DéBAT : sécurité à long terme de l`insuline pour le diabète de type 2

COUNTRY PERSPECTIVES
Pratique
clinique
Débat : sécurité
à long terme de
l'insuline pour le
diabète de type 2
L'insuline est de plus en plus
souvent recommandée en
tant que complément aux
hypoglycémiants oraux pour
atteindre les objectifs de
glycémie chez les personnes
souffrant d'un diabète de type 2
établi. Il existe en effet des
essais d'insulinothérapie pour
le diabète de type 2 dès le
diagnostic. Des craintes ont été
soulevées dans la littérature
médicale récente quant au
fait que l'insulinothérapie à
long terme pour le diabète de
type 2 augmente le risque de
maladies cardiovasculaires et
de certains cancers. Nous avons
demandé à des spécialistes en
diabète clinique et en pharmacoépidémiologie de commenter
la question suivante :
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DiabetesVoice
L'insulinothérapie chez les personnes atteintes de diabète
de type 2 est-elle sûre en termes de risque de maladies
cardiovasculaires, de cancer et de mortalité toutes causes ?
NoN
Sarah Holden et Craig Currie
facultative lorsque la metformine (si
indiquée) combinée à un autre hypoglycémiant n'est pas parvenue à contrôler comme il se doit la glycémie. Les
directives de l'ADA (American Diabetes
Association ou Association américaine
du diabète) et de l'EASD (European
Association for the Study of Diabetes ou
Association européenne pour l'étude du
diabète) recommandent une approche
L'insuline présente un potentiel illimité
centrée sur le patient dans le but de par-
de réduction de la glycémie et consti-
venir à un contrôle adéquat de la glycémie
tue un traitement bien connu du diabète
tout en réduisant les effets secondaires.
de type 2. La Fédération internationale
du diabète (FID) recommande son
Le gain de poids et l'hypoglycémie sont
utilisation en tant que troisième ligne
deux effets secondaires fréquemment
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associés aux injections d'insuline. Le gain
celles-ci doivent être interprétées avec
ciés à l'insuline. Il semblerait que la metfor-
de poids entraîne une augmentation du
prudence en raison du risque d'une forme
mine protège contre le cancer et ait des effets
risque de maladie cardiovasculaire et doit
de biais analytique appelée « confusion
cardioprotecteurs que sa capacité à réduire
être limité en cas de diabète de type 2.
par indication ». Ce type de confusion est
la glycémie n'explique pas entièrement.10
Tant l'insuline que l'hypoglycémie peuvent
une caractéristique commune des études
Utilisée en combinaison avec l'insuline, la
avoir des conséquences vasculaires, qui
des conséquences liées à des médicaments
metformine a été associée à un contrôle
semblent toucher principalement les per-
et d'autres traitements car les raisons pour
similaire de la glycémie, mais à des doses
sonnes souffrant d'une maladie cardiaque
lesquelles les traitements ont été prescrits
inférieures d'insuline et un gain de poids
et de diabète préexistants.1,2 En outre, l'in-
à des patients peuvent être elles-mêmes
moindre.11 En outre, par rapport à l'insuline
suline, en tant que facteur de croissance,
liées au risque perçu de survenue d'une
seule, la metformine combinée à l'insuline
peut affecter la progression du cancer.3 Il
conséquence donnée. En d'autres termes,
a été associée à une réduction du risque
s'agit toutefois d'un domaine complexe et
l'insuline peut être en partie prescrite
d'événements cardiovasculaires, de cancer
des taux de glycémie élevés ont également
parce que la personne est perçue comme
et de décès toutes causes confondues.6 Les
été associés à un risque accru de cancer.
4
à risque de conséquences négatives, no-
directives actuelles de l'ADA/EASD et de
Certaines études épidémiologiques ont
tamment de maladies cardiovasculaires.
la FID préconisent, lors du démarrage de
montré que l'utilisation d'insuline est
l'insuline, de l'ajouter au traitement à la
associée à un risque accru d'événements
En revanche, des essais contrôles rando-
cardiovasculaires, de cancer et de mor-
misés de grande envergure tels qu'Action
talité toutes causes en comparaison avec
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
Tout risque potentiel associé à l'insulino-
d'autres traitements hypoglycémiants.
(ACCORD) n'ont identifié aucun signe
thérapie doit être examiné à la lumière
d'alerte indésirable associé à l'utilisation
de ses avantages évidents en termes de
Dans une de ces études (étude de cohorte
d'insuline. Ces études ont toutefois été
contrôle de la glycémie. Il convient tou-
rétrospective basée sur des données de la
conçues pour évaluer les avantages d'un
tefois de remédier au manque d'essais
UK General Practice Research Database),
6
contrôle intensif de la glycémie plutôt que
contrôlés randomisés étudiant les risques
la mortalité et d'autres conséquences du
l'innocuité de l'insuline et, dans certains
et les avantages de l'insuline en termes de
diabète ont été examinées chez un peu
cas, les sujets recevaient plusieurs traite-
conséquences cliniques à long terme, telles
moins de 85 000 personnes pour cinq
ments hypoglycémiants, ce qui complique
que les événements cardiovasculaires, le
traitements du diabète – monothérapie
les comparaisons individuelles. Par ailleurs,
cancer et la mort toutes causes confondues,
à base de metformine, de sulfonylurées
l'essai Outcome Reduction with an Initial
afin d'obtenir davantage de données pro-
ou d'insuline, metformine/sulfonylurées
Glargine Intervention (ORIGIN) a démontré
bantes sur l'innocuité de l'insuline chez les
et insuline/metformine. Le traitement à
que l'insuline glargine avait une incidence
personnes atteintes de diabète de type 2.
