
assessed the efficacy of antidepressant agents added to antipsychotic in patients with schizophrenia. They have produced
inconsistent results but have suffered from methodological limits (short duration of the studies, non homogeneous inclusion
criteria, heterogeneous assessment methods…). Due to the lack of a reference drug, double blind placebo-controlled trial are
necessary. A recent meta-analysis has been performed on results of trials that have investigated the clinical efficacy of antidepressant medication (either tricyclics, SSRIs or others) in the treatment of depression in schizophrenic patients. In a subset
of 5 trials (209 patients), the proportion improved in the antidepressant group was 26 % (95 % CI 10 to 42) higher than in the
placebo group. The estimated number needed to treat was 4. In a subgroup of 6 studies (267 patients), the standardized mean
difference on the HDRS score was – 0.27 (95% CI – 0.7 to – 0.2). There was no evidence that antidepressant treatment
induced a deterioration of psychotic symptoms in these trials. Conclusion. The results provide weak evidence for the
efficacy of antidepressants in patients with schizophrenia and depression. Today, the only SSRI tested in the treatment
of depression in schizophrenic patients is sertraline. One study led to positive results. Since the meta-analysis, one additional study has been performed comparing sertraline to placebo. No difference between the 2 treatment groups was
demonstrated but the power of the trial was rather low. Further research is required to determine the best approach towards
treating depression in patients with schizophrenia, with clinical trials performed for longer periods, using appropriate assessment criteria such as depressive symptoms and quality of life.
Key words : Antidepressant drugs ; Depression ; Review ; Schizophrenia.
Résumé. La dépression est fréquente chez les patients schizophrènes (7 à 75 %), à l’origine d’un handicap fonctionnel.
Elle est de plus associée à une augmentation des rechutes
et du risque suicidaire. Une attitude courante consiste en la
prescription associée d’antidépresseurs et d’antipsychotiques chez ces patients (11 à 43 %). L’existence d’interactions métaboliques et pharmacocinétiques entre antidépresseurs et antipsychotiques mérite d’être connue. Pour
l’évaluation de la symptomatologie dépressive chez le patient
schizophrène, les échelles non spécifiques sont les plus utilisées (HDRS, BDI, MADRS), et ce malgré l’existence d’échelles spécifiques permettant la distinction entre les signes négatifs et dépressifs (CDS, PDS). L’effet d’un antidépresseur chez
le patient schizophrène présentant une symptomatologie
dépressive n’a fait l’objet que de peu d’études contrôlées comprenant un groupe placebo, études pourtant nécessaires en
l’absence de traitement de référence. Une méta-analyse
récente a montré que l’effet bénéfique des antidépresseurs
(tricycliques, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou
autres) chez le patient schizophrène présentant une symptomatologie dépressive était démontré, mais seulement avec un
faible niveau de confiance. Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la sertraline est la seule molécule à avoir
fait l’objet d’études comparatives contrôlées contre placebo.
Mots clés : Antidépresseur ; Dépression ; Revue ; Schizophrénie.
INTRODUCTION
Schizophrénie et syndrome dépressif
Le patient schizophrène présente fréquemment des
signes ou symptômes de la lignée dépressive. Leur apparition pendant la phase aiguë de la psychose a longtemps
été considérée comme étant de bon pronostic car pouvant
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être associée à une prise de conscience de sa pathologie
par le patient.
Cette courte mise au point vise à préciser l’épidémiologie, les critères de définition des troubles dépressifs chez
le patient schizophrène, à définir les méthodes d’évaluation pouvant être utilisées dans les essais cliniques et à
revoir les éléments en faveur de l’efficacité des antidépresseurs chez le patient schizophrène présentant des troubles
dépressifs. Une recherche bibliographique informatisée a
été réalisée le 30 décembre 2003 en prenant comme mots
clés : dépression, schizophrénie, antidépresseurs et essai
clinique ou double aveugle. Concernant les essais cliniques, en l’absence de molécule de référence, nous avons
retenu les études randomisées contre placebo.
