Imaging - Circulation

Imaging
Lack of Association Between Migraine Headache and Patent
Foramen Ovale
Results of a Case-Control Study
Pallav Garg, MBBS, MSc; Stephen J. Servoss, MD, MSc; Justina C. Wu, MD, PhD;
Zahid H. Bajwa, MD; Magdy H. Selim, MD, PhD; Alexis Dineen, BA; Richard E. Kuntz, MD, MSc;
E. Francis Cook, ScD; Laura Mauri, MD, MSc
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Background—Clinical observations of migraine headache symptoms in patients with a patent foramen ovale (PFO), both
of which conditions are highly prevalent, have raised the question of a possible pathophysiological relationship. We
sought to evaluate the assumption of an association between migraine headaches and the presence of PFO by use of a
large case-control study.
Methods and Results—We conducted a case-control study to assess the prevalence of PFO in subjects with and without
migraine. Case subjects were those with a history of migraine (diagnosed by neurologists at a specialty academic
headache clinic). Control subjects were healthy volunteers without migraine 1:1 matched on the basis of age and sex
with case subjects. Presence of PFO was determined by transthoracic echocardiogram with second harmonic imaging
and transcranial Doppler ultrasonography during a standardized procedure of infused agitated saline contrast with or
without Valsalva maneuver and a review of the results by experts blinded to case-control status. PFO was considered
present if both studies were positive. Odds ratios were calculated with conditional logistic regression in the matched
cohort (n⫽288). In the matched analysis, the prevalence of PFO was similar in case and control subjects (26.4% versus
25.7%; odds ratio 1.04, 95% confidence interval 0.62 to 1.74, P⫽0.90). There was no difference in PFO prevalence in
those with migraine with aura and those without (26.8% versus 26.1%; odds ratio 1.03, 95% confidence interval 0.48
to 2.21, P⫽0.93).
Conclusions—We found no association between migraine headaches and the presence of PFO in this large case-control
study. (Circulation. 2010;121:1406-1412.)
Key Words: migraine 䡲 patent foramen ovale 䡲 echocardiography 䡲 epidemiology
M
igraine headache is a chronic disabling condition that
affects approximately 6% of men and 15% to 18% of
women.1–3 Its peak prevalence is in midlife, and the condition
may result in significant functional impairment and loss of
productivity and is associated with high healthcare costs.1
Migraine headache may be preceded by an aura, a neurological disturbance, most commonly visual or sensory, with
subsequent complete recovery. Migraine is thought to be
caused by both hereditary and environmental factors and is
believed to have neurogenic and neurovascular components to its origin, but its pathophysiology remains incompletely understood. Patent foramen ovale (PFO) is a slitlike
interatrial defect that is quite common in the general
population, with a prevalence of approximately 10% to
25% depending on the population studied and the method-
ology used for diagnosis.4 –7 It occurs with equal frequency
in men and women and tends to decrease in frequency with
age.
Editorial see p 1377
Clinical Perspective on p 1412
Observational studies have concluded that a lower frequency of migraine attacks occurred after PFO closure for
cryptic stroke, whereas others have postulated a relationship
between shunt magnitude and migraine attacks.8 –16 Thus, a
hypothesis has emerged that a PFO and the associated
intracardiac right-to-left shunt of vasoactive substances or
microemboli from the venous to cerebral arterial circulation
may allow the triggering of a migraine attack.17
One randomized study of a PFO closure device has been
performed that showed no significant reduction in the
Received July 17, 2009; accepted January 21, 2010.
From the Division of Cardiology, Brigham and Women’s Hospital (P.G., J.C.W., L.M.), and Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical
Center (Z.H.B., M.H.S.), Harvard Medical School (P.G., J.C.W., Z.H.B., M.H.S., L.M.), Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health
(E.F.C.), Boston, Mass; Bartzokis Seckler & Rubenstein Medical Practice (S.J.S.), Boca Raton, Fla; Medtronic Neuromodulation Unit (R.E.K.),
Minneapolis, Minn; Cierra Inc, Redwood City, Calif (A.D.); and Harvard Clinical Research Institute (L.M.), Boston, Mass.
Guest Editor for this article was Robyn J. Barst, MD.
Correspondence to Laura Mauri, MD, MSc, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.895110
1406
Garg et al
primary end point of migraine attack frequency in those
who had the device intervention.18 Another method to test
the relationship between PFO and migraine more generally
is to test the prevalence association. If there is a role of
PFO in the causation of a migraine headache that justifies
targeted intervention, such as closure or pharmaceutical
prophylaxis, then this common condition (PFO) should be
more prevalent among migraineurs. We used the casecontrol method to test the epidemiological association
between these 2 conditions.
Methods
Study Design
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The aim of the study was to evaluate the association between
migraine headaches and the presence of PFO by use of a matched
case-control design with prospective data collection. Case subjects
were identified from the headache center of Beth Israel Deaconess
Medical Center. This outpatient clinic is staffed by neurologists
specializing in the treatment of headache and pain syndromes. Case
subjects who met the inclusion criteria and had no exclusions were
identified as having a history of migraine with or without aura and
enrolled in the present study.
Study Population
Case subjects met all of the following inclusion criteria to be eligible
for enrollment: Age 18 to 65 years; onset of migraine before the age
of 50 years; and a history of migraine as defined by International
Headache Society Classification, either “migraine without aura” (5
or more attacks within the past year that fulfilled all of the following:
headache duration 4 to 72 hours; unilateral; pulsating; moderate to
severe intensity; aggravation by routine physical activity; and associated symptoms of nausea, vomiting, photophobia, and phonophobia) or “migraine with aura” (5 or more attacks within the past year
that fulfilled 3 of 4 criteria: 1 or more fully reversible aura symptom
[visual, sensory, motor, speech, or other], gradual onset of at least 1
aura, aura duration of ⬍60 minutes, and headache, if present,
beginning before, with, or after aura within 60 minutes). To avoid the
inclusion of subjects likely to have an existing PFO for reasons other
than migraine alone, subjects with a known history of cerebrovascular disease, paradoxical embolism, or decompression illness were
specifically excluded. Also excluded were those with a history of
intracranial hemorrhage, intracranial mass, seizure disorder, organic
central nervous system disease, headache as a result of traumatic
head or neck injury, alcohol or substance abuse, uncontrolled
hypertension, or known pregnancy.
Potential control subjects were selected from the healthy volunteer
registry maintained by the Brigham and Women’s Hospital. Control
subjects were healthy volunteers without a history of migraine
matched with case subjects on the basis of age and sex. Specific
exclusion criteria for control subjects were any history of migraine as defined by case-inclusion criteria above, chronic daily
headache, tension headache occurring more than once per month,
prior cerebrovascular disease, history of intracranial hemorrhage,
intracranial mass, seizure disorder, organic central nervous system disease, headache as a result of traumatic head or neck injury,
alcohol or substance abuse, uncontrolled hypertension, or known
pregnancy.
Migraine Frequency and Severity
In addition to information on predefined baseline characteristics,
case and control subjects were asked to complete the MIDAS
(Migraine Disability Assessment) questionnaire at study baseline,
which was repeated after a follow-up period of 3 months. The
MIDAS questionnaire is a self-administered instrument that consists
Lack of Association Between Migraine and PFO
1407
of 7 questions assessing headache frequency and severity, as well as
the degree of disability.19,20
Detection of PFO
The presence of PFO was determined by 2 ultrasound modalities:
Transthoracic echocardiogram (TTE) with second harmonic imaging21 and transcranial Doppler (TCD) ultrasonography, each evaluated by a single core laboratory blinded to the case or control status
of the subject (Brigham and Women’s Hospital and Beth Israel
Deaconess Medical Center, respectively). TTE was performed in all
study subjects according to published guidelines.22 Agitated saline
contrast injection (aerated saline solution) via antecubital vein with
provocative maneuvers (standardized Valsalva maneuver, sniff) was
used for detection of PFO with right-to-left shunting. A PFO was
considered present if any microbubble was seen in the left-sided
cardiac chambers within 5 cardiac cycles from maximum right atrial
opacification. Right-to-left shunting, if present, was quantified by
counting the number of microbubbles in the left atrium during the
first 5 cardiac cycles after right atrial opacification. On the basis of
the number of microbubbles seen in the left atrium, the degree of
shunt was classified as follows: 0, no shunt; 1, mild (1 to 10
microbubbles); 2, moderate (11 to 30 microbubbles); and 3, severe
(⬎30 microbubbles).
