Possibilités thérapeutiques actuelles

TRAITEMENT
MÉTHODES ET MÉDICAMENTS ACTUELS
Possibilités
thérapeutiques actuelles
Le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson est en vedette.
Toutefois, des méthodes chirurgicales ont également été développées ces
dernières années. Par ailleurs, la réadaptation a pris de l’importance.
Le Dr med. Fabio Baronti* propose un aperçu des possibilités actuelles.
* Le Dr Fabio Baronti
est médecin-chef et
directeur médical de la
clinique Bethesda, à
Tschugg, et vice-président de Parkinson
Suisse.
Tous les progrès réalisés par la recherche médicale
en matière de lutte contre la maladie de Parkinson
sont laborieux. Par conséquent, les avancées se font
à petits pas. Cependant, près de trente ans après la
découverte de la lévodopa, nous nous trouvons dans
une situation comparativement confortable. Dans
le cadre du traitement antiparkinsonien, la médecine est armée d’une bonne douzaine de substances
différentes, commercialisées sous plus de vingt
formes (voir le tableau en p. 41). La stimulation
cérébrale profonde (stimulateur neurologique) représente une alternative ou un complément possible au traitement purement médicamenteux. Cependant, elle ne peut être appliquée qu’à un petit
nombre de parkinsoniens sélectionnés.
En revanche, les mesures de réadaptation, c’està-dire les traitements concomitants tels que la physiothérapie et l’ergothérapie, mais également l’orthophonie et les exercices de mobilité ciblés,
conviennent à presque tous les patients. Un nombre
rapidement croissant de médecins reconnaît l’utilité de ces mesures.
Pour finir, de plus en plus de parkinsoniens se
tournent vers la médecine complémentaire. Cet article donne un aperçu de ces différentes possibilités
thérapeutiques.
Mesures médicamenteuses
Lévodopa
Trois décennies après son introduction dans le traitement antiparkinsonien, la lévodopa (L-dopa)
reste le médicament antiparkinsonien le plus efficace et par conséquent, le plus souvent prescrit. Au
tout début, la L-dopa utilisée était pure. Aujourd’hui, toutes les préparations à base de L-dopa
contiennent déjà une quantité idoine d’un inhibiteur de la décarboxylase tel que le bensérazide (Madopar®) ou la carbidopa (Sinemet®).
Ce mélange protège la L-dopa d’une dégradation
précoce sur son parcours dans le sang, vers le cerveau. Une plus grande quantité de L-dopa atteint
sa destination, où elle est transformée en dopamine
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(la substance produite en quantité insuffisante dans
le cerveau des patients parkinsoniens).
Parallèlement à la formulation standard, la
L-dopa est aujourd’hui disponible sous forme de
préparation à effet retard (p. ex. Carbidopa/Levodopa Sandoz CR®, Madopar DR®, Sinemet CR®).
De telles formulations à libération contrôlée de
substance active sont notamment utilisées quand
la durée d’action des doses de la formule standard
de L-dopa devient trop courte. Par ailleurs, il existe
une forme rapidement absorbable (Madopar
LIQ®). Il s’agit d’un comprimé qui doit être dissous
dans l’eau avant la prise. Toutefois, le temps de
préparation plus long annihile souvent les avantages de l’absorption rapide. L’introduction des formulations de L-dopa sous la forme de comprimés
effervescents ou à croquer, parfois déjà disponibles
dans d’autres pays, n’est malheureusement pas encore prévue en Suisse.
La livraison de Sinemet® subit actuellement des
retards. L’information diffusée au début de l’année
2010 par Parkinson Suisse quant aux éventuels
substituts s’avère très utile, mais tout le monde ne
l’a pas mise à profit. Chez certains patients, Sinemet
25/100® et Sinemet 25/250® ont été remplacés par
le générique de Sandoz (Carbidopa/Levodopa Sandoz CR®), une préparation à effet retard qui ne
convient qu’au remplacement de Sinemet CR®.