Épidémiologie
En raison de la difficulté du diagnostic, du manque de
critères de définition unanimement acceptés, la prévalence des troubles dépressifs chez le patient schizophrène
est difficile à préciser. Elle est estimée en moyenne à 25 %
mais elle varie selon les études, de 7 % à 75 % (37). La
fluctuation de ces résultats s’explique par la variabilité des
méthodes retenues dans les différentes études. Ainsi, le
taux de 7 % reflète une seule évaluation transversale des
patients, objectivée par un score d’échelle, et avec une
distinction rigoureuse des symptômes dépressifs et des
symptômes négatifs. Le taux de 75 % correspond à une
évaluation positive au minimum, objectivée par un score
d’échelle ou par la présence d’un syndrome, chez des
patients en premier épisode schizophrénique évalués de
façon longitudinale toutes les semaines ou tous les mois.
Le premier problème qui se pose est celui même de la
définition des troubles dépressifs chez le patient schizophrène. Siris (37) a proposé de distinguer l’affect dépressif
(humeur triste transitoire), les symptômes dépressifs (tris-
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Intérêt des antidépresseurs chez le patient schizophrène présentant un syndrome dépressif
tesse à l’origine d’une souffrance), et le syndrome dépressif (symptômes dépressifs accompagnés de troubles
cognitifs et végétatifs). Au niveau critériologique, seule la
dépression post-psychotique bénéficie d’une définition
relativement circonscrite et consensuelle, figurant dans
l’annexe B du DSM IV (4). Cette large définition inclut en
fait la plupart des syndromes dépressifs survenant chez
le patient schizophrène mais manque certainement de
précision. Ainsi, on a pu différencier plusieurs types de
dépression dans la schizophrénie, que l’on peut classer
en fonction de leur survenue par rapport aux éléments psychotiques (40). Le premier type (A) est une dépression
« masquée » qui évolue en même temps que la symptomatologie psychotique, le deuxième type (B) survient lors
de la régression de la symptomatologie psychotique, elle
serait alors « révélée » ; le troisième type et le quatrième
type sont, à proprement parler, des dépressions post-psychotiques puisqu’elles arrivent lors de l’amendement des
troubles psychotiques (précocement après la rémission
dans le troisième type et après un intervalle libre dans le
quatrième type), enfin le cinquième type apparaît chez des
patients schizophrènes dont la symptomatologie psychotique persiste et résiste aux traitements.
La phase prodromale d’une décompensation d’un épisode psychotique aigu peut comporter des signes de la
lignée dépressive (culpabilité, honte, retrait…). Green et
al., en 1990, sur une série de 27 cas observent que la fréquence de la dépression est aussi élevée dans cette
phase que lors de la phase post-psychotique (14).
À la phase inaugurale de la psychose, il est souvent difficile de distinguer la dépression de signes négatifs
comme l’apathie, l’anhédonie, ou le retrait. À côté de ces
signes négatifs, un trouble pré-existant de la personnalité,
une mauvaise adaptation sociale, des antécédents familiaux, la prise de toxiques, une évolution insidieuse depuis
plus de 3 mois doivent faire évoquer plus le diagnostic de
schizophrénie que de troubles dépressifs. Toutefois, la
valeur prédictive du tableau initial est controversée. L’évolution à court ou moyen terme permettra le diagnostic.
Diagnostic différentiel d’une symptomatologie
dépressive survenant chez un patient schizophrène
Nous passerons rapidement sur la nécessité d’éliminer
une cause organique (générale, neurologique, endocrinienne ou métabolique) à la symptomatologie présentée.
Plus difficile parfois est d’identifier l’étiologie d’une dépression survenant à la suite de consommation de substances
psychoactives licites ou illicites, ou lors de leur sevrage.
Compte tenu du traitement habituellement reçu par les
patients, il convient également d’évoquer la possibilité de
troubles extrapyramidaux induits par les antipsychotiques, comme l’akinésie (faciès figé, spontanéité du mouvement et du discours diminué, évoquant un possible
ralentissement dépressif) ou l’akathisie, ou encore la
sédation induite par l’association de médicaments agissant sur le système nerveux central (antipsychotiques,
benzodiazépines).