TCD ultrasound was also performed in all study subjects (bilaterally) with a 2-MHz pulsed-Doppler transducer with a multidepth
adapter to allow for discrimination between true embolic signals
and artifacts. Microembolic signals were defined as characteristic
visible and audible short-duration high-intensity signals within
the Doppler flow spectrum from the middle and/or anterior
cerebral artery. Agitated saline contrast injection (aerated saline
solution) via antecubital vein with provocative maneuvers (standardized Valsalva maneuver) was used for detection of PFO with
right-to-left shunting. The appearance of at least 1 microembolic
signal or high-intensity signal in the middle or anterior cerebral
artery within 7 seconds of the injection was considered positive
for right-to-left shunting. Classification of degree of shunt on
TCD was based on the number of microembolic signals or
high-intensity signals in the middle or anterior cerebral artery
within 7 seconds of the injection.
PFO was considered to be present if both the TTE and TCD
studies were positive for the presence of PFO with right-to-left shunt.
As a sensitivity analysis, we also considered the alternate diagnosis
of PFO on the basis of either the TTE or TCD study being positive
for right-to-left shunt.
Statistical Analysis
The primary end point was the prevalence of PFO. The sample size
calculations were based on crude analysis and did not account for
any anticipated alteration in power resulting from controlling for
confounding factors (because matching on confounders typically
leads to an increase in power). Under the assumption of a prevalence
of PFO of 15% in control subjects and 30% in case subjects and a
2-sided ␣ level of significance of 0.05, and given a 1:1 comparison,
the study had 90% power at a total sample size of 314 (Pearson ␹2
test for 2 proportions; SAS 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC). The
power would remain above 85% in an unmatched sample size of 144
in each group with complete information (total sample size of 288).
Prespecified secondary analyses included comparison of PFO prevalence in migraine patients with and without aura, PFO prevalence in
those with or without more frequent headaches (⬎10 per month),
comparison of baseline MIDAS scores in patients with and without
PFO, degree of shunting on TTE or TCD, and the presence of
migraine.
Continuous variables are reported as mean⫾SD or median and
interquartile range if not normally distributed, and matched pairs
were compared with the paired t test for normally distributed data or
Wilcoxon signed rank sum test if highly skewed. Categorical
variables are reported as percentages, and the test statistic was based
on a Mantel-Haenszel test stratified by matched sets or conditional
logistic regression. Data on matched pairs are also presented in a
2⫻2 table, which shows the concordant and discordant study pairs,
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with odds ratios (ORs) calculated as the ratio of discordant pairs and
the test statistic based on the McNemar test. ORs were calculated
with conditional logistic regression before and after adjustment for
potential confounding factors. Apart from the matching factors (age
and sex), there were no other expected confounders of the association between migraine and PFO, and hence, covariates identified as
significant on univariate testing in the matched cohort were considered in the multivariable model; specifically, these included demographic factors (race, ethnicity), family history of cerebrovascular
disease, and family history of migraine, stratified on the matching
factors of age and sex. We did not adjust for medication used for
treatment of migraine. All statistical tests are 2-sided, and P⬍0.05
was considered statistically significant. All analyses were performed
with SAS 9.2.
The study was approved by the institutional review boards at the
Brigham and Women’s and Beth Israel Deaconess Hospitals, and all
study participants gave written informed consent. Drs Mauri and
Garg had full access to and take full responsibility for the integrity
of the data. All authors have read and agree to the manuscript as
written.
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Results
Study Population
A total of 360 subjects (195 case subjects and 165 control
subjects) were enrolled in the study from August 2004 to
December 2005. Of these, 314 subjects (156 case subjects
and 158 control subjects) underwent diagnostic evaluation for
PFO with both TTE and TCD and were analyzed in the
present study. Matching on the basis of age and sex yielded
144 control subjects and 144 case subjects for analysis. Case
and control subjects were well balanced with respect to
matching factors (mean age 41.6 versus 41.4 years, mean
difference 0.2 years; 83% of subjects in both cohorts were
female; Table 1). Migraine with aura was present in 39% of
case subjects. Case subjects had significant disability from
migraine headaches, with a median baseline MIDAS score of
17 (interquartile range 6 to 36) and 29 days with headache in
the prior 3-month period.
Association of PFO and Migraine Headache
In the matched analysis, the prevalence of PFO as diagnosed by both TTE and TCD was similar in case and
control subjects (26.4% versus 25.7%; OR 1.04, 95%
confidence interval [CI] 0.62 to 1.74, P⫽0.90; Table 2;
Figure 1). There was no difference in PFO prevalence in
those case subjects with migraine with aura and those
without (26.8% versus 26.1%; OR 1.03, 95% CI 0.48 to
2.21, P⫽0.93; Figure 2A).
Table 1. Baseline Characteristics of Case and Control
Subjects After Matching
Control Subjects
(n⫽144)
Case Subjects
(n⫽144)
41.4⫾11.9
41.6⫾11.9
0.03*
Women, %
83.3
83.3
1.00
Smoking history, %
40.3
38.9
0.81
91.8
99.3
8.2
0.7
White
76.8
84.9
Black
15.5
7.9
Asian
4.2
1.4
Age, y
Ethnicity, %
Non-Hispanic
Hispanic/Latino
0.03
Race, %
Other
P
0.18
3.5
5.8
Family history of stroke, %
17.4
37.8
Family history of TIA, %
11.8
23.8
0.01
Family history of migraine, %
11.2
66.0
⬍0.01
Migraine, %
...
100
Onset before age 50 y
...
100
Migraine with aura
...
39.9
Migraine without aura
...
60.1
⬍0.01
Aura characteristics, %
Motor aura
...
13.1
Visual aura
...
87.3
Sensory aura
...
14.8
Speech aura
...
18.0
Auditory aura
...
18.0
Aura duration, min
...
32.7⫾21.2
MIDAS questionnaire
completed, %
97.2
Median baseline MIDAS
score (IQR)
100
0 (0, 0)
17 (6, 36)
Mean No. of days with
headache in 3 months
1.3⫾2.7
29.1⫾39.3
Headache pain scale
(1–10), mean
1.3⫾1.8
6.9⫾1.8
Median closing MIDAS score
(IQR) at 3-month follow-up
0 (0, 0)
10 (5, 28)
Mean No. of days with
headache in 3 months
0.7⫾1.6
26.8⫾26.0
Headache pain scale
(1–10), mean
1.1⫾1.8
6.1⫾5.8
0.99
⬍0.01
⬍0.01
Medication use, %
Aspirin
9.2
14.0
Severity of Migraine and PFO Prevalence
Coumadin
2.1
0.7
0.23
1.00
We evaluated the association between the severity of migraine headaches and the prevalence of PFO. There was no
difference in PFO prevalence in those case subjects with
migraine headache frequency of 10 or more per month
compared with those with less frequent migraine headaches
(26.7% versus 26.3%; OR 1.02, 95% CI 0.46 to 2.27,
P⫽0.96; Figure 2B). There was also no difference in the
mean MIDAS scores in case subjects and control subjects
(P⫽0.55), and median MIDAS scores were actually lower in
Clopidogrel
0.7
0
0.99
Medications for headaches
Triptans
0
86.8
⬍0.01
Alkaloids (ergotamine)
0
24.3
⬍0.01
TIA indicates transient ischemic attack; IQR, interquartile range.
