Cancers canalaires et lobulaires : Quelles sont les différences pour l

Cancers canalaires et lobulaires :
Quelles sont les différences pour
l’anatomo-cyto-pathologiste ?
J.-M. Guinebretière
Parmi les nombreux types histologiques différents que le cancer du sein comporte, les carcinomes canalaires et lobulaires se distinguent et souvent s’opposent
sur différents critères pathologiques. D’abord la fréquence :
Les carcinomes canalaires et lobulaires constituent les deux types histologiques
les plus fréquents de cancers infiltrants du sein. La forme canalaire domine l’ensemble des types histologiques et représente plus de la moitié des types histologiques des carcinomes infiltrants. La forme lobulaire, seconde par sa fréquence, ne
constitue que 5 à 10 % des cancers. Sa fréquence a toutefois augmenté par la reconnaissance de nouveaux sous-types auparavant rattachés aux formes canalaires. De
plus, les traitements hormonaux, contraceptifs oraux (1) et surtout traitement hormonal substitutif (2, 3), ont également été incriminés dans l’augmentation préférentielle des formes lobulaires par rapport aux formes canalaires chez les femmes de
plus de 50 ans.
Définition et aspect microscopique
Le carcinome canalaire infiltrant tient son nom de l’origine présumée des cellules
tumorales : selon les travaux de Wellings, la majorité des cancers naîtraient de la
jonction entre canal galactophore terminal et lobules (4). Toutefois, il s’agit sur le
plan histologique d’une définition par exclusion, ce carcinome ne devant présenter
aucune caractéristique d’autres types histologiques individualisés (5). Il constitue
ainsi un groupe hétérogène de tumeur.
Le carcinome lobulaire infiltrant est constitué de cellules non cohésives (figure
1), se disposant isolément ou s’agençant de façon caractéristique en file indienne
(5). Il est généralement associé à une composante lobulaire in situ. Cette définition
recouvre uniquement la forme commune. De nombreux sous-types sont aujourd’hui identifiés, selon l’aspect cytologique des cellules carcinomateuses (histiocytoïde, à cellules indépendantes, pléomorphe, apocrine) et selon la disposition architecturale (tubulo-lobulaire, trabéculo-cordonnale, alvéolaire, solide).
182 Cancer du sein
Le carcinome lobulaire dans sa forme commune associe un aspect cytologique
et architectural caractéristique. Les cellules, peu nombreuses, sont généralement de
petite taille, à noyaux arrondis et réguliers entre eux, et comportent des cytoplasmes
peu abondants, souvent occupés par des vacuoles de mucosécrétion (figure 1). En
raison de leur caractère non cohésif, les cellules infiltrent le tissu mammaire sous
forme d’éléments isolés ou se groupent en file indienne (figure 2). L’activité mitotique est extrêmement faible et les emboles vasculaires rares (6). En immuno-histochimie, les carcinomes lobulaires sont caractérisés par la perte d’expression pour la
cadhérine E (figure 2) alors que les autres formes, notamment canalaires, sont positives (7). La cadhérine E est une molécule exprimée dans les épithéliums qui est
impliquée dans l’adhésion entre cellules. Sa détection par immuno-histochimie se
révèle utile en cas de prélèvements de petite taille (microbiopsie) et lors de formes
particulières, variantes ou forme mixte (8). Cette perte d’expression pour cette
molécule d’adhésion s’accorde avec la faible cohésion des cellules infiltrant isolément, alors que la forme canalaire constitue des placards ou des tubes (9).
Figure 1 - Carcinome lobulaire infiltrant (HES x 40). La tumeur est formée de cellules de
taille et de forme homogènes, isolées ou constituant des files indiennes.
Figure 2 - Carcinome lobulaire infiltrant (Cadhérine E, x 400). Le marquage par la cadhérine
est visible sur les canaux galactophores normaux sous forme d’un marquage membranaire
rouge. Le carcinome lobulaire, ici pléomorphe, est totalement négatif.
Cancers canalaires et lobulaires : Quelles sont les différences … 183
Le carcinome canalaire apparaît beaucoup plus hétérogène d’une tumeur à
l’autre et au sein d’une même lésion. Il est généralement constitué de cellules de plus
grande taille et irrégulières entre elles, pourvues de cytoplasme plus abondant et
d’éosinophiles. Ces cellules sont plus cohésives, s’agençant tantôt en tubes, en travée
ou en massifs, plus rarement adoptant une architecture syncitiale. La composante in
situ, présente dans plus de 80 % des cas, est généralement intracanalaire (figure 3).