Plus complexe à analyser est le lien entre antipsychotiques et humeur. L’hypothèse d’un effet dépressogène
des antipsychotiques a été suggérée. Il est vrai que la diminution de la transmission dopaminergique est susceptible
d’induire une diminution des comportements de récompense, de la motivation ainsi qu’une anhédonie. Ces manifestations peuvent être observées par exemple chez le
patient parkinsonien ayant une stimulation cérébrale profonde et dont le traitement dopaminergique a été fortement diminué, voire stoppé. Les antipsychotiques bloquant les récepteurs dopaminergiques pourraient
conduire à ce type de symptômes. Cependant, plusieurs
études montrant l’absence de lien chronologique ou pharmacocinétique entre la prise de neuroleptiques et la survenue d’une dépression chez le patient schizophrène vont
à l’encontre de cette hypothèse (pour une revue, voir 37).
Par ailleurs, plusieurs études sont en faveur d’un effet
bénéfique des antipsychotiques sur la dépression.
La différenciation entre états dépressifs et symptômes
déficitaires chez le patient schizophrène est une possible
source d’erreur. Il existe un recouvrement entre certains
symptômes négatifs et les symptômes dépressifs de la
schizophrénie. L’aboulie, le ralentissement idéo-moteur,
l’asthénie, les troubles de l’attention, ne permettent pas
de distinguer les deux entités. En revanche, même si la
distinction est souvent difficile, liée en partie à la capacité
d’introspection et de verbalisation du patient, l’émoussement des affects évoque plus un signe déficitaire alors que
la tristesse, la culpabilité et les pensées suicidaires sont
plus facilement rattachées à un état dépressif.
ÉCHELLES D’ÉVALUATION
DE LA SYMPTOMATOLOGIE DÉPRESSIVE
CHEZ LE PATIENT SCHIZOPHRÈNE
Il existe 2 types d’instruments, non spécifiques et spécifiques, permettant d’évaluer la dépression chez le schizophrène (12). Parmi les instruments non spécifiques,
certains ont été conçus initialement pour évaluer la
dépression chez le patient dépressif, comme la Hamilton
Depression Rating Scale (15) (HDRS) ou la Montgommery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). D’autres
instruments non spécifiques sont des échelles d’évaluation de la symptomatologie schizophrénique d’où est
extrait un score factoriel de dépression, comme par exemple le score PANSS-dépression issu de la PANSS (19) ou
le score factoriel de dépression d’échelles de psychopathologie générale comme la BPRS (30). Les instruments
spécifiques ont, à l’inverse, été conçus dans le but premier
d’évaluer la symptomatologie dépressive chez le patient
schizophrène. Deux instruments spécifiques sont
aujourd’hui disponibles :
1) l’échelle de dépression de Calgary (CDS) (3) dont il
a été montré qu’elle n’était pas corrélée aux signes
extrapyramidaux ou aux symptômes négatifs chez le
patient schizophrène ;
2) l’échelle de dépression psychotique (PDS) dont le
premier facteur n’est pas corrélé au sous-score négatif de
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la PANSS, permettant de distinguer signes négatifs et
dépressifs chez le patient schizophrène.
Les échelles non spécifiques sont celles qui ont été le
plus largement utilisées, même si elles ne permettent pas
de distinguer les signes dépressifs des signes positifs,
négatifs ou extrapyramidaux.
Du fait de leurs propriétés métrologiques, les échelles
spécifiques devraient être préférées. Une seule étude
contrôlée en double aveugle comparant 2 antipsychotiques et utilisant la PDS a été publiée (8), et une étude
ouverte d’un antipsychotique (6). À notre connaissance
aucune étude n’a été publiée de l’effet d’un antidépresseur
chez le patient schizophrène évalué à l’aide de la CDS ou
de la PDS. Enfin, les échelles spécifiques ne sont pas
beaucoup utilisées en pratique clinique. Siris et al. rapportent, dans une enquête sur l’évaluation et la prise en
charge de la composante dépressive chez les schizophrènes auprès de psychiatres américains, une utilisation
de la CDS pour le diagnostic des symptômes dépressifs
ne dépassant pas 1 % (38).
UTILISATION DES ANTIDÉPRESSEURS
DANS LE TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION
CHEZ LE PATIENT SCHIZOPHRÈNE
Le rationnel de l’utilisation des antidépresseurs chez le
patient schizophrène présentant une symptomatologie
dépressive est-il clairement établi ?