*Paired t test: mean difference, 0.2 years; 95% CI of mean difference 0.03 to
0.39.
Garg et al
Lack of Association Between Migraine and PFO
1409
Table 2. Presence of PFO in Paired Cases and Controls
(144 Matched Pairs)
Presence of PFO in
Control Subjects
Yes
No
Yes
9
29
No
28
78
Presence of PFO in case subjects
This table displays information about the case-control pairs in the study.
Each member of the pair is either exposed or unexposed to the risk factor (PFO
presence or absence) and is either a case or control subject, which yields 4
possible outcomes. Pairs with the same exposure status for both case and
control are concordant pairs, and pairs with different exposures are discordant
pairs. Total number of concordant pairs⫽87; total number of discordant
pairs⫽57. OR 1.04 (95% CI 0.62 to 1.74).
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migraineurs with PFO than in those without (median 9 versus
19, P⫽0.03; Figure 3).
Migraine Headache and Severity of Shunt
A moderate or severe right-to-left shunt on echocardiography was seen in 23 case subjects (16%) compared with
17 control subjects (12%), and there was no association
between migraine headache and grade of shunt on TTE
(P⫽0.75). Similarly, there was no association between the
mean numbers of microembolic signal hits on TCD in
those with migraine and those without (20.5 versus 17.9,
P⫽0.60).
Predictors of Migraine Headache
In an adjusted multivariable model, PFO was not predictive
of migraine (P⫽0.18). Family history of migraine was the
strongest independent predictor of migraine (OR 18.6, 95%
CI 6.8 to 51.0, P⬍0.001), followed by family history of
cerebrovascular disease (OR 2.6, 95% CI 1.1 to 5.8, P⫽0.03;
Table 3).
Sensitivity Analysis
In a sensitivity analysis, the prevalence of PFO based on the
alternate definition of diagnosis by either TTE or TCD was
Figure 1. PFO prevalence in matched case and control subjects. The prevalence of PFO was similar in patients without
migraine (control subjects) and patients with migraine (case subjects). N denotes number in each group.
Figure 2. PFO prevalence in patients with migraine, stratified by
(A) presence of aura and (B) migraine frequency. There was no
significant difference in PFO prevalence by the presence of aura
among migraine sufferers. PFO was similarly prevalent in
patients who had headaches 10 or more times per month and
those who had headaches ⬍10 times per month. N denotes
number in each group.
similar in case and control subjects (OR 1.08, 95% CI 0.69 to
1.69, P⫽0.73).
Discussion
Clinical descriptions of migraine headache and PFO have
raised the possibility of a pathophysiological relationship
between these 2 common conditions, yet recent randomized
studies of specific closure devices for PFO have not demonstrated a reduction in migraine symptoms. No previous
prospective observational studies have been designed to
assess whether an association between migraine and PFO in
the absence of stroke truly exists, and a single randomized
trial of a single device may be limited in its ability to test this
general association. We therefore designed and executed a
large case-control study using quantitative measures of mi-
Figure 3. Severity of migraine and PFO prevalence. Patients
with migraine and PFO had a lower median MIDAS score than
those with migraines without PFO. N denotes number in each
group.
1410
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Table 3. Predictors of Migraine Headache:
Multivariable Model
Variable
Family history of migraine
Family history of
cerebrovascular disease
OR
95% CI
P
18.6
6.8 –51.0
⬍0.001
2.6
1.1–5.8
0.03
PFO was not a significant predictor (adjusted OR 1.7, 95% CI 0.7 to 4.0,
P⫽0.18). Other variables considered were demographic factors (race, ethnicity), stratified on the matching factors of age and sex.
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graine severity and core laboratory assessment to test this
association and found no association between migraine headaches and the presence of PFO. The prevalence of PFO as
diagnosed by both TTE and TCD was ⬇26% among individuals with migraine, in those with or without aura, and among
individuals without a history of migraine. In addition, we
found no association between the severity of right-to-left
shunt and migraine or the severity of migraine and the
presence of PFO.
Studies involving the use of TCD were the first to report a
higher prevalence of right-to-left shunt in patients with
migraine, particularly migraine with aura.9,10 Other studies
investigating the association between cryptogenic stroke and
PFO suggested that migraine was more common in those with
PFO than in those without.8 A number of retrospective
observational studies of PFO closure for cryptogenic stroke
have suggested a possible beneficial effect of PFO closure on
migraine frequency and severity, but these studies have been
nonblinded and relatively small in sample size.11–16,23,24
Moreover, in such studies of migraineurs with a previous
cryptogenic stroke, the use of aspirin and clopidogrel after
PFO closure may have modified migraine frequency and
severity.25 A recent systematic review, although suggesting a
potential association between PFO and migraine, also highlighted the low grade of evidence.16
The underlying mechanism of a possible relationship
between migraine and PFO, therefore, remains speculative. It
has been postulated that PFO may allow vasoactive biochemicals or microemboli to bypass the lung and reach the
cerebral circulation to trigger an attack of migraine, particularly migraine with aura, but if this is so, the precise trigger
has not been identified. Indeed, both migraine and PFO are
common in the general population, and if this putative
mechanism accounts for some cases of migraine, it cannot
account for all, because not all migraineurs have a shunt, and
not all with a right-to-left shunt have migraine headaches.
A recent cross-sectional study in a population of aged
patients (average age 69 years) did not find any association
between migraine and PFO diagnosed on TTE.7 A recent
double-blind randomized trial of PFO closure in migraine
sufferers found no difference in migraine cessation or prespecified secondary end points between the 2 groups at 6
months4; however, the generalizability of that study beyond
the specific device and the patient population eligible for
randomization could be limited.
In determining association, observational studies that are
prospectively designed and controlled may have important
strengths compared with randomized trials. Randomized
trials to evaluate a targeted intervention (in this case, closure
of PFO) might have the best ability to minimize bias. Yet
because the patient population is selective, and because the
intervention itself is device specific and subject to specific
technical limitations (completeness of closure), randomized
studies may not yield a result generalizable to the underlying
pathophysiological association. The present study, which was
not dependent on a device-specific result, provides important
evidence that does not support a general relationship between
PFO and migraine and suggests that investigation of alternative, nonvascular causes of migraine may aid in the alleviation and prevention of migraine symptomatology.26 –28
There is evidence that migraine has a possible genetic
basis.29 –31 Migraineurs are more likely to have affected
first-degree relatives, and for some forms of migraine (eg,
familial hemiplegic migraine), specific genes have been
identified.26 In the present study, family history of migraine
was a strong independent predictor of migraine, consistent
with prior reports.
Although the underlying pathobiology is incompletely
understood, increasing evidence suggests that cortical spreading depression, a slow propagating wave of neuronal depolarization followed by neural suppression, is the underlying
substrate for migraine.26,28 Headache then results from activation of nociceptive afferents and release of neuropeptides.32
It is possible that underlying genetic factors, modulated by
environmental triggers, result in cortical spreading depression
and an attack of migraine. In addition, there is some epidemiological evidence to suggest that migraineurs may have a
higher cardiovascular risk profile than nonmigraineurs, and
this is consistent with our finding of an association of
migraine with family history of cerebrovascular disease.33
Although it remains speculative, it has been suggested that
migraine may be associated with endothelial dysfunction.34
Some strengths of the present study should be highlighted.