La formulation du mélange L-dopa/carbidopa
sous forme de gel est relativement nouvelle. Elle
est administrée via une sonde alimentée par une
pompe, directement dans l’intestin grêle (perfusion
intra-duodénale). Avantage de ce traitement qualifié de Duodopa® : le médicament est administré
en continu dans une dose optimale personnalisée,
ce qui prévient toute variation d’action et améliore
certains effets secondaires. Cependant, cette méthode requiert une intervention ambulatoire, au
cours de laquelle la sonde est introduite dans l’intestin grêle à travers la paroi abdominale et l’estomac. Actuellement, le traitement par Duodopa®
est réservé aux quelques patients les plus sévèrement touchés, souffrant de variations d’action qui
ne sont pas maîtrisables d’une autre manière. En
règle générale, elle suppose également la participation active du partenaire en bonne santé, car la
pompe et la sonde demandent un entretien que
tous les patients parkinsoniens ne peuvent assurer
à tout moment.
Autre inconvénient : compte tenu des frais très
élevés, le traitement par Duodopa® n’est pas (encore) remboursé par les caisses d’assurance maladie
suisses. Parkinson Suisse fait pression sur les autorités pour y remédier – malheureusement, sans
grand succès jusqu’à présent.
Inhibiteurs de la COMT
Ce type de médicament antiparkinsonien prolonge
et renforce l’action de la L-dopa. Ainsi, les inhibiteurs de la COMT ne sont efficaces que lorsqu’ils
sont administrés conjointement avec la lévodopa.
L’administration isolée d’inhibiteurs de la COMT
est inutile.
Deux substances homologues sont disponibles
à ce jour : l’entacapone (Comtan®) et le tolcapone
(Tasmar®). Sur le plan clinique, le tolcapone est
plus efficace, mais il peut provoquer des effets secondaires dangereux (dans de très rares cas). C’est
la raison pour laquelle des contrôles rapprochés des
valeurs hépatiques s’avèrent absolument nécessaires en cas de prise de Tasmar®.
Tandis que pour Comtan® et Tasmar®, la quantité
requise de L-dopa doit être administrée par le biais
d’un autre comprimé, ce n’est pas le cas pour Stalevo®. En effet, ce médicament est un mélange prédosé de L-dopa, de carbidopa et d’entacapone, ce
qui en simplifie la prise.
Tous les inhibiteurs de la COMT ont un symptôme concomitant : ils colorent l’urine. Au début,
cette manifestation gêne de nombreux parkinsoniens, mais elle est tout à fait inoffensive. En revanche, la diarrhée qui résulte souvent de la prise
d’inhibiteurs de la COMT peut motiver un arrêt du
traitement. Pour finir, il convient de mentionner
que la prise simultanée de deux comprimés de Stalevo® (qui peut notamment se produire en cas de
modification de la posologie et avec les « vieux »
emballages qui ne sont pas encore épuisés) doit
être évitée, car une plus forte dose d’entacapone
n’apporte absolument aucun avantage.
Agonistes dopaminergiques
Les agonistes dopaminergiques sont des substances
similaires à la dopamine et peuvent donc remplacer
son action. On pourrait considérer la dopamine
comme une clé permettant d’ouvrir la serrure d’une
certaine porte du cerveau. Les parkinsoniens ont
pour ainsi dire perdu cette clé. Les agonistes dopaminergiques leur servent de clé de secours.
Les mesures de réadaptation telles que l’ergothérapie complètent le traitement médicamenteux en cas de Parkinson.
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TRAITEMENT
MÉTHODES ET MÉDICAMENTS ACTUELS
Les pilules, premier
choix : l’administration
de L-dopa et d’autres
médicaments représente à ce jour la base
du traitement
antiparkinsonien.
La forme d’administration des agonistes dopaminergiques est très variable. L’apomorphine® par
exemple, le plus grand marginal des médicaments
antiparkinsoniens, est administré par voie souscutanée. L’administration a lieu soit par injections
semi-automatiques (pour une amélioration rapide
des blocages graves), soit en continu via une petite
aiguille placée dans la paroi abdominale et reliée à
une sonde équipée d’une petite pompe, qui distille
la substance en permanence (afin d’améliorer les
variations d’action non-maîtrisables).
La rotigotine (Neupro®, patch transdermique)
est également appliquée par voie cutanée – sous
la forme d’un patch. Pour les patients, il est naturellement plus simple de se coller un patch sur la
peau que de se faire des injections ou d’avoir recours à la pompe à apomorphine. Cependant, la
puissance de la rotigotine est limitée : pour pouvoir administrer la dose nécessaire de rotigotine
à travers la peau, le patch devrait être de la taille
d’un mouchoir !