Figure 3 - Carcinome canalaire infiltrant (HES x 50). Les cellules tumorales s’agencent en
tubes et canaux dont l’aspect est assez similaire aux canaux galactophores normaux. Elles
infiltrent le tissu normal et la graisse, entourée d’une stroma réaction fibro-élastosique et
s’accompagnent d’une composante intracanalaire de type massif
Une particularité du carcinome lobulaire consiste en la rareté des calcifications
qui lui sont associées : celles présentes sont souvent situées dans des lésions bénignes
d’accompagnement comme des kystes ou de l’adénose, parfois secondairement
colonisées par le carcinome. Très rarement, des calcifications s’observent dans la
composante lobulaire in situ lorsque celle-ci est importante, étendue aux canaux
galactophores, et comporte une comédonécrose (10).
Cette rareté, par rapport aux autres formes, fait considérer que le carcinome
lobulaire, qu’il soit in situ ou infiltrant, n’induit pas de calcifications.
Les variantes du carcinome lobulaire sont nombreuses et d’individualisation
plus récente. En fait, ces aspects sont fréquemment rencontrés mais minoritaires et
associés à la forme commune qui représente généralement plus de 70 % de la surface tumorale. Ces formes correspondent d’abord à des aspects cytologiques particuliers :
– la variante apocrine, formée de grandes cellules dont les abondants cytoplasmes
sont éosinophiles et granuleux et les noyaux centrés par un nucléole proéminent ;
– la forme histiocytoïde est constituée de cellules plus allongées, à noyaux excentrés
et à cytoplasmes abondants mimant des histiocytes (11) mais dont l’expression
des marqueurs épithéliaux et des récepteurs hormonaux permet de classer comme
carcinome (12) ;
184 Cancer du sein
– enfin, la forme pléomorphe, aux cellules à l’anisonucléose marquée et à l’activité
mitotique souvent importante (figure 4). C’est cette variante qui peut surexprimer
Her2 (13).
Figure 4 - Carcinome lobulaire infiltrant, variante pléomorphe (HES x 400). Cette forme se
caractérise par de plus grandes cellules tumorales, à cytoplasme abondant, à noyau irrégulier,
avec de nombreuses mitoses. Un infiltrat lymphocytaire est ici associé à la tumeur.
Ces trois formes ont une disposition architecturale et un mode d’extension identique à celui de la forme commune. Les autres variantes correspondent à des carcinomes formés de cellules de type lobulaire, mais de disposition architecturale différente (figure 5) – soit sous forme de travées, de tubes, d’alvéoles (14) – massive (15)
ou associant des tubes (16). Leur plus grande densité cellulaire et leur « stromaréaction » plus abondante constituent, à l’inverse de la forme commune, un nodule
plus ou moins bien délimité pouvant se palper, être visible en imagerie et s’individualiser sur la pièce opératoire. L’âge de survenue de ces variantes histologiques est
discuté selon les séries, survenant pour certains chez des patientes plus âgées, pour
d’autres chez des patientes plus jeunes que la forme commune.
Figure 5 - Carcinome lobulaire infiltrant variante alvéolaire (HES x 400). La tumeur est
constituée par des cellules dont l’aspect cytologique est de type lobulaire mais qui se disposent en alvéoles ou en petites travées. La cadhérine E est négative.
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Mode d’extension et stroma réaction
Le mode de propagation du carcinome lobulaire dans sa forme commune est également caractéristique : les cellules infiltrent les lobules mammaires, les canaux, la
graisse, le muscle sous-jacent sans les détruire et en induisant de minimes modifications. Elles se propagent le long des canaux et des axes vasculo-nerveux qu’elles
préservent, ne constituant pas un nodule, mais une lésion faite de multiples prolongements en continuité (figure 6). Cette particularité explique le caractère multicentrique et multifocal rapporté au carcinome lobulaire. L’infiltration insidieuse des
cellules est responsable de l’absence de tumeur visible facilement identifiable en clinique, en imagerie et en macroscopie. La lésion se traduit à un stade tardif par une
plage indurée, se démarquant du tissu mammaire normal, généralement mal délimitée et dont la taille est souvent inférieure à l’extension des lésions appréciée en
microscopie. Les signes cliniques et radiologiques tardifs et l’infiltration insidieuse
expliquent la taille plus grande de cette variété tumorale au moment du diagnostic.
La stroma-réaction est modérée, principalement fibreuse et pauvre en vaisseaux, en
comparaison avec la forme canalaire.
Figure 6 - Carcinome lobulaire infiltrant (HES x 25). La tumeur infiltre le tissu fibro-adipeux
et les structures glandulaires normales, se propage le long des canaux et des vaisseaux mais
sans les détruire ce qui respecte l’architecture normale du sein.