The present case-control study enrolled patients with migraine headaches diagnosed by neurologists in a headache
clinic. Unlike prior observational studies, we excluded patients with a history of cerebrovascular disease or paradoxical
embolism to avoid enrollment of subjects with risk for PFO
other than migraine alone. With the exception of race, which
was not a significant predictor in the multivariable model,
control subjects represented a similar population as that from
which the case subjects were sampled. Tests to detect PFO
were performed and reported in a blinded manner, which
decreased the chance of misclassification bias due to the lack
of a “gold standard” test.
The present study should also be evaluated in the context
of some limitations. We used a combination of TTE and TCD
to diagnose PFO instead of transesophageal echocardiogram.
Both TTE and TCD have been shown to have high sensitivity
and specificity for diagnosis of right-to-left cardiac shunts
compared with transesophageal echocardiogram.21,35,36
Transesophageal echocardiogram is more sensitive and specific than either study but is a semi-invasive technique that
requires sedation. We required both TTE and TCD to be
positive to meet our case definition to increase specificity, but
this possibly resulted in underestimation of rates. Although
there is the potential that some individuals with PFO were
Garg et al
falsely negative, the high specificity of the combined tests
would likely increase the likelihood of finding a true association with migraine, if one existed. Nevertheless, in a sensitivity analysis, we considered the alternate, inclusive diagnosis of PFO based on either test being positive, which reached
the same conclusion as the primary analysis. Finally, the
results of the present study apply to the source population
being studied and are not generalizable to adults with known
history of cerebrovascular disease, paradoxical embolism,
decompression illness, intracranial hemorrhage, intracranial
mass, seizure disorder, organic central nervous system disease, headache as a result of traumatic head or neck injury,
alcohol or substance abuse, uncontrolled hypertension, or
known pregnancy.
Conclusions
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 29, 2016
We found no association between migraine headaches and the
presence of PFO in this large case-control study nor any
association between migraine severity and PFO size. Investigation of alternative mechanisms of migraine may offer
novel approaches to the prevention and alleviation of migraine symptoms.
Acknowledgments
Sources of Funding
Partial research support was provided for data collection by Cierra
Inc. At the time of the data collection, Cierra was developing a
closure device for PFO.
Disclosures
Dr Mauri has received honoraria from Cordis and Medtronic
Vascular. Drs Wu, Bajwa, and Selim have received research grants
from Cierra Inc. A. Dineen was as employee of Cierra Inc at the time
of study conduct but not during its analysis. Dr Kuntz is a current
employee of Medtronic Inc but was not during the trial’s inception or
conduct. The remaining authors report no conflicts.
References
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CLINICAL PERSPECTIVE
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There has been considerable debate on the possible association between migraine and patent foramen ovale (PFO). Some
small observational studies in patients with stroke have suggested a pathophysiological relationship between these 2
common conditions. Recent randomized studies of PFO closure have not definitively answered the question of whether an
association exists. No prior observational studies have been designed prospectively to assess whether a pathophysiological
association between migraine and PFO in the absence of stroke truly exists, and any single randomized trial of a specific
device may be limited in its ability to test this general association. We therefore designed and executed a large, prospective,
case-control study using quantitative measures of migraine severity and core laboratory assessment of PFO with
transthoracic echocardiogram and transcranial Doppler to test this association and found no association between migraine
headaches and the presence of PFO. In addition, we found no association between the severity of a right-to-left shunt and
migraine or the severity of migraine and the presence of PFO. This study provides strong evidence against a
pathophysiological association between PFO and migraine and would indicate that investigation of migraine pathophysiology should focus more on other mechanisms to prevent migraine.
Lack of Association Between Migraine Headache and Patent Foramen Ovale. Results of a
Case-Control Study
Pallav Garg, Stephen J. Servoss, Justina C. Wu, Zahid H. Bajwa, Magdy H. Selim, Alexis
Dineen, Richard E. Kuntz, E. Francis Cook and Laura Mauri
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Imagerie
Absence d’association entre migraine et
foramen ovale perméable
Résultats d’une étude cas-témoins
Pallav Garg, MBBS, MSc ; Stephen J. Servoss, MD, MSc ; Justina C. Wu, MD, PhD ;
Zahid H. Bajwa, MD ; Magdy H. Selim, MD, PhD ; Alexis Dineen, BA ;
Richard E. Kuntz, MD, MSc ; E. Francis Cook, ScD ; Laura Mauri, MD, MSc
Contexte—Les symptômes de migraine rapportés en clinique chez des patients porteurs d’un foramen ovale perméable
(FOP) ont laissé envisager la possibilité d’une association physiopathologique entre ces deux pathologies hautement
prévalentes. Nous avons utilisé une étude cas-témoins de vaste envergure pour évaluer l’hypothèse d’une association entre
la migraine et la présence d’un FOP.
Méthodes et résultats—Nous avons mené une étude cas-témoins pour examiner la prévalence de FOP chez des sujets
souffrant ou non de migraine. Les sujets cas avaient des antécédents de migraine (diagnostiquée par des neurologues dans
un centre universitaire spécialisé dans les céphalées). Les témoins étaient des volontaires sains non migraineux appariés à
1:1 avec les sujets cas en fonction de l’âge et du sexe. La présence d’un FOP a reposé sur une détermination par
échographie transthoracique en seconde harmonique et examen Doppler transcrânien lors d’une épreuve de contraste
standardisée (injection de sérum salé en agitation avec une petite quantité d’air) sensibilisée ou non par la manœuvre de
Valsalva avec une analyse des résultats par des experts à l’insu du statut cas-témoin. Nous avons posé le diagnostic de
FOP si les deux examens avaient donné un résultat positif. Les odds ratios ont été calculés en utilisant une régression
logistique conditionnelle des données obtenues dans les cohortes appariées (n = 288). A l’analyse appariée, la prévalence
de FOP a été similaire chez les sujets cas et témoins (26,4 % versus 25,7 % ; odds ratio : 1,04 ; intervalle de confiance [IC]
à 95 % : 0,62 à 1,74 ; p = 0,90). Aucune différence en termes de prévalence de FOP n’a été détectée entre les patients
souffrant de migraine avec ou sans aura (26,8 % versus 26,1% ; odds ratio : 1,03 ; IC à 95 % : 0,48 à 2,21 ; p = 0,93).
Conclusions—Nous n’avons détecté aucune association entre la migraine et la présence d’un FOP dans cette étude
cas-témoins de vaste envergure. (Traduit de l’anglais : Lack of Association Between Migraine Headache and Patent
Foramen Ovale: Results of a Case-Control Study. Circulation. 2010;121:1406–1412).
Mots clés : migraine 䊏 foramen ovale perméable 䊏 échocardiographie 䊏 épidémiologie
a migraine est une affection chronique invalidante qui
affecte approximativement 6 % des hommes et 15
à 18 % des femmes.1–3 Cette pathologie, dont le pic de
prévalence se situe à l’âge moyen, peut résulter en une
incapacité fonctionnelle et une baisse de productivité
significatives, et les coûts de sa prise en charge sont élevés.1 La
migraine est parfois précédée par une aura, une perturbation
neurologique le plus souvent visuelle ou sensorielle, et une
résolution complète est par la suite observée. On pense que la
migraine est causée à la fois par des facteurs héréditaires et
environnementaux et qu’elle a pour origine des composants
neurogènes et neurovasculaires, mais sa physiopathologie
n’est pas encore entièrement élucidée. Le foramen ovale
perméable (FOP) est une anomalie, qui se présente comme
une fente interauriculaire, qui est relativement commune dans
la population générale, sa prévalence étant comprise entre
environ 10 et 25 % selon la population étudiée et la
méthodologie diagnostique utilisée.4–7 Sa fréquence est
similaire chez les hommes et les femmes et a tendance à
diminuer avec l’âge.