Tous les autres agonistes dopaminergiques (bromocriptine : Parlodel® ; cabergoline : Cabaser® ;
pergolide : Permax® ; pramipexole : Sifrol® ; ropinirole : Requip®) sont disponibles de manière tout à
fait traditionnelle, sous forme de pilules – les deux
derniers cités dans une formulation standard ou à
effet retard (Sifrol ER® et Requip MT®).
Certes, toutes les substances susmentionnées
sont utilisées, mais de nos jours, quasiment aucun
nouveau traitement n’est débuté par bromocriptine, cabergoline et pergolide, car elles peuvent
provoquer de rares, mais sérieux effets secondaires : leur prise requiert par exemple des contrôles
cardiaques réguliers.
En marche, malgré
tout : un entraînement
ciblé, les exercices de
mobilité et la
physiothérapie aident
les parkinsoniens à
conserver le plus
possible leur mobilité.
Cependant, comme dans la plupart des cas, seule
la clé d’origine peut ouvrir la serrure sans problème,
tandis que tous les passe-partout coincent plus ou
moins. Les agonistes dopaminergiques sont généralement moins efficaces et moins bien tolérés que
la L-dopa.
Certains effets secondaires apparaissent notamment au début du traitement. La nausée, la tension
artérielle trop basse, la somnolence diurne et surtout les hallucinations ou les changements de caractère tels que l’hypersexualité ou la dépendance
au jeu, sont plus fréquents que sous lévodopa. Toutefois, les agonistes dopaminergiques ont une légitimité : ils peuvent, tout au moins au début du traitement, retarder l’apparition des dyskinésies. En
outre, leur action est plus durable et plus équilibrée
que celle de la L-dopa. Leur utilisation peut contribuer à améliorer les fluctuations motrices.
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Inhibiteurs de la MAO-B
Ces substances (rasagiline : Azilect® ; sélégiline :
Jumexal® ; différents génériques) peuvent prolonger l’action de la dopamine produite dans le cerveau. Il est vrai que leur impact sur les symptômes
du Parkinson est plutôt faible, mais on espère en
tirer un effet temporisateur sur la maladie. Malgré
les renseignements communiqués par différentes
études dans ce sens, cette hypothèse n’a pas pu être
démontrée jusqu’à présent. Les inhibiteurs de la
MAO-B sont également utilisés pour lutter contre
les fluctuations.
Autres médicaments antiparkinsonien
Le dernier anticholinergique sur le marché, le bipéridène (Akineton®), peut améliorer les tremblements du Parkinson, mais il est moins efficace
contre les autres symptômes de la maladie et doit
être utilisé avec précaution. Il est contre-indiqué en
cas de glaucome ou de troubles du rythme cardiaque. Par ailleurs, le bipéridène peut provoquer
des troubles marqués de la mémoire, qui heureusement se résorbent après l’arrêt de la médication.
Aujourd’hui, l’amantadine (PK-Merz®, Symme-
trel®) est utilisée la plupart du temps pour contrôler les dyskinésies.
Bien sûr, le fait que nous disposions de si nombreux médicaments pour lutter contre la maladie de
Parkinson est très réjouissant. Cependant, (à ce jour)
aucun médicament n’est susceptible d’empêcher la
progression de la maladie, aucun d’entre eux n’est
dépourvu de risque d’effet secondaire et aucun n’est
meilleur que l’autre et efficace chez tous les patients.
Le traitement antiparkinsonien médicamenteux doit
donc en permanence être individualisé, car souvent,
les patients réagissent de manière totalement différente à la même mesure.
En résultent des « emplois du temps thérapeutiques » souvent complexes, car les parkinsoniens
doivent prendre certains médicaments à des horaires
fixes afin d’obtenir un succès thérapeutique optimal.
Naturellement, c’est tout sauf simple. Les piluliers à
plusieurs tiroirs et équipés d’un minuteur programmable (disponible auprès de Parkinson Suisse) facilitent la prise ponctuelle et correcte.