Dès 1993, Caroli et al. réalisent une étude préliminaire
chez 10 patients présentant essentiellement des troubles
paranoïdes (10). Pour ces auteurs, 7 des 10 patients traités par la fluoxétine (20 mg/jour) ont été notablement améliorés, et en particulier la tristesse, le sommeil, les idées
suicidaires.
L’étude de Kirli et Caliskan comparant la sertraline
(50 mg/jour) à l’imipramine (150 mg/jour) dans la dépression post-psychotique a fait date (20). L’étude réalisée en
double aveugle et groupes parallèles a inclus 40 patients.
Les échelles de Simpson-Angus (SAS) et l’échelle d’évaluation des symptômes négatifs (SANS) ont été utilisées
pour discriminer les symptômes dépressifs, les effets
extrapyramidaux des antipsychotiques, et les symptômes
négatifs. L’évaluation à 5 semaines sur l’échelle d’Hamilton et la CGI a montré une diminution significative (fixée
à une diminution des scores de 50 %) des symptômes
dépressifs sur l’échelle d’Hamilton pour les deux molécules, et il n’existait pas de différence significative entre les
deux molécules en termes de d’efficacité. Toutefois,
l’absence de groupe placebo n’autorise pas à conclure formellement à l’efficacité de ces 2 molécules (20).
Afin de lever cette ambiguïté, une revue récente a été
publiée sur l’ensemble des publications réalisées entre
1976 et 2000 concernant l’utilisation des antidépresseurs
chez le patient schizophrène ou schizo-affectif présentant une symptomatologie dépressive (42). Seules les
études randomisées et contrôlées ont été retenues dans
cette revue, soient 11 études au total. Aucune ne comprenait plus de 30 sujets par groupe. En raison de l’hété266
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rogénéité des critères d’évaluation et des renseignements fournis dans les publications, 2 méta-analyses
différentes ont été effectuées. La première porte sur un
critère de jugement qualitatif (la guérison) disponible
dans 5 études, la seconde sur un critère quantitatif, le
score total de la HDRS, disponible dans 6 études. En
revanche, les effets indésirables n’ont pas pu être analysés, de même que la qualité de vie ou les conséquences
socio-économiques.
Concernant l’évolution favorable du syndrome dépressif, la revue a porté sur 5 études (16, 18, 27, 32, 36) incluant
209 patients au total. Elle montre un effet bénéfique significatif des antidépresseurs [différence – 0,26 (95 %
CI = – 0,42, – 0,10)]. Cela signifie que la proportion de
patients améliorés dans le groupe traité était supérieure
de 26 % à celle sous placebo et correspond à un nombre
théorique de patients à traiter de 4 pour obtenir un succès.
Concernant le score total de la HDRS à la fin de l’étude,
la revue a porté sur 6 études (11, 17, 21, 27, 36, 39)
incluant au total 267 patients. Cette méta-analyse montre
un effet positif significatif du traitement antidépresseur en
comparaison du placebo sur ce critère. La différence était
de – 0,29 (95 % CI = – 0,55, – 0,04), p < 0,02 (effet fixe).
Cependant, cette différence n’était plus significative
(p = 0,2) lorsque l’analyse était réalisée en « random effet ».
Aucun des éléments observés n’était en faveur de
l’aggravation, sous l’effet des antidépresseurs, des symptômes psychotiques des patients inclus dans ces études.
Depuis cette revue, seule une étude en double aveugle
contre placebo a été publiée. Addington et al. (2) ont évalué
chez 48 patients schizophrènes en rémission présentant
les critères diagnostiques d’épisode dépressif majeur,
l’effet de la sertraline (50 mg pouvant être augmentés à
100 mg/j après 4 semaines en cas d’efficacité insuffisante)
sur les symptômes dépressifs dans un essai en double
aveugle contre placebo. Une période initiale de 7 jours
sous traitement anticholinergique et excluant les répondeurs était observée avant la randomisation. Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les
groupes, possiblement en raison de l’importance de l’effet
placebo (50 %) et d’un manque de puissance de l’étude.