Des études observationnelles ont conclu qu’une diminution
de la fréquence des crises de migraine a lieu après fermeture
d’un FOP réalisée en traitement d’un accident vasculaire
cérébral cryptogénique, tandis que d’autres ont suggéré
l’existence d’un lien entre l’importance du shunt et les crises
de migraine.8–16 Ceci a conduit à l’émergence de l’hypothèse
selon laquelle un FOP, par le shunt intracardiaque droitegauche de substances vasoactives ou de microemboles veineux
L
Reçu le 22 janvier 2008 ; accepté le 10 décembre 2008.
Division de Cardiologie, Brigham and Women’s Hospital (P.G., J.C.W., L.M.), et Département de Neurologie, Centre Médicale Beth Israel Deaconess
(Z.H.B., M.H.S.), Harvard Medical School (P.G., J.C.W., Z.H.B., M.H.S., L.M.), Département d’Epidémiologie, Ecole de Santé Publique de Harvard
(E.F.C.), Boston, Mass, Etats-Unis ; Bartzokis Seckler & Rubenstein Medical Practice (S.J.S.), Boca Raton, Fla, Etats-Unis ; Unité de Neuromodulation
Medtronic (R.E.K.), Minneapolis, Minn, Etats-Unis ; Cierra Inc, Redwood City, Calif (A.D.), Etats-Unis ; et Institut de Recherche Clinique de Harvard
(L.M.), Boston, Mass, Etats-Unis.
Le rédacteur invité pour cet article était Robyn J. Barst, MD
Correspondance : Laura Mauri, MD, MSc, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115, Etats-Unis. E-mail : [email protected]
© 2010 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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32
Circulation
Janvier 2011
passant à l’étage cérébral dans la circulation artérielle, peut
entraîner le déclenchement d’une crise de migraine.17
Lors d’une étude randomisée concernant un dispositif de
fermeture du FOP, la fréquence des crises de migraine, qui
correspondait au critère d’évaluation primaire, n’a pas été
significativement abaissée chez les patients chez qui l’implant
avait été posé.18 La relation entre FOP et migraine peut
également être analysée d’une manière plus générale en
examinant l’association entre les prévalences respectives de
ces pathologies. Si le FOP a un rôle causal dans la migraine
qui justifie une intervention ciblée, comme une fermeture
ou une prophylaxie médicamenteuse, l’anomalie commune
qu’est le FOP devrait être plus prévalente chez les migraineux.
Nous avons utilisé la méthode cas-témoins pour étudier
l’association épidémiologique entre ces 2 pathologies.
Méthodes
Plan de l’étude
Le but de l’étude était d’évaluer l’association entre la migraine et la
présence d’un FOP en utilisant une méthode cas-témoins appariés
avec recueil prospectif des données. Les sujets cas ont été identifiés
par des spécialistes de la migraine du Beth Israel Deaconess Medical
Center. Des neurologues spécialisés dans le traitement des céphalées
et des syndromes douloureux travaillent dans cette clinique de
consultations externes. Les sujets cas admis dans cette étude étaient
des patients souffrant de migraine avec ou sans aura qui répondaient
aux critères d’inclusion et ne remplissaient aucun de ceux d’exclusion.
Population à l’étude
Pour être éligibles dans l’étude, les sujets cas devaient répondre à tous
les critères d’inclusion suivants : âge compris entre 18 et 65 ans ;
installation de la migraine avant l’âge de 50 ans ; et antécédents de
migraine définie conformément à la classification de l’International
Headache Society et correspondant soit à une « migraine sans aura »
(au moins 5 crises durant la dernière année satisfaisant dans
chaque cas les critères suivants : céphalée durant de 4 à 72 heures ;
unilatérale ; douleur pulsatile d’une intensité modérée à sévère ;
aggravée par des activités physiques de routine ; et associée à des
symptômes de nausées, vomissements, photophobie et phonophobie),
soit à une « migraine avec aura » (au moins 5 crises durant la dernière
année satisfaisant 3 des 4 critères suivants : au moins 1 symptôme
entièrement réversible d’aura [visuelle, sensorielle, motrice, aphasique
ou autre], installation progressive d’au moins 1 type d’aura, durée de
l’aura <60 minutes et céphalée, le cas échéant, survenant avant
ou durant l’aura ou dans les 60 minutes qui suivent). Pour éviter
d’admettre des patients porteurs d’un FOP pour des raisons
probablement autres que la migraine seulement, les sujets ayant des
antécédents de maladie cérébrovasculaire, d’embolie paradoxale ou
d’accident de décompression ont été spécifiquement exclus. Ont
également été exclus ceux qui avaient des antécédents d’hémorragie
cérébrale, de masse intrâcranienne, de troubles convulsifs, de maladie
organique du système nerveux central, de céphalées résultant
d’une lésion traumatique de la tête ou du cou, d’alcoolisme ou de
toxicomanie ou d’hypertension artérielle non stabilisée, ainsi que les
femmes enceintes.
Les sujets témoins potentiels ont été sélectionnés parmi le registre
de volontaires sains du Brigham and Women’s Hospital. Les sujets
témoins étaient des volontaires sains sans antécédents de migraine
appariés à 1:1 avec les sujets cas en fonction de l’âge et du sexe. Les
critères d’exclusion spécifiques appliqués aux sujets témoins étaient
les suivants : antécédents de migraine comme défini ci-dessus pour le
critère d’inclusion des sujets cas, céphalées chroniques quotidiennes,
céphalées de tension survenant plus d’une fois par mois, maladie
cérébrovasculaire antérieure, antécédents d’hémorragie cérébrale, de
masse intrâcranienne, de troubles convulsifs, de maladie organique
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du système nerveux central, de céphalées résultant d’une lésion
traumatique de la tête ou du cou, d’alcoolisme ou de toxicomanie ou
d’hypertension artérielle non stabilisée, et grossesse connue.
Fréquence et sévérité de la migraine
Outre le recueil au départ des données sur les caractéristiques
initiales, nous avons demandé aux sujets cas et témoins de remplir
le questionnaire MIDAS (pour Migraine Disability Assessment)
à l’inclusion dans l’étude et après une période de suivi de 3 mois.
Le questionnaire MIDAS est un auto-questionnaire qui comporte 7
questions permettant d’évaluer la fréquence et la sévérité des
céphalées et l’incapacité qui en résulte.19,20
Détection d’un FOP
Nous avons utilisé deux techniques échographiques pour diagnostiquer la présence d’un FOP : échographie transthoracique (ETT)
en seconde harmonique21 et Doppler transcrânien (DTC), les résultats
de chaque examen étant évalués par un laboratoire central unique
à l’insu du statut cas-témoin (Brigham and Women’s Hospital et
Beth Israel Deaconess Medical Center, respectivement). Tous les
sujets à l’étude ont été soumis à une ETT effectuée conformément à
des directives publiées.22 Pour la détection d’un FOP avec shunt
droite-gauche, nous avons utilisé une épreuve de contraste (injection
de sérum salé en agitation avec une petite quantité d’air dans une
veine du pli du coude) avec manœuvres de provocation (manœuvre de
Valsalva standardisée, toux). Nous avons considéré qu’un FOP était
présent à l’observation de toute microbulle dans les cavités gauches
en l’espace de 5 cycles cardiaques après l’opacification maximale
de l’oreillette droite. Nous avons quantifié le shunt droite-gauche, si
présent, en comptant le nombre de microbulles apparaissant dans
l’oreillette gauche pendant les 5 premiers cycles cardiaques après
opacification maximale de l’oreillette droite. Sur la base du nombre de
microbulles détectées dans l’oreillette gauche, nous avons classifié
l’importance du shunt comme suit : 0, absence de shunt ; 1, petit shunt
(1 à 10 microbulles) ; 2, shunt modéré (11 à 30 microbulles) ; et 3,
shunt important (>30 microbulles).
