Diabète de type 2 Nouveaux médicaments

Diabète de type 2
Nouveaux médicaments
Nouvelles stratégies
Dr Michel Varroud-Vial
Mai 2005
Les glitazones
- rosiglitazone
- pioglitazone
Mécanismes d’action
• Les glitazones Améliorent la Sensibilité du Muscle à
l’Insuline: Ç30% captation du glucose induite par
l’insuline
• Elles se lient aux récepteurs PPAR gamma. Mais il y a
très peu de PPARg sans le muscle, ils sont
principalement localisé dans la graisse !
• En fait elles se lient au PPARgamma des adipocytes: Ç
la captation des AGL par les adipocytes, Èles AGL
plasmatiques et leur compétition vis à vis du glucose
pour pénétrer dans le muscle
Î pas d’effet immédiat, 1 à 3 semaines de délai
Îprise de poids corrélée au mode d’action et à l’efficacité
hypoglycémiante
Un effet hypoglycémiant identique aux
SH et à la metformine
• Les essais contre placebo et comparatifs
entre elles montrent que l’efficacité
hypoglycémiante de la Rosiglitazone et de
la Pioglitazone sont équivalents:
entre – 1 et –1.5% d’HbA1c
• Ceci est confirmé par les essais comparatifs
avec metformine et SH
• Mais une contre-indication: l’insuffisance
cardiaque
Une efficacité en trithérapie orale avec
SH + metformine
• 198 patients avec HbA1c à 9.7% malgré 2 ADO, durée
du diabète 9-10 ans, randomisés soit pour MET + SH +
GLIT ou pour 2 MIX 30 + MET, durée: 6 mois
• Efficacité équivalente: – 2% Hba1c en 6 mois
• Taux d’échec thérapeutique supérieur :
– trithérapie: 16,3% des patients
– insuline + Met: 3.5% des patients
• Prise de poids: équivalente.
• Insuline + metformine meilleure pour les lipides
• Trithérapie : 10.4 USD/j – Insuline + Met: 3.2 USD/j
Schwartz Diabetes Care 2003
Un effet dissocié sur les lipides
• Rosiglitazone : augmentation modeste du LDLcholestérol (+ 0,13 à + 0,19 g/l) sans effet sur
les triglycérides.
• Pioglitazone : effet plutôt favorable sur les
lipides sanguins.
– Ï relative du HDL de +4 % à +11 %
– LDL-cholestérol peu modifié de + 0,2 % à +7,8 %.
– Ð des TG de manière statistiquement significative à
la dose de 30 mg/jour: de –0,22 g/l à –0,57 g/l.
Un effet potentiel sur les FR CV
• È Insulino-résistance
• È CRP
• È TG, ÏHDL, È densité des LDL
• È PAI 1
ÎEtudes en cours sur la prévention des
complications cardio-vasculaires.
• RECORD (Rosi) – PROACTIVE (Pio)
Une action potentiellle sur la préservation
de la fonction bêta-insulaire
ƒ ADOPT (A Diabetes Outcome Progression
Trial) chez Diabete type 2 au Début :
Mesure du délais d’echec des monothérapie
par Rosi (8mg), Met (2g) ou Gb (15mg)
4 ans
ƒ DREAM (Diabetes REduction Approaches
with ramipril and/or rosi Medications study)
chez Intolérants au Glucose
5.5 ans
Comparaison pioglitazone et
gliclazide pendant 2 ans DC 2005, 28: 544-550
9
PIO
GLIC
8,5
8
7,5
7
6,5
0
8
16
24
32
42
52
65
78
91
104
Les nouvelles recommandations
de l’AFSSAPS
Un traitement global
Par une équipe de soins
De tous les facteurs de risque
Prescription, suivi,
orientation
HbA1c
<6,5%
Glycémie
PA
Lipides
Tabac
Médecin traitant
Paramédicaux
Spécialistes
Education
Diabétologue: recours
si échec ou résultat
insuffisant
Cardiologue,
ophtalmo,
néphrologue…
PA <130/80
mmHg
0 tabac
Risque
statine
Objectif
MCV
+
LDL<1 g/l
Elevé
si LDL>1 g/l
LDL<1,3 g/l
Faible
LDL<1,6 g/l
Des niveaux d’HbA1c Î des
traitements Îdes objectifs
+ tôt
HbA1c (%)
+ fort
Traitement
Objectifs
≤6
Régime + Activité physique
<6
>6
Metformine
<6
> 6,5 avec 1 ADO
Deux ADO
Trois ADO
<6,5
> 7 avec 2 ADO1
> 7 - 8 avec 3 ADO insuline + deux ADO
<7
<7
Si Hba1c>9% avec deux ADO et/ou amaigrissement et/ou IMC
<25 kg/m2 Î insuline + deux ADO
1
Si l’HbA1c reste >objectif depuis 6 à 8
mois: passer à l’étape suivante
Régime + activité
physique
Deux ADO
Un ADO
Trois ADO
Insuline +
deux ADO
Avant de passer
à l’étape
suivante vérifier:
1- Le traitement est-il vraiment maximum?
2- Le traitement est-il pris complètement ?
3- Peut-on faire mieux avec la diététique et l’activité physique?
Recommandations diabète type 2
Initiation de la monothérapie
Diagnostic Î régime + AP 3 à 6 mois
6%
Régime + metformine ou acarbose
6,5%
IMC<27 kg/m2
Insulinosécréteurs* ou
metformine
CI ou intolérance: acarbose
ou glitazone
* Sulfamide hypoglycémiant ou glinide
IMC>27 kg/m2
1. MetformineCI ou
intolérance: acarbose
ou glitazone
2.
Insulinosécréteur
Recommandations diabète type 2
Prescription de la bithérapie
Echec de la monothérapie
>6.5%
Bithérapie
Metformine + insulinosecréteur
Metformine + glitazone
Ou sulfamide + glitazone
Selon poids, niveau Hba1c, âge, existence d’un
syndrome métabolique, contre-indications
Recommandations diabète type 2
Prescription de la trithérapie
Echec de la bithérapie
>7%
Si syndrome
métabolique
Trithérapie orale
metformine +
insulinosécréteur +
glitazone
Si échec
(>7 ou
8%)
6 mois
Directement si
IMC <25,
amaigrissement
spontané, HbA1c
>9%
Insuline +
insulinosecréteur +
metformine
Indications du traitement par statine
1. En prévention cardio-vasculaire
secondaire: quelque soit le taux de LDL
2. En prévention primaire et haut risque:
- si protéinurie et/ou IRC
- ou si âge >60 ans + 2 autres facteurs de risque
CV: HTA, sexe masculin, antécédent familial
de maladie cardio-vasculaire précoce,
microalbuminurie.
3. En prévention primaire et faible risque: si
LDL > 1,60 g/L
Traitement de l’hypertension
• <130/80 mmHg pour tous hors
albuminurie
– Comment? Bêat-Bloquant cardio-Séléctifs – IECARAII – Calcium Bloquant - Thiazidiques
• Si Microalbuminurie ou protéinurie
– Viser 125/75 mmHg
– Débuter par IEC ou ARAII, renforcement
avantageux avec Thiazidiques.