En outre, la médication doit toujours être contrôlée quand les fluctuations journalières de l’état (en
cas de Parkinson, chaque jour est différent) deviennent trop importantes ou quand des problèmes spécifiques (effets secondaires) tels que les dyskinésies
ou les vertiges apparaissent. Pour donner au médecin un bon aperçu de l’efficacité actuelle des médicaments, il est recommandé de noter précisément
les horaires de prise et les posologies de tous les médicaments et d’enregistrer sur une longue période
(une semaine) les symptômes et effets secondaires
(intensité, durée) qui apparaissent sous cette médication. Pour ce faire, le « Journal Parkinson » développé à Tschugg s’avère utile. Il est disponible gratuitement auprès de Parkinson Suisse.
Traitement chirurgical
Depuis les années 1950 déjà, les chirurgiens tentent
de soulager les symptômes du Parkinson à l’aide
d’interventions sur le cerveau. Parfois, avec succès.
L’idée commune qui sous-tend toutes les méthodes,
basées à différents endroits du cerveau, est la suivante : l’inhibition de la fonction d’une aire spécifique, en profondeur dans le cerveau, permet une
amélioration d’un certain symptôme ou de plusieurs d’entre eux. Ainsi, p. ex., la désactivation
d’une partie du thalamus s’avère très efficace contre
les tremblements ; la neutralisation du pallidum
interne a fait ses preuves pour contrôler les dyskinésies et une intervention sur le noyau sous-thalamique promet même l’amélioration de l’ensemble
des symptômes moteurs du Parkinson.
Si auparavant, les aires du cerveau correspondantes étaient dégradées de manière irréversible,
aujourd’hui elles sont de préférence désactivées ou
inhibées par une stimulation électrique. Dans le
cadre de cette « stimulation cérébrale profonde »,
une électrode très fine est introduite dans la zone
du cerveau sélectionnée de chaque hémisphère et
reliée à un stimulateur par un câble. Le câble et le
stimulateur sont placés sous la peau (comme pour
un stimulateur cardiaque). Depuis l’extérieur, il est
possible de régler finement l’intensité des courants
nécessaires pour la stimulation et de recharger la
batterie du stimulateur.
Au cours des vingt dernières années environ,
cette technique a été appliquée avec succès à
maintes reprises. Toutefois, elle ne convient qu’à
un petit pourcentage de patients parkinsoniens. Le
choix des candidats joue un rôle central. Important :
en général, l’impact de la chirurgie n’est pas supérieur à l’effet médicamenteux et cette technique
n’influencera pas non plus les symptômes (mais
aussi les formes de la maladie) qui ne répondent
pas aux médicaments. En revanche, si une action
est avérée, la stimulation permet de la maintenir
24 heures sur 24. Souvent, les doses des médicaments peuvent ainsi être réduites (et les éventuels
effets secondaires, limités).
Médecine alternative
De nombreux patients – peut-être déçus par les résultats du traitement médicamenteux – se tournent
avec espoir vers les méthodes curatives alternatives.
Effectivement, de plus en plus de parkinsoniens signalent des améliorations sensibles de leurs symptômes ou des douleurs qui en résultent grâce à l’acupuncture, l’Âyurveda, les massages shiatsu, l’aromathérapie, la phytothérapie et (plus rarement)
l’homéopathie, entre autres mesures. Cependant,
aucune de ces méthodes alternatives n’a fait preuve
à ce jour d’un effet systématique en cas de Parkinson. Malheureusement, aucune étude structurée
n’a encore été réalisée et les résultats n’ont pas été
documentés. Par ailleurs, les éventuels effets secondaires n’ont pas été relevés systématiquement –
mais nous savons qu’aucune substance n’exerce que
des effets positifs sur notre organisme.
Les pompes remplacent
les pilules : aux stades
avancés, les patients
peuvent être équipés
d’une pompe à Duodopa
ou d’une pompe à
apomorphine.
Souplesse mentale : les
mesures de réadaptation
peuvent traiter et
soulager les symptômes
qui ne répondent pas
aux médicaments.
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TRAITEMENT
Stimulation cérébrale
profonde : un stimulateur neurologique peut
permettre de soulager
efficacement les symptômes de certains
patients sélectionnés
avec soin.