Un examen DTC a également été effectué chez tous les sujets à
l’étude (exploration bilatérale) en utilisant une sonde de Doppler
pulsé de 2 MHz à profondeurs de pénétration multiples permettant de
différencier des signaux emboliques d’avec des artefacts. Les signaux
microemboliques ont été définis comme des signaux visibles et
audibles caractéristiques de haute intensité et de courte durée sur
le spectre Doppler du flux de l’artère cérébrale moyenne et/ou
antérieure. Pour la détection d’un FOP avec shunt droite-gauche,
nous avons utilisé une épreuve de contraste (injection de sérum salé
en agitation avec une petite quantité d’air dans une veine du pli du
coude) avec manœuvres de provocation (manœuvre de Valsalva
standardisée). Nous avons considéré qu’un shunt droite-gauche
était présent à la détection d’au moins un signal microembolique
ou signal de haute intensité sur le spectre de l’artère cérébrale
moyenne ou antérieure dans les 7 secondes qui ont suivi l’injection.
La classification de l’importance du shunt identifié en DTC a reposé
sur le nombre de signaux microemboliques ou signaux de haute
intensité identifiés sur le spectre de l’artère cérébrale moyenne ou
antérieure dans les 7 secondes qui ont suivi l’injection.
Nous avons considéré que le sujet concerné était porteur d’un FOP
quand les examens par ETT et DTC ont l’un et l’autre donné un
résultat positif en ce qui concerne la présence d’un FOP avec shunt
droite-gauche. Comme analyse de la sensibilité, nous avons également
envisagé une définition alternative selon laquelle le diagnostic a été
posé quand l’un ou l’autre de ces examens a donné un résultat positif
en ce qui concerne la présence d’un FOP avec shunt droite-gauche.
Analyses statistiques
La prévalence du FOP a représenté le critère d’évaluation primaire de
l’étude. Les calculs de la taille de l’échantillon de sujets ont reposé sur
une analyse brute sans tenir compte de tout changement attendu de
la puissance résultant du contrôle de facteurs confondants (car un
Page 33
Garg et al
appariement en fonction de variables confusionnelles entraîne
habituellement une augmentation de la puissance). En présumant que
la prévalence de FOP était de 15 % chez les sujets témoins et de 30 %
chez les sujets cas à un seuil bilatéral de significativité α de 0,05 et
pour une comparaison à 1:1, la puissance de l’étude était de 90 % si le
nombre total de sujets admis était de 314 (test du χ2 de Pearson pour
comparaison de 2 proportions ; logiciel SAS 9.2, SAS Institute Inc,
Cary, NC, Etats-Unis). La puissance demeurerait supérieure à 85 %
avec un échantillon de sujets non appariés répartis à raison de 144
dans chaque groupe et pour lesquels les séries de données seraient
complètes (nombre total de sujets : 288). Les analyses secondaires
pré-spécifiées ont compris les comparaisons suivantes : prévalence
de FOP chez les patients souffrant de migraine avec et sans aura,
prévalence de FOP chez les patients chez qui les céphalées sont
fréquentes (>10 par mois) ou non, scores MIDAS de départ chez les
sujets porteurs ou non d’un FOP, importance du shunt à l’ETT ou au
DTC et présence d’une migraine.
Les variables continues sont présentées sous la forme de la
moyenne ± ET ou de la médiane et de l’intervalle interquartile si la
distribution n’est pas normale ; en ce qui concerne la comparaison
des paires cas-témoins, nous avons utilisé le test t apparié pour les
paramètres à distribution normale et le test de rang signé de Wilcoxon
quand la distribution était hautement dissymétrique. Les variables
qualitatives sont présentées sous la forme de pourcentages, et les
évaluations statistiques ont utilisé un test de Mantel-Haenszel stratifié
par séries appariées ou une régression logistique conditionnelle.
Les résultats obtenus pour des paires cas-témoins sont également
présentés dans un tableau croisé 2×2, qui montre les paires concordantes et discordantes ; les odds ratios (OR) sont calculés sous la
forme du rapport des paires discordantes, et l’évaluation statistique
repose sur le test de McNemar. Les odds ratios ont été calculés
en utilisant une régression logistique conditionnelle avant et après
ajustement en fonction de facteurs confondants potentiels. En dehors
des facteurs d’appariement (âge et sexe), aucune autre variable
confondante de l’association entre migraine et FOP n’était envisagée.
Dans le modèle multivarié, nous avons donc pris les covariables
identifiées comme étant significatives à l’analyse univariée de cohortes
appariées ; ces covariables comprennent en particulier des facteurs
démographiques (origine ethnique), les antécédents familiaux de
maladie cérébrovasculaire et les antécédents familiaux de migraine, et
elles ont été stratifiées en fonction des facteurs d’appariement que
sont l’âge et le sexe. Nous n’avons pas effectué un ajustement pour
les médicaments utilisés en traitement de la migraine. Tous les tests
statistiques sont bilatéraux, et nous avons considéré qu’une différence
était statistiquement significative au seuil p <0,05. Toutes les analyses
ont été effectuées avec le logiciel SAS 9.2.
Les comités d’éthique des hôpitaux Brigham and Women’s et
Beth Israel Deaconess ont approuvé la réalisation de l’étude et tous
les participants avaient fourni leur consentement éclairé écrit. Les
Drs Mauri et Garg ont eu total accès aux données et assument la
pleine responsabilité de l’intégrité des données. Tous les auteurs ont
lu et accepté l’article tel que rédigé.
Résultats
Population à l’étude
Au total, 360 sujets (195 sujets cas et 165 sujets témoins) ont
été recrutés dans l’étude entre août 2004 et décembre 2005.
Parmi ceux-ci, 314 sujets (156 sujets cas et 158 sujets témoins)
ont été soumis à une évaluation diagnostique du FOP par
ETT et par DTC et ont été analysés durant cette étude.
L’appariement en fonction de l’âge et du sexe a permis
d’obtenir 144 sujets témoins et 144 sujets cas pour l’analyse.
Les sujets cas et témoins étaient bien équilibrés en ce qui
concerne les facteurs d’appariement (âge moyen : 41,6 versus
41,4 ans, différence moyenne de 0,2 an ; 83 % des sujets des
deux cohortes étaient de sexe féminin ; Tableau 1). Une
migraine avec aura était présente chez 39 % des sujets cas. Les
16:33:15:11:10
Page 33
Absence d’association entre migraine et FOP
33
sujets cas présentaient une incapacité significative du fait de
la migraine, les scores MIDAS médian et moyen de départ,
c’est-à-dire le nombre de jours avec céphalées au cours
du trimestre précédent, étant de 17 (intervalle interquartile :
6 à 36) et 29 jours, respectivement.
Association entre FOP et migraine
A l’analyse appariée, la prévalence de FOP diagnostiqués à la
fois par ETT et par DTC a été similaire chez les sujets cas et
témoins (26,4 % versus 25,7 % ; OR : 1,04 ; intervalle de
confiance [IC] à 95 % : 0,62 à 1,74 ; p = 0,90 ; Tableau 2 ;
Figure 1). Aucune différence en termes de prévalence de
FOP n’a été détectée entre les patients souffrant de migraine
avec aura ou sans aura (26,8 % versus 26,1 % ; OR : 1,03 ;
IC à 95 % : 0,48 à 2,21 ; p = 0,93 ; Figure 2A).