Au total, le faible nombre d’études et de patients, la qualité inégale des études expliquée par leur ancienneté et
le possible biais de publication (conduisant à la publication
uniquement des études positives) nous amènent à conclure que la preuve de l’efficacité des antidépresseurs
dans le traitement des syndromes dépressifs chez le
patient schizophrène est établie, mais avec toutefois un
faible niveau de confiance.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
ENTRE ANTIDÉPRESSEURS
ET ANTIPSYCHOTIQUES
Le cytochrome P450 (CYP450) est largement impliqué
dans la biotransformation des psychotropes, les isoenzymes les plus concernés étant le CYP1A2, le CYP2C19,
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Intérêt des antidépresseurs chez le patient schizophrène présentant un syndrome dépressif
le CYP2D6 et le CYP3A4 (31). L’évaluation individuelle
de l’activité des cytochromes P450 afin de choisir la dose
initiale de traitement adéquate et d’éviter des interactions
médicamenteuses cliniquement significatives est un concept séduisant mais difficile à mettre en œuvre en pratique. Elle est actuellement limitée au CYP2D6, dont l’activité est génétiquement déterminée. Les antipsychotiques
sont largement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 dont l’isoenzyme CYP2D6. Il en résulte de
fréquentes interactions pharmacocinétiques lorsqu’ils
sont administrés avec d’autres médicaments. De plus, de
nombreux antipsychotiques génèrent des métabolites
actifs qui peuvent contribuer à l’effet thérapeutique ou aux
effets indésirables de la molécule mère (13).
Les antidépresseurs tricycliques comme la nortriptyline
peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de
chlorpromazine, par inhibition du CYP450. De manière
réciproque, les antipsychotiques comme la perphénazine,
la chlorpromazine et l’halopéridol sont connus pour augmenter les concentrations de certains antidépresseurs,
par inhibition d’isoenzymes du cytochrome P450 dont le
CYP2D6 (24, 28).
La plupart des inhibiteurs spécifiques de la recapture de
la sérotonine (ISRS) inhibent un ou plusieurs isoenzymes du
CYP450. L’effet est plus marqué avec le CYP1A2 pour la
fluvoxamine et la fluoxétine, avec le CYP2C19 pour la fluoxétine, la fluvoxamine et la sertraline, avec le CYP2D6 pour la
paroxétine, la fluoxétine et la sertraline, avec le CYP3A4 pour
la fluvoxamine, la fluoxétine et la sertraline (41).
Dès 1993, Rothschild et al. observent, lors de l’évaluation
de l’efficacité de l’association fluoxétine/perphénazine dans
la dépression psychotique, une augmentation des concentrations plasmatiques de perphénazine par l’ISRS (34). Les
effets extrapyramidaux ne sont cependant pas plus fréquents que lors de l’association antidépresseur tricyclique/
antipsychotique. En revanche, l’étude de Lee et al. montre
que la sertraline est bien tolérée en association avec
l’halopéridol et qu’elle affecte peu sa pharmacocinétique
(23). Silver et al. observent, dans une étude sur des patients
schizophrènes, que la fluvoxamine augmente les concentrations sanguines des antipsychotiques, encore que la
signification clinique ne soit pas établie (35). Ils attirent
l’attention sur les risques d’effets indésirables d’une telle interaction, surtout avec la clozapine qui s’avère toxique à forte
concentration. Il leur semble cependant peu probable que
ces concentrations plus élevées d’antipsychotiques expliquent à elles seules l’amélioration observée sur les symptômes négatifs. Lund et al. tentent au contraire d’expliquer
l’efficacité des antidépresseurs par cette seule interaction
pharmacocinétique (25). L’augmentation des concentrations d’antipsychotiques suffirait à améliorer les symptômes
négatifs et dépressifs. Ce point reste donc débattu et devrait
faire l’objet d’études spécifiques dans l’avenir.
PRATIQUES ET RECOMMANDATIONS
Une enquête de 2001 (38) s’attache aux pratiques
médicales aux États-Unis en termes de reconnaissance
et de prise en charge de la dépression dans la schizophrénie. L’association antipsychotique/antidépresseur
concernerait 38 % des patients hospitalisés et 43 % des
patients ambulatoires aux États-Unis, et ces chiffres
seraient supérieurs à ceux observés dans d’autres pays.
En France, une conférence de consensus de l’ANDEM
en 1994 sur les psychoses schizophréniques était assez
réticente vis-à-vis de l’association antipsychotique/antidépresseur (5). Les antidépresseurs n’étaient préconisés ni
dans les symptomatologies dépressives où une aggravation des symptômes positifs était même crainte, ni dans
les schizophrénies chroniques déficitaires où un antipsychotique désinhibiteur était préféré à cette combinaison.
