GRANULES ET GRANULATION

GRANULES ET GRANULATION I. Définitions et intérêts 1. Définitions Granulés : forme pharmaceutique ou forme intermédiaire (pour fabriquer plus facilement une nouvelle forme ; ex : granules dans gélules/cpés) Définition selon la Pharmacopée : = préparations constituées de grains solides secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d’une solidité suffisante pour permettre différentes manipulations. Destinées à la VO. Peuvent être avalés tels quels, croqués, dissous ou désagrégés dans de l’eau ou d’autres liquides avant administration. Ils contiennent un/plusieurs substances actives, additionnées ou non d’excipients et si nécessaire, de colorants autorisés et d’aromatisants. a) Granulés – forme pharmaceutique -­‐ Soit sous forme de préparations unidoses, chaque dose étant conditionnée en récipient individuel (sachet-­‐dose…) -­‐ Soit sous forme de préparations multidoses, administration réalisée au moyen d’un dispositif permettant de mesurer la quantité prescrite • Catégories de granulés : -­‐ Granulés effervescents Non enrobés, formulés avec des substances acides et des carbonates alcalins qui réagissent en présence d’eau en libérant du CO2, dissous ou dispersés dans l’eau avant administration. -­‐ Granulés enrobés Préparations multidoses constituées de grains enrobés d’une/plusieurs couches de mélanges d’excipients divers. -­‐ Granulés gastrorésistants (GR) A libération modifiée, destinés à résister aux sucs gastriques et à libérer les PA dans le suc intestinal obtenus en les recouvrant d’un enrobage GR (granulés entériques) ou autres moyens appropriés. -­‐ Granulés à libération modifiée Enrobés ou non, préparés avec des excipients spéciaux et/ou par des procédés particuliers afin de modifier la vitesse, le lieu de distribution. 1 • Cas des granulés destinés à la préparation de « liquides pour usage oral » -­‐ Granulés pour solutions ou suspensions buvables -­‐ Granulés pour sirops Préparations qui permettent de résoudre l’instabilité des PA en milieu aqueux, l’instabilité des suspensions lors de leur conservation Formulation avec des excipients qui favorisent la dissolution/dispersion b) Granulés – forme intermédiaire Agrégats de particules de poudres ± résistants et ± poreux Présence d’une substance active/non (substance auxiliaire granulée) 2. Intérêt de cette forme • Au niveau de l’administration Intérêt au niveau du confort par rapport à des poudres fines (sensation en bouche, déglutition…) • Au niveau de la qualité pharmaceutique Stabilisation physique du produit chimique (éviter les problèmes de ségrégation, dissémination). Intérêt sur le plan de la solubilisation (formulation avec des excipients hydrophiles) et sur le plan de la conservation (formes sèches) • Au niveau technologique Caractéristique rhéologique (écoulement, tassement) Minimise l’électricité statique ; présence d’une porosité contrôlée au sein des granulés II. Formulation des granulés 1. Les liants de granulation Selon le mode de granulation : voie humide/sèche a) Par voie humide : excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses -­‐
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Le saccharose (sirop de sucre) = liant de base Les polyosides divers : -­‐ alginate de Na (algues brunes) 2 -­‐ dérivés amylacés (amidon sous forme d’empois, amidon pré g é prégélatinisé, maltodextrines) -­‐ les gommes arabiques et adragantes (exsudats de plantes) -­‐ les protéines : la gélatine (issue du collagène) -­‐ les dérivés cellulosiques : méthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodique -­‐ les produits de synthèse : la povidone=PVP (polyvinylpyrrolidone) Kollidin© b) par voie sèche -­‐
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les dérivés cellulosiques = cellules microcristallines les produits de synthèse : les macrogols=polyoxyéthylène-­‐glycols (PEG) 2. Formules qualitatives Un PA, un diluant (lactose, phosphate de Ca…), un liant, aromatisants, colorants ex : Exomuc© (acétylcystéine) : aspartam, sorbitol, arôme, βcarotène (=colorant) Motilium© effervescent : saccharose, aspartam, povidone K30, acide tartrique, bicarbonate de Na Formocarbine© à croquer : povidone, saccharose, essence d’anis III. Les modes de granulation 1. granulation par voie humide : procédé d’agglomération par voie humide a) procédé classique polyphasique : mouillage, division, séchage • phase de mouillage ou d’humidification mouillage des poudres : rapport extrêmement variable obtention d’un milieu non saturé triphasique (L/S/G) Solides divisés Solides suspension divisés secs humides non saturés Limite hygroscopique Teneur en eau (me/ms) Limite de liquidité 3 Il faut être entre ces 2 limites. Il faut former des ménisques capillaires avec des ponts liquides (entre les particules) et créer des forces capillaires Paramètres influençant l’étape de mouillage/malaxage : -­‐ quantité de liquides de mouillage : ratio S/L -­‐ mode d’introduction du liquide de mouillage débit, mode …………………………… -­‐ nature des liquides de mouillage -­‐ les solvants : obtention de granulés dits « en croûte » obtenus par dissolution d’une petite quantité de poudre eau, solution hydroalcoolique ± diluée, solvant organique le liquide retenu ne doit dissoudre que légèrement la poudre, la petite fraction dissoute forme le ciment, après séchage (ponts solides) -­‐ les agglutinants (liants de granulation). Obtention de « granulés agglutinés » Les liants sont introduits sous forme de : -­‐ solution ou suspension en phase aqueuse -­‐ ajoutés à sec dans le milieu pulvérulent, le mouillage se faisant alors à l’eau Après séchage, le liant sera responsable de la cohésion entre les particules et de la structure des granulés -­‐ les appareils utilisés 2 types : mélange à faible/haute vitesse de cisaillement -­‐ low shear mixer=mélangeurs-­‐malaxeurs planétaires -­‐ mélangeurs à haute vitesse > 1000 rpm (cisaillement élevé) 4 Configurations variables=mélangeurs à cuve mobile, à cuve mixe… -­‐ les paramètres opératoires : -­‐ vitesse rotation pale ou cuve -­‐ forme pale/cuve -­‐ durée (temps de mouillage, malaxage) -­‐ charge malaxeur Nombreux paramètres opératoires à ajuster par plans d’expérience • phase de granulation proprement dite (division) grille poudre et liquide => mouillage des poudres (mélangeur) grille Granulation proprement dite Rôle : soumettre la masse humide à un granulateur Pression mécanique et passage en force au travers du granulateur il existe différents granulateurs : le plus fréquent : granulateur oscillant paramètres opératoires : grille de diamètre variable, mobile céramique ou inox, vitesse des oscillations ; granulés plutôt courts et poreux  Granulateur rotatif : passage au travers d’une plaque perforée = granulés + denses • Paramètres de séchage Rôle : éliminer eau pour obtenir un produit sec Granulation proprement dite -­‐> séchage -­‐> grains, granulés Différents modes de séchage : -­‐ Etuves à plateaux (ventilées, sous vide) Séchage statique -­‐ Séchage à lit fluidisé Formulation convenable : minimisant friabilité • Phase de démottage, tamisage Démottage : indispensable en particulier lors du séchage à l’étuve (statique) Croûtage Tamisage : permet de sélectionner la fraction granulométrique recherchée Filière classique polyphasique : Mouillage des poudres => granulation => séchage => démottage, tamisage 5 Autre procédé polyphasique : extrusion/sphéronisation Elaboration des sphéroïdes médicamenteux : Mouillage des poudres => extrusion (par l’extrudeuse mono/bivis ; former des « petites vermicelles ») => sphéronisation (« vermicelles »-­‐>billes) => séchage => tamisage b) procédé monophasique -­‐
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Mélangeur-­‐granulateur-­‐sécheur (« one pot ») = une seule enceinte Lit d’air fluidisé c) La thermorégulation Opération réalisée à chaud avec un excipient fusible (excipient fondu qui crée le pont liquide, puis l’excipient va se solubiliser). Emploi de mélangeur-­‐malaxeur à double paroi. 2-­‐ Granulation par voie sèche Procédé uniquement industriel. Pratiquée quand le PA ne supporte pas : -­‐
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humidité du liquide de mouillage séchage par la chaleur ou si le PA est trop soluble dans les liquides de mouillage Procédé en 3 phases : 1) Etape de compression (= compaction) : 2 techniques : • Le briquetage (double compression) – utilisation de presses à comprimer : Machines à comprimer très puissantes, capables de fabriquer des gros « comprimés » de taille et e forme très hétérogènes, appelés « briquettes ». • Compactage (compacteur) ou presses à cylindres -­‐ 2 cylindres d’acier horizontaux, parallèles, tournant en sens inverse -­‐ Vis sans fin assure l’alimentation du mélange pulvérulent -­‐ Compaction proprement dite par passage entre les 2 cylindres qui forment 1 plaque très dure Rendement du compactage > au briquetage 2) Etape de broyage ou concassage 6 3) Etape de calibrage Les agrégats obtenus sont tamisés et sélectionnés sur le plan granulométrique. IV.