Sévérité de la migraine et prévalence de FOP
Nous avons évalué l’association entre la sévérité de la
migraine et la prévalence de FOP. Aucune différence en termes
de prévalence de FOP n’a été détectée entre les sujets cas
présentant 10 ou plus épisodes de migraine par mois et ceux
chez qui les crises étaient moins fréquentes (26,7 % versus
26,3 % ; OR : 1,02 ; IC à 95 % : 0,46 à 2,27 ; p = 0,96 ; Figure
2B). Les scores MIDAS moyens n’ont pas différé non plus
chez les sujets cas et les sujets témoins (p = 0,5), et les scores
MIDAS médians ont en fait été plus bas chez les migraineux
porteurs d’un FOP que chez ceux qui en étaient exempts
(score médian : 9 versus 19 ; p = 0,03 ; Figure 3).
Migraine et importance du shunt
Un shunt droite-gauche modéré à important a été identifié à
l’échocardiographie chez 23 des sujets cas (16 %) et 17 des
sujets témoins (12 %), et aucune association n’a été notée
entre la migraine et le degré de shunt à l’ETT (p = 0,75). De
même, aucune association n’a été observée entre les nombres
moyens de signaux microemboliques mesurés au DTC chez
les patients qui souffraient de migraine et ceux qui en étaient
exempts (20,5 versus 17,9 ; p = 0,60).
Facteurs prédictifs de migraine
Dans un modèle multivarié ajusté, la présence d’un FOP n’a
pas été prédictive de migraine (p = 0,18). Des antécédents
familiaux de migraine ont représenté le facteur prédictif
indépendant de migraine le plus puissant (OR : 18,6 ; IC à
95 % : 6,8 à 51,0, p <0,001), suivis par des antécédents
familiaux de maladie cérébrovasculaires (OR : 2,6 ; IC à 95 % :
1,1 à 5,8, p = 0,03 ; Tableau 3).
Analyse de sensibilité
Une analyse de sensibilité a indiqué que la prévalence de FOP
basée sur la définition alternative selon laquelle le diagnostic a
été posé soit par ETT, soit par DTC, était similaire chez
les sujets cas et témoins (OR : 1,08 ; IC à 95 % : 0,69 à 1,69 ;
p = 0,73).
Discussion
Les descriptions cliniques de la migraine et du FOP ont
soulevé la possibilité qu’un lien physiopathologique existe
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Tableau 1.
Caractéristiques initiales des sujets cas et témoins après appariement
Tableau 2.
Présence d’un FOP chez des sujets cas et témoins appariés (144 paires cas-témoins)
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Tableau 3.
Absence d’association entre migraine et FOP
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Facteurs prédictifs de migraine : Modèle multivarié
Figure 1. Prévalence d’un FOP chez des sujets cas et témoins
appariés. La prévalence de FOP a été comparable chez les
patients ne souffrant pas de migraine (sujets témoins) et ceux qui
en étaient atteints (sujets cas). n indique le nombre de sujets dans
chaque groupe.
entre ces 2 pathologies fréquentes. Pourtant, des études
randomisées récentes concernant des dispositifs spécifiques de
fermeture du FOP n’ont pas rapporté une réduction des
symptômes de migraine. Aucune des études observationnelles
prospectives antérieures n’était conçue pour déterminer si
une association entre migraine et FOP existe réellement en
l’absence d’un accident vasculaire cérébral (AVC), et un essai
randomisé unique relatif à un seul dispositif est peut-être
limité quant à sa capacité à évaluer cette association générale.
Nous avons donc organisé et effectué une étude cas-témoins
de vaste envergure et utilisé des mesures quantitatives de
la sévérité de la migraine et évaluations par un laboratoire
central pour examiner cette association. Nous n’avons décelé
aucun lien entre la migraine et la présence d’un FOP. La
prévalence de FOP diagnostiqué à la fois par ETT et par DTC
a été d’environ 26 % chez les sujets souffrant de migraine, avec
ou sans aura, comme chez ceux sans antécédents de migraine.
Nous n’avons en outre observé aucun lien entre l’importance
d’un shunt droite-gauche et la migraine ou entre la sévérité de
la migraine et la présence d’un FOP.
Des études faisant intervenir des explorations par DTC
ont été les premières à rapporter une prévalence accrue de
shunt droite-gauche chez les patients souffrant de migraine,
notamment de migraine avec aura.9,10 D’autres études
examinant l’association entre AVC cryptogénique et FOP ont
donné à entendre que la migraine était plus commune chez les
patients porteurs d’un FOP que chez ceux qui en étaient
exempts.8 Plusieurs études observationnelles rétrospectives
concernant la fermeture d’un FOP pour AVC cryptogénique
ont suggéré que cette intervention avait un effet favorable
éventuel sur la fréquence et la sévérité de la migraine. Toutefois,
ces études n’ont pas été menées en aveugle et portent sur
un nombre relativement faible de patients.11–16,23,24 De plus,
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Figure 2. Prévalence de FOP chez les patients souffrant de
migraine, stratifiés en fonction (A) de la présence d’une aura et
(B) de la fréquence des crises migraineuses. Aucune différence
significative n’a été notée en termes de prévalence de FOP selon
qu’une aura soit ou non présente chez les patients souffrant de
migraine. La prévalence de FOP a également été similaire chez
les patients présentant des céphalées 10 fois par mois ou plus et
chez ceux présentant des céphalées <10 fois par mois. n indique
le nombre de sujets dans chaque groupe.
Figure 3. Sévérité de la migraine et prévalence de FOP. Le score
MIDAS médian a été plus bas chez les patients souffrant de
migraine porteurs d’un FOP que chez ceux souffrant de migraine
chez qui un FOP n’a pas été détecté. n indique le nombre de
sujets dans chaque groupe.
dans ces études réalisées chez des migraineux qui avaient
présenté un AVC cryptogénique, l’utilisation d’aspirine et
de clopidogrel après fermeture du FOP peut avoir modifié
la fréquence et sévérité des épisodes de migraine.25 Une revue
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systématique récente, bien que suggérant un lien potentiel
entre FOP et migraine, a également souligné que le niveau
de preuve était bas.16
Le mécanisme sous-jacent de la relation possible entre
migraine et FOP demeure donc spéculatif. L’hypothèse
avancée par certains est qu’un FOP peut permettre à des
substances biochimiques vasoactives ou à des microemboles
de court-circuiter les poumons et de passer dans la circulation
cérébrale et déclencher une crise de migraine, en particulier
de migraine avec aura. Toutefois, si tel est le cas, le facteur
déclenchant exact n’a pas été identifié. En effet, migraine
et FOP sont retrouvés fréquemment dans la population
générale. Cependant, si ce mécanisme supposé explique
certains cas de migraine, il n’est pas applicable systématiquement, car les migraineux ne sont pas tous porteurs d’un shunt
et les patients porteurs d’un shunt droite-gauche ne souffrent
pas tous de migraine.
Une enquête transversale menée récemment dans une
population de patients âgés (âge moyen : 69 ans) n’a identifié
aucune association entre la migraine et un FOP diagnostiqué
à l’ETT.7 Un essai randomisé en double aveugle récent
concernant la fermeture d’un FOP chez des patients souffrant
de migraine n’a pas mis en évidence de différences à 6 mois
entre les 2 groupes en ce qui concerne la disparition
de la migraine ou des critères d’évaluation secondaires
pré-spécifiés ;4 toutefois, les possibilités de généralisation de
cette étude au-delà du dispositif spécifique utilisé et de
la population éligible à la randomisation pourraient être
limitées.