Ce caractère peut en partie expliquer la prise de contraste faible ou non caractéristique parfois observée en IRM et en scanner après injection de produit de
contraste. La stroma-réaction, pauvre en éléments inflammatoires, entoure les cellules mais respecte également les structures préexistantes.
À l’inverse, le carcinome canalaire infiltrant se propage aussi de proche en
proche, mais détruit progressivement les structures qu’il infiltre, remplacées progressivement par la stroma-réaction abondante fibreuse ou inflammatoire (figure
7). Lorsqu’elle est fibreuse, les fibres hyalines qui la constituent ont une capacité
élastique qui assure une attraction du tissu mammaire (bandes fibreuses) constituant
les spicules. En cas de stroma-réaction inflammatoire ou vasculaire, la tumeur tend
à refouler le tissu mammaire et constitue un nodule plus ou moins bien délimité.
186 Cancer du sein
Cette stroma-réaction est riche en vaisseaux, anormaux sur le plan fonctionnel et
microscopique, à l’origine d’une plus grande perméabilité qui se traduit par une
prise de contraste rapide en IRM et scanner après injection de produit de contraste.
Figure 7 - Carcinome canalaire infiltrant (HES x 50). Le tissu normal, essentiellement adipeux, est progressivement détruit lors de l’infiltration tumorale, remplacé par la stroma-réaction ici fibro-élastosique et par les éléments carcinomateux.
Facteurs pronostiques
Le grade SBR
Il avait été conçu à l’origine pour permettre de différencier au sein du grand
nombre de carcinomes canalaires ceux ayant des pronostics différents afin de pouvoir leur appliquer des traitements différents (17). Puis son utilisation s’est progressivement étendue aux autres formes histologiques après avoir prouvé qu’il conservait sa valeur pronostique (18). Ses critères se sont précisés afin d’améliorer sa
reproductibilité (19, 20). En considérant uniquement le carcinome lobulaire de
forme classique, le grade histopronostique SBR s’avère presque constant, évalué à
SBR 2 (3 pour la différenciation, 2 pour l’anisonucléose et 1 pour l’activité mitotique) en raison du grand monomorphisme de la tumeur. L’évolution du carcinome
lobulaire (survie globale et sans rechute) est similaire à celle des carcinomes de
grade SBR 2. Toutefois la constance du grade SBR assure une moins bonne discrimination au sein de l’ensemble des carcinomes lobulaires des tumeurs ayant une
évolution plus favorable ou péjorative, évolution que l’on doit prédire en utilisant
les autres facteurs comme l’envahissement ganglionnaire, la taille, l’état des récepteurs hormonaux, etc.
Deux exceptions au grade SBR doivent être signalées pour le carcinome lobulaire :
– la variante pléomorphe qui est constituée de cellules de plus grande taille, à l’anisonucléose et l’activité mitotique plus marquées la faisant classer généralement
comme SBR 3. Son pronostic est plus péjoratif que celui de la forme commune
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(21;22), avec des taux de récidives et métastases élevés, proche de ceux des
tumeurs de grade SBR 3.
– la forme tubulo lobulaire : la présence d’une différentiation tubuleuse permet de
classer cette forme comme un SBR 1. Son évolution est aussi plus favorable que la
forme commune, équivalente à celle des carcinomes canalaires de grade SBR 1,
mais toutefois moins bon que les formes tubuleuses pures (16).
Envahissement ganglionnaire
Il n’est pas rapporté de différences importantes pour la fréquence de l’envahissement ganglionnaire axillaire, inférieure de 3 à 10 % pour le carcinome lobulaire
ni pour le nombre de ganglions métastatiques entre ces deux types histologiques.
Pourtant l’infiltration ganglionnaire des carcinomes lobulaires est particulière : elle
s’effectue sous forme de cellules isolées débutant au niveau des sinus périphériques,
réalisant un aspect dit réticulé. La petite taille des cellules et leur régularité les rendent difficiles à distinguer des cellules ganglionnaires normales, en particulier les
histiocytes sinusaux. La présence de ces envahissements est sous-estimée, comme le
montrent les études immuno-histochimiques qui identifient jusqu’à 30 % des métastases supplémentaires (23, 24). Toutefois, ces envahissements ganglionnaires
minimes détectés seulement par immuno-histochimie semblent ne pas avoir de
valeur péjorative par rapport à la forme canalaire (24, 25), si bien que l’immunomarquage n’est pas recommandé systématiquement pour les curages axillaires. Par
contre, l’immuno-histochimie est indispensable pour la technique du ganglion sentinelle car la découverte de micrométastases, voire de cellules tumorales isolées à
une valeur prédictive pour le risque d’envahissement du reste du curage axillaire et
conduit à réaliser un curage axillaire complet (26, 27).