Propriétés et contrôles des granulés Propriétés à exiger dépendent totalement de leurs applications. De nombreux essais peuvent être réalisés, certains ne le sont que lors des essais de recherche et de développement. Par la suite, des essais de routine seront retenus. 1-­‐Contrôles granulométriques • Taille : tamisage, technique la plus classique pour les granulés Rendement granulométrique = % de granulés inclus dans la tranche granulométrique visé par le cahier des charges • Forme : loupe binoculaire, microscopie optique De nombreux facteurs de forme peuvent être utilisés pour leur description. Particule Sphère de plus petit diamètre Le rapport des 2 renseigne sur la Sphère de plus grand diamètre spécificité En général, le traitement est réalisé à l’aide d’un logiciel d’analyse d’image. 2-­‐ Teneur en eau Facteur important qui influence certaines propriétés (cohésion, électricité statique…) mais aussi la stabilité du PA donc sa conservation. • Mesure du taux d’humidité par perte à la dessiccation (perte de masse à l’étuve) ou à l’aide d’une balance IR (faible PE soumise à la chaleur  rapidité de la réponse) : Taux d’humidité souhaité : extrêmement variable en fonction des produits et pas d’intérêt à trop sécher le produit car si il est trop sec il redeviendra rapidement humide (sauf s’il est totalement hydrophobe). 7 3-­‐ Caractéristiques rhéologiques • Ecoulement : Mesure directe : temps d’écoulement d’une quantité donnée de poudre ou de grains au travers d’un orifice. Essai destiné à déterminer des conditions définies, l’aptitude de solides divisés (poudre, granulé) à s’écouler verticalement. Ordre de grandeur ≈ PE 100g, temps d’écoulement souhaité < 10s • Tassement : Mesure des volumes apparents et calcul des masses volumiques apparentes. Détermination du volume vrac (volume occupé par la poudre sans tassement) et des volumes apparents : V0, V10, V500, V1250, V2500  Aptitude au tassement : ordre de grandeur à respecter V10 – V500 < 20ml pour 100g Masse volumique apparente : calculée par les différents volumes apparents Calcul de l’indice de compressibilité (%) et l’indice de HAUSNER. Les valeurs sont reliées à la qualité de l’écoulement : IC = 100 x préférable si < 20% IH = préférable si < 1,25 4-­‐ Masse volumique particulaire / granulaire et masse volumique vraie Particule Pore inter-­‐granulaire Pore intra-­‐granulaire 8 • m/v particulaire : pycnomètre à comparaison d’air ou de gaz (hélium) He pénètre dans toute la porosité ouverte. Pour une PE donne : mesure du volume occupé par les particules (grains) m/v particulaire = • m/v vraie : après broyage poussé des grains et suppression des pores internes ou inter-­‐granulaires m/v vraie = 5-­‐ Friabilité des granulés et sphéroïdes L’essai décrit la réduction de masse quand les granulés sont soumis à des sollicitations mécaniques (chutes, vibrations, fluidisation…) 2 types d’appareils : -­‐ appareil à lit fluidisé -­‐ appareil à oscillation Mode opératoire : granulés sont pesés avant et après agitation dans l’un des appareil ; la perte de masse rapportée à la masse initiale permet de déterminer la friabilité exprimée en % Essai généralement réalisé durant la période de développement. 6-­‐ Mouillabilité, désagrégation, dissolution En fonction e l’application, l’analyse du comportement dans l’eau sera plus ou moins importante. Essais à adapter en fonction du type de granulé développé. 9 Ex : cas des granulés pour suspensions buvables ou sirops : doivent se désagréger et libérer le PA dans le liquide ajouté au moment de la reconstitution. Dissolution : essai à réaliser pour démontrer que la dissolution du PA est satisfaisante. 7-­‐ Aptitude à la compression Cas des granulés destinés à être comprimés, à remplir des gélules. Intérêt des propriétés rhéologiques (écoulement, tassement). Autres qualités des granulés destinés à la compression : -­‐
capacité à se déformer -­‐
capacité à développer de la cohésion 8-­‐ Uniformité des préparations unidoses Apprécier le degré d’uniformité, sur l’ensemble des unités, de la quantité des substances actives. Les granulés conditionnés en récipients unidoses doivent satisfaire à cet essai. Pour les granulés multicomposants le test d’uniformité de teneur UT doit être réalisé. Il implique un dosage individuel de(s) substance(s) active(s).  méthode la plus stricte 9-­‐ Uniformité de masse de la dose délivrée pour les récipients multidoses Essai destiné aux formes pharmaceutiques orales suivantes : -­‐
granulés -­‐
poudres orales conditionnés en récipients multidoses auxquels le -­‐
liquides pour usage oral fabricant adjoint un dispositif doseur Essai réalisé sur 20 doses prélevées au hasard dans un ou plusieurs flacons à l’aide du dispositif doseur (détermination de la masse individuelle et de la masse moyenne). 10