En termes d’identification d’une association, les études
observationnelles menées selon un protocole prospectif et
contrôlé peuvent avoir d’importants mérites par comparaison
aux essais randomisés. La capacité à minimiser tout biais
pourrait être plus élevée avec un essai randomisé réalisé pour
évaluer une intervention ciblée (dans ce cas la fermeture d’un
FOP). Pourtant, du fait que la population de patients est
sélectionnée et l’intervention elle-même spécifique d’un
dispositif et sujette à des limitations techniques particulières
(étanchéité de la fermeture), les études randomisées ne
donnent pas nécessairement un résultat généralisable à l’association physiopathologique sous-jacente. La présente étude,
qui ne dépend pas de résultats spécifiques d’un dispositif,
fournit des indications importantes sur l’existence d’une
association entre FOP et migraine. Il en ressort que la
recherche de causes alternatives non vasculaires de la migraine
pourrait contribuer à soulager et prévenir la symptomatologie
migraineuse.26–28
Des données plaident en faveur d’une base génétique de la
migraine.29–31 Il est plus probable que les migraineux aient des
parents du premier degré qui soient affectés, et des gènes
spécifiques ont été identifiés dans certaines formes de migraine
(par exemple dans la migraine hémiplégique familiale).26 Dans
notre étude, et en accord avec des rapports antérieurs, des
antécédents familiaux de migraine ont représenté un puissant
facteur indépendant prédictif de migraine.
Bien que la physiopathologie sous-jacente ne soit pas
entièrement élucidée, la théorie selon laquelle le mécanisme
à l’origine de la migraine fait intervenir une dépression
corticale envahissante, une onde de dépolarisation neuronale
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à propagation lente suivie par une suppression de l’activité
neuronale, est de mieux en mieux documentée.26,28 Des
céphalées se développent alors résultant de l’activation
d’afférences nociceptives et de la libération de neuropeptides.32 Il est possible que des facteurs génétiques
sous-jacents, sous la modulation de facteurs déclenchants
environnementaux, entraînent une dépression corticale
envahissante et une crise de migraine. Par ailleurs, certaines
données épidémiologiques suggèrent que le profil de risque
cardiovasculaire est plus défavorable chez les patients
souffrant de migraine que chez ceux qui en sont exempts,
ce qui concorde avec l’association que nous avons observé
entre la migraine et des antécédents familiaux de maladie
cérébrovasculaire.33 L’existence d’une éventuelle association
entre la migraine et une dysfonction endothéliale a été
suggérée, mais cette hypothèse demeure spéculative.34
Il convient de souligner certains des mérites de la présente
étude. Pour cette étude cas-témoins, nous avons recruté des
patients diagnostiqués comme souffrant de migraine par des
neurologues dans une clinique spécialisée. Contrairement
à des études observationnelles antérieures, nous avons exclu
les patients ayant des antécédents de maladie cérébrovasculaire ou d’embolie paradoxale pour éviter d’admettre
des sujets à risque de FOP autres que ceux souffrant de
migraine. En dehors de l’origine éthnique, qui n’a pas
représenté un facteur prédictif significatif dans le modèle
multivarié, les sujets témoins constituaient une population
similaire à celle parmi lesquels les sujets cas avaient été
recrutés. Les examens de détection d’un FOP ont été réalisés
et rapportés en aveugle. En l’absence d’une technique
diagnostique « de référence », cette stratégie a diminué le
risque de biais menant à une mauvaise classification des sujets.
Il convient également d’évaluer la présente étude dans le
contexte de certaines de ses limitations. Nous avons utilisé une
combinaison d’ETT et de DTC plutôt que l’échographie
transœsophagienne pour diagnostiquer un FOP. Il est établi
que l’ETT et le DTC possèdent une sensibilité et une
spécificité élevées pour le diagnostic des shunts cardiaques
droite-gauche par comparaison à l’échographie transœsophagienne.21,35,36 L’échographie transœsophagienne est plus
sensible et spécifique que l’un ou l’autre de ces examens, mais
c’est une technique semi-invasive qui requiert une sédation.
Dans le but d’accroître la spécificité, les résultats obtenus à
l’ETT comme au DTC devaient être positifs pour que notre
définition de « sujet cas » soit satisfaite ; toutefois, il se peut
que cette approche ait résulté en une sous-estimation des
taux. Bien que nous ne puissions pas totalement écarter la
possibilité qu’un diagnostic faussement négatif ait été posé
chez certains individus porteurs d’un FOP, la haute spécificité
des tests combinés a vraisemblablement augmenté la
probabilité d’identifier une association tangible avec la
migraine, le cas échéant. Néanmoins, lors d’une analyse
de sensibilité, nous avons envisagé une définition alternative
selon laquelle le diagnostic a été posé quand l’un ou l’autre
de ces examens a donné un résultat positif et atteint la même
conclusion qu’à l’analyse principale. Finalement, les résultats
de la présente étude s’appliquent à la population source
examinée et ne sont pas généralisables à des adultes qui ont
des antécédents documentés de maladie cérébrovasculaire,
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d’embolie paradoxale, d’accident de décompression,
d’hémorragie cérébrale, de masse intrâcranienne, de troubles
convulsifs, de maladie organique du système nerveux central,
de céphalées résultant d’une lésion traumatique de la tête ou
du cou, d’alcoolisme ou de toxicomanie ou d’hypertension
artérielle non stabilisée, ou chez les femmes enceintes.
Conclusions
Dans cette étude cas-témoins de vaste envergure, nous n’avons
détecté aucune association entre la migraine et la présence
d’un FOP ou entre la sévérité de la migraine et la taille du
FOP. L’exploration de mécanismes alternatifs de la migraine
aboutira peut-être à des stratégies innovantes en matière de
prévention et de soulagement des symptômes migraineux.
Sources de financement
Le recueil des données a été en partie financé par une bourse
de recherche décernée par Cierra Inc. Au moment du recueil des
données, Cierra développait un dispositif de fermeture du FOP.
Déclarations
Le Dr Mauri a reçu des honoraires de Cordis et de Medtronic
Vascular. Les Drs Wu, Bajwa et Selim ont bénéficié de bourses de
recherche décernées par Cierra Inc. A. Dineen était un employé
de Cierra Inc. quand l’étude a été réalisée, mais pas au moment de
l’analyse. Le Dr Kuntz est à l’heure employé par Medtronic Inc., mais
il ne l’était pas à la mise en œuvre de l’étude ni durant sa réalisation.
Les autres auteurs ne rapportent aucun conflit d’intérêts.
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PERSPECTIVE CLINIQUE
La possibilité d’une association entre la migraine et le foramen ovale perméable (FOP) a fait couler beaucoup d’encre. Certaines études observationnelles de
faible envergure menées chez des patients qui avaient présenté un accident vasculaire cérébral ont suggéré qu’une relation physiopathologique existe entre
ces 2 pathologies fréquentes. Des études randomisées récentes concernant la fermeture d’un FOP n’ont pas apporté une réponse décisive quand à l’existence
d’une telle association. Aucune des études observationnelles antérieures n’était conçue pour déterminer de manière prospective si un lien physiopathologique entre migraine et FOP existe réellement en l’absence d’un accident vasculaire cérébral, et un essai randomisé unique utilisant un seul dispositif
est peut-être limité quant à sa capacité à évaluer cette association générale. Nous avons donc organisé et effectué une étude cas-témoins prospective de vaste
envergure et examiné cette association en utilisant des mesures quantitatives de la sévérité de la migraine et des évaluations du FOP réalisées par
échocardiographie transthoracique et Doppler transcrânien dans un laboratoire central. Nous n’avons détecté aucune association entre la migraine et la
présence d’un FOP. Nous n’avons en outre observé aucun lien entre l’importance d’un shunt droite-gauche et la migraine ou entre la sévérité de la migraine
et la présence d’un FOP. Cette étude fournit de solides indications à l’encontre d’un lien physiopathologique entre FOP et migraine et suggère que les
recherches sur la physiopathologie de la migraine devraient être davantage axées sur d’autres mécanismes dans le but de prévenir cette pathologie.
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