MÉDICAMENTS ET MÉTHODES ACTUELS
En dépit de tous les doutes, le principe est le suivant : tout ce qui soulage est permis ! Si les patients
découvrent qu’une certaine mesure améliore nettement leur bien-être, ils doivent l’appliquer à nouveau. Cependant, la même méthode peut tout à fait
ne pas produire les mêmes effets sur d’autres patients. Mettons notamment en garde contre les
nombreux produits vantés sur Internet, parfois à
des prix exorbitants. Seule l’une de ces préparations
(le coenzyme Q10) a fait l’objet d’une étude clinique, car on espérait ralentir grâce à elle la progression de la maladie – malheureusement sans
confirmation. Pour de nombreuses autres substances, on ne peut qu’espérer que les comprimés ne
contiennent pas d’ingrédients dangereux ...
Symptômes résistants au traitement
Malgré un succès croissant des mesures thérapeutiques pharmacologiques et chirurgicales, le quotidien de nombreux parkinsoniens reste insatisfaisant. Le traitement antiparkinsonien n’améliore
guère certains symptômes de la maladie, et il en
provoque ou aggrave d’autres tels que les dyskinésies ou les hallucinations. De nombreux médicaments ou mesures non médicamenteuses promettent un soulagement des symptômes du Parkinson,
notamment non moteurs, tels que les troubles de
l’équilibre, les douleurs, les problèmes vésicaux, la
constipation, les vertiges, les accès de sudation, les
problèmes de déglutition et l’hypersialorrhée, les
défauts d’élocution, les problèmes cognitifs, les
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troubles du sommeil et les altérations psychiques.
Leur description détaillée sortirait du cadre de cet
article. Toutefois, les mesures de réadaptation
jouent un rôle important lors du traitement de tels
problèmes.
Réadaptation
Dans la mesure du possible, la réadaptation doit
toujours être pluridisciplinaire en cas de Parkinson.
C’est la seule manière d’optimiser la prise en compte
des nombreux aspects de la maladie. La physiothérapie est utilisée dès les stades précoces, en vue de
maintenir le plus longtemps possible la mobilité des
patients. Les interventions sont nombreuses – des
exercices respiratoires et du stretching au recours
aux déambulateurs, en passant par la musculation,
la rééducation à l’équilibre et l’entraînement sur tapis roulant. L’expérience montre que les exercices
passifs aident relativement peu et que l’efficacité
des appareils ou des robots est discutable. En revanche, les stratégies de mouvement basées sur des
stimuli sensoriels externes, promettent des résultats
meilleurs et plus durables. Les patients peuvent p.
ex. apprendre à dépasser leurs difficultés de démarrage en utilisant des marquages au sol (qui peuvent
être remplacés plus tard par une représentation
mentale). La même technique permet de s’entraîner
à de nombreuses autres tâches avec succès. Du reste,
ces stratégies de mouvement sont si efficaces chez
certains patients que l’industrie a même commencé
à adapter des remèdes traditionnels. Aux États-Unis
par exemple, une canne de marche qui projette une
ligne au sol a été développée afin de fournir un point
de repère pour la longueur des pas. En Suisse, cette
« laser cane » (canne laser), de même qu’un déambulateur qui utilise la même technique, ne sont malheureusement importés que par la clinique Bethesda de Tschugg et cédés à prix coûtant.
L’adaptation de l’environnement domestique est
également essentielle en cas de Parkinson. Certaines mesures simples permettent de nettes améliorations pour les patients. Ainsi, tous les objets
dangereux (p. ex. les tapis, les seuils, les rétrécissements dus à des équipements) doivent être retirés. Les sièges doivent être équipés d’accoudoirs et
d’un rembourrage d’une hauteur agréable, relativement dur. Par ailleurs, les poignées des portes et
des fenêtres doivent faciliter l’ouverture. Selon la
situation, une potence, un appui de sortie de lit,
une surélévation du siège des toilettes, une chaise
percée ou l’installation de poignées peuvent être
envisagés. Par ailleurs, il existe de nombreux remèdes utiles pour réduire les limitations de la motricité fine au quotidien. La nouvelle brochure « Parkinson : Astuces pour le quotidien », publiée par
Parkinson Suisse à la fin du mois d’octobre 2010,
propose des informations complètes et maintes suggestions utiles pour le quotidien. En outre, vous ne
devez pas avoir honte de consulter une ergothérapeute expérimentée en cas de problème quotidien
handicapant.