Emboles vasculaires
Leur présence est particulièrement rare dans le carcinome lobulaire malgré le taux
presque équivalent de métastases ganglionnaires et même en cas de volumineux
ganglions métastatiques. Cette rareté tient probablement à la difficulté de les
détecter microscopiquement en raison du caractère unicellulaire de l’infiltration à
la différence du carcinome canalaire qui forme des placards ou massifs, plus facilement identifiables dans la lumière des vaisseaux qu’ils distendent.
Récepteurs hormonaux
Le carcinome lobulaire exprime plus fréquemment les récepteurs hormonaux que
la forme canalaire (28), récepteurs aux estrogènes à des taux variant de 70 % à
95 % suivant les séries et pour la progestérone de 60 % à 70 % (figure 8). Les taux
sont plus élevés avec la technique immuno-histochimique comparée à la technique
biologique. Celà tient à la faible densité cellulaire de la tumeur par rapport au reste
du tissu et à la difficulté de repérer la zone tumorale par le pathologiste. La forme
188 Cancer du sein
Figure 8 - Carcinome lobulaire infiltrant (Récepteurs progestérone x 400). Les noyaux des
cellules carcinomateuses apparaissent presque tous marqués en marron, avec des intensités
différentes alors que les noyaux des cellules normales, fibroblastes et lymphocytes ne sont pas
marqués, apparaissant bleus.
alvéolaire serait la plus fortement positive alors que la variante pléomorphe la plus
faiblement marquée (29).
Le carcinome lobulaire ne comporte peu ou pas d’anomalie de la p53 ni d’hyperexpression d’her2 ou d’anomalie de l’apoptose (30).
Extension métastatique
Les extensions métastatiques du carcinome lobulaire infiltrant sont aussi fréquentes
que celles des carcinomes canalaires, à des sites communs comme l’os, le poumon,
le foie, mais avec une fréquence plus faible (31, 32). De façon plus caractéristique, il
peut se localiser aux séreuses, à la plèvre mais surtout au péritoine et aux méninges
et envahir par contiguïté un ou plusieurs organes de voisinage, les ovaires
(Krukenberg), ou l’estomac. Leur développement peut s’effectuer en surface ou bien
infiltrer en profondeur et induire alors une symptomatologie évoquant une
deuxième tumeur primitive comme un carcinome à cellules indépendantes de l’estomac ou un carcinome mucosécrétant de l’ovaire. L’antécédent de carcinome lobulaire précédemment diagnostiqué doit par principe faire envisager la possibilité de
métastase et faire réaliser une étude immuno-histochimique qui permet généralement de rattacher la nouvelle localisation à la tumeur mammaire grâce à la forte
positivité des récepteurs hormonaux et des cytokératines de bas poids moléculaire.
Une localisation rare du carcinome lobulaire, plus particulière à la forme histiocytoïde, répond à la paupière. C’est cette localisation rare, révélatrice dans la série
princeps, qui a permis d’identifier cette variante (11), dont le diagnostic microscopique est difficile. La lésion mammaire primitive est d’identification souvent difficile et nécessite un bilan d’imagerie complet intégrant l’IRM ou le scanner.
Cancers canalaires et lobulaires : Quelles sont les différences … 189
Conclusion
Bien que les carcinomes canalaires et lobulaires soient les deux formes les plus fréquentes de cancer infiltrant du sein, d’agressivité sensiblement comparable, ils s’opposent sur de nombreux points. Ainsi, la forme lobulaire voit son incidence augmentée par l’exposition aux différents traitements hormonaux. L’infiltration du
tissu mammaire qu’elle occasionne est majeure, dépassant souvent les estimations
cliniques et radiologiques, à l’origine des tailles importantes observées. Ses caractéristiques biologiques sont celles d’une tumeur bien différenciée, faible taux de prolifération, forte expression pour les récepteurs hormonaux, absence d’anomalie de
la p53, de la voie d’apoptose ou d’hyperexpression d’Her2. Les sites métastatiques
diffèrent également avec une prédilection pour les séreuses (péritoine, méninges)
pour la forme lobulaire. Enfin, il semblerait que cette forme réponde moins bien à
la chimiothérapie que la forme canalaire en néo-adjuvant (33, 34). Toutes ces différences inciteraient à développer des attitudes thérapeutiques et des modalités de
surveillance différentes.
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