Les pourcentages d’utilisation en pratique courante d’une
association antipsychotique/antidépresseur chez des
patients schizophrènes en ambulatoire seraient de 25 à
40 % en France.
Les recommandations au Québec sont plus favorables
aux antidépresseurs. Ils sont indiqués en première intention à faible dose en cas de symptômes dépressifs, et en
troisième intention à faible dose en cas de symptômes
négatifs persistants, avec une préférence pour les ISRS
dans les deux cas. Les recommandations soulignent la
nécessité de surveiller les interactions médicamenteuses
et le risque d’une augmentation des concentrations d’antipsychotiques entraînant une majoration des effets
extrapyramidaux ou une accentuation, voire l’apparition
de dyskinésies tardives. Au Canada, Lam et al. (22) dans
une enquête portant sur 1 552 patients schizophrènes suivis dans une métropole canadienne, ont observé que
11,6 % d’entre eux prenaient un traitement antidépresseur.
De manière générale, les psychiatres utilisent les antidépresseurs de façon plus large et plus confiante chez les
schizophrènes depuis l’apparition des ISRS et autres nouveaux antidépresseurs. À ce jour, beaucoup de travaux
préliminaires ont été réalisés dans le but d’évaluer l’effet
des antidépresseurs sur la symptomatologie dépressive
survenant chez le patient schizophrène. Les résultats peu
robustes s’expliquent par des méthodologies disparates,
de faibles échantillons de patients, des molécules hétérogènes et peut-être des études d’une durée trop courte
pour évaluer véritablement un effet antidépresseur. Les
évaluations interviennent entre 4 et 12 semaines après le
début du traitement (avec une médiane à 6 semaines).
L’analyse des études contrôlées comportant un groupe
placebo, seules études pouvant emporter la conviction
compte tenu de l’absence de molécule de référence, montre que les antidépresseurs (tricycliques ou ISRS) sont
efficaces (avec toutefois un niveau modéré de confiance)
dans le traitement des épisodes dépressifs chez le patient
schizophrène. L’avantage des ISRS sur les tricyliques en
termes de survenue d’effets secondaires, engage à prescrire les ISRS en première intention. Toutefois, il faut ici
noter qu’une seule molécule, la sertraline, a fait l’objet
d’études contrôlées en double aveugle contre placebo.
Une étude était négative mais non conclusive en raison
d’une puissance insuffisante (2), alors qu’une autre étude
était positive (27).
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J. Micallef et al.
CONCLUSION
Au total, l’adjonction d’un traitement antidépresseur
dans le traitement d’un patient schizophrène doit être une
décision prudente qui prend en compte plusieurs éléments
parmi eux, le tableau clinique et notamment le type de
dépression du patient. S’il est licite de proposer un traitement antidépresseur dans les dépressions post-psychotiques à proprement parler (type C et D), il paraît plus
opportun, dans un premier temps, de changer le traitement antipsychotique dans les dépressions survenant
chez un patient mal équilibré (type E), particulièrement s’il
s’agit de remplacer un antipsychotique conventionnel par
un antipsychotique atypique. Avant d’initier un traitement
antidépresseur il conviendra d’éliminer soigneusement
toute cause toxique (consommation chronique ou
sevrage) et de penser aux effets iatrogènes de certains
psychotropes habituellement utilisés dans la schizophrénie (akinésie des neuroleptiques, sédation entraînée par
les anxiolytiques). Bien que les études portant sur ce sujet
restent isolées, l’utilisation d’un ISRS en première intention semble être un choix parmi les mieux documentés
quant à son efficacité et sa sécurité d’emploi.
Enfin, les interactions entre antipsychotiques et antidépresseurs nécessitent une vigilance clinique accrue, à
la recherche de surdosage et d’effets secondaires. Il peut
être judicieux, pour certains antipsychotiques et dans le
cas d’antidépresseurs tricycliques, de s’aider de dosages
sériques réguliers lors de l’instauration du traitement.
Références
1. ADDINGTON D, ADDINGTON J, MATICKA-TYNDALE E et al.
Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1992 ; 6 : 210-08.
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