Comme l’ergothérapie, l’orthophonie peut s’avérer très utile en cas de Parkinson. En effet, cette
discipline englobe l’ensemble des différents aspects
des problèmes de communication des parkinsoniens (voix basse, inintelligibilité, mais également
altération de la mimique et hypersialorrhée) et peut
avoir des répercussions positives de manière ciblée.
Un soutien psychologique, qui le cas échéant peut
inclure le partenaire, s’avère souvent secourable
également. Les stratégies de relaxation peuvent apporter un soutien complémentaire aux patients
dont la tendance au stress provoque souvent la
réapparition des symptômes parkinsoniens, même
pendant les phases de bonne mobilité. Parkinson
Suisse a élaboré, en collaboration avec une orthophoniste, un CD d’exercices spécifiques pour les patients parkinsoniens. Vous pouvez le commander
directement auprès de Parkinson Suisse, tout
comme le DVD « En marche, malgré tout », qui présente des exercices de mobilité particulièrement
adaptés aux parkinsoniens. L’association met également à disposition la brochure « Dix astuces efficaces en cas de freezing », qui décrit des stratégies
de mouvement pour dépasser les blocages soudains.
Hospitalisation ?
Toutes les mesures de réadaptation mentionnées
précédemment devant être combinées de manière
intégrative, c’est-à-dire amalgamées, afin d’obtenir
une efficacité optimale, un séjour stationnaire dans
Médicaments antiparkinsoniens :
substances et noms commerciaux
GROUPE
SUBSTANCE
MÉDICAMENT
Préparations à
base de
lévodopa
L-dopa / bensérazide
Madopar,® Madopar DR®, Madopar LIQ®
L-dopa / carbidopa
Sinemet®, Sinemet CR®,
Carbidopa/Levodopa Sandoz CR®
L-dopa / carbidopa sous
forme de gel
Duodopa®
L-dopa / carbidopa /
entacapone
Stalevo®
Inhibiteurs
de la COMT
Entacapone
Comtan®, Stalevo® (s.o.)
Tolcapone
Tasmar®
Apomorphine
Agonistes
dopaminer- Bromocriptine(1)
giques
Cabergoline(1)
Pergolide(1)
Apomorphin HCl®
Parlodel®
Cabaser®
Permax®
Pramipexole
Sifrol®, Sifrol ER®
Ropinirole
Requip®, Requip MT®
Rotigotine
Neupro®, patch transdermique
Inhibiteurs
de la
MAO-B
Rasagiline
Azilect®
Sélégiline
Jumexal®, Selegilin Helvepharm®,
Selegilin-Mepha® et autres génériques
Anticholinergiques
Amantadine
PK-Merz®, Symmetrel®
Bipéridène
Akineton®, Akineton Retard®
(1) Aujourd’hui, ces agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot ne sont plus utilisés
que dans des cas exceptionnels de nouveaux traitements.
une institution spécialisée est souvent recommandé. Les traitements ergothérapeutiques, physiothérapeutiques et orthophoniques adaptés les uns aux
autres ont de plus fortes chances de donner des
résultats durables. Les remèdes peuvent être testés
sur une plus longue période et accommodés ; un
soutien psychologique et un conseil social peuvent
avoir lieu de manière coordonnée. Un séjour hospitalier permet surtout, grâce à l’observation permanente par un personnel spécialisé, une affectation diagnostique correcte des différents problèmes
diurnes et nocturnes, qui sont essentiels pour le
succès de toutes les interventions - y compris l’ajustement médicamenteux ou le réglage fin d’un éventuel stimulateur neurologique.
Pour résumer, de nos jours l’utilisation de thérapies médicamenteuses et chirurgicales modernes
dans le cadre du traitement antiparkinsonien permet d’obtenir de bons résultats. Associés à des mesures de réadaptation ciblées, les succès des médicaments et de la chirurgie peuvent être optimisés
et complétés, notamment en ce qui concerne les
éventuels symptômes résistants au traitement.
Mentionnons également que les quelque dix pour
cent des patients qui souffrent d’un syndrome parkinsonien non-idiopathique (atrophie multi-systématisée, parkinsonisme vasculaire, etc.) répondent
peu, voire pas du tout, aux antiparkinsoniens traditionnels. Pour ces patients, la réadaptation, c’est-àdire l’application cohérente de toutes les thérapies
concomitantes disponibles, représente le seul espoir
de les soulager du fardeau de leur maladie.
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