base d'insuline uniquement a conduit à
neutre sur les événements cardiovasculaires
une hausse statistiquement significative
et les cancers en comparaison avec le trai-
Au Royaume-Uni, la Medicines and
(1,8 à 2,6 fois) du risque d'un premier
tement standard. Il convient toutefois de
Healthcare Products Regulatory Agency
événement cardiaque majeur ou d'un pre-
noter que les participants à l'essai ORIGIN
présentera prochainement un rapport sur
mier diagnostic de cancer par rapport aux
avaient vu leur diabète de type 2, leur into-
l'innocuité de l'insuline chez les personnes
personnes uniquement traitées avec de la
lérance au glucose ou leur anomalie de la
atteintes de diabète de type 2. Quoi qu'il
metformine (groupe de comparaison).
glycémie à jeun récemment diagnostiqué
en soit, l'innocuité de l'insuline pour le
Ce risque accru était inférieur dans le
ou n'utilisaient qu'un seul hypoglycémiant.
diabète de type 2 soulève certaines inter-
groupe traité à l'insuline/metformine que
En outre, à la fin de l'étude, 65 % du groupe
rogations. Il convient dès lors de faire
dans celui sous monothérapie à l'insuline,
sous insuline glargine prenaient également
preuve de prudence tant que nous ne
même s'il est demeuré significatif (1,3
d'autres hypoglycémiants, dont de la met-
comprendrons pas mieux ce problème
fois le risque du groupe de comparaison).
formine pour 47 %.
potentiel et que nous ne pourrons pas
5,6,7
8
9
Cependant, malgré la concordance de
metformine existant et non de le remplacer.
recommander l'injection d'insuline aux
ces résultats et un ajustement statistique,
Lorsqu'elle est utilisée en combinaison, la
personnes atteintes de diabète de type 2
des données observationnelles telles que
metformine peut atténuer les risques asso-
en toute confiance.
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clinique
oui
Steve Bain
a démontré, après plus de 6 années de suivi,
contrôle glycémique étroit sur les résultats
que l'insulinothérapie exogène (avec de la
cardiovasculaires et, au bout du compte, à la
glargine) n'était associée à aucune donnée
controverse qui entoure l'étude ACCORD.8
probante de risque accru de cancer.9 Par
conséquent, les craintes soulevées par la
L'étude ACCORD a enrôlé des personnes
pharmaco-épidémiologie, qui permet uni-
d'âge avancé et moyen atteintes de diabète de
quement d'identifier des signaux d'alerte
type 2 et présentant un risque très élevé de
possibles et de formuler des hypothèses, ont
maladies cardiovasculaires. À la surprise des
été enterrées par un ECR.
chercheurs, un contrôle quasiment normal
de la glycémie, obtenu grâce à l'utilisation
Le cas des maladies cardiovasculaires s'est
de plusieurs médicaments, a été associé à
avéré plus long et plus complexe. Une fois
une hausse de la mortalité toutes causes et
de plus, l'insuline a été mise en cause en rai-
de la mortalité cardiovasculaire. Après cinq
son de sa capacité à agir en tant que facteur
années de suivi, les infarctus du myocarde
de croissance et, partant, à favoriser et/ou
non fatals avaient diminué, tandis que la
L'insuline est un traitement hypoglycémiant
accentuer le développement d'athéromes
mortalité à 5 ans avait augmenté chez les
reconnu pour les diabètes de type 1 et de
dans la circulation. Cette hypothèse sem-
patients ayant reçu un traitement intensif
type 2. Cependant, l'insuline un facteur de
blait étayée par les observations d'études
aux hypoglycémiants. Il convient de noter
croissance. Elle est administrée de manière
épidémiologiques laissant entendre l'exis-
que plus de 75 % des patients du groupe sous
non physiologique et est présente dans la cir-
tence d'un lien entre l'hyperinsulinémie et
traitement intensif prenaient de l'insuline à
culation à des taux très supérieurs à ceux de
la mortalité cardiovasculaire. Par la suite,
la fin de l'étude.
la population non atteinte de diabète. C'est
une méta-analyse des données de 11 études
pourquoi des craintes concernant l'innocuité
différentes menées sur des hommes et des
Des méta-analyses ont été réalisées par la
de l'insuline ont existé pendant longtemps,
femmes non atteints de diabète a conclu qu'il
suite pour inclure les principales études exa-
ont conduit à un examen approfondi et ont,
existait un lien significatif entre l'hyperin-
minant l'impact d'un contrôle glycémique
d'après moi, été rejetées.
sulinémie et la mortalité cardiovasculaire.14
étroit sur les résultats cardiovasculaires et ont
13
Cela ne signifie toutefois pas qu'il existe un
tiré la conclusion inverse de celle de l'étude
Les préoccupations concernant le cancer
lien de causalité, dans la mesure où l'insu-
ACCORD.16 Ces essais n'ont pas comparé
tout d'abord : celles-ci ont émergé après qu'il
linémie à jeun enregistrée dans ces études
les traitements avec et sans insuline, mais
a été suggéré que la glargine, un analogue
pourrait être la conséquence d'une résistance
tous comptaient des pourcentages élevés
d'insuline à action longue, augmentait le
à l'insuline et, partant, un substitut innocent.
d'utilisateurs d'insuline dans les groupes sous
traitement intensif. Compte tenu du nombre
risque de cancer12 et ont été étayées par des
articles laissant entendre que l'insuline ou
Un ECR était clairement nécessaire – l'étude
élevé de participants aux études, on aurait
les sécrétagogues d'insuline étaient associés
United Kingdom Prospective Diabetes Study
pu s'attendre à ce que tout effet indésirable
à un risque accru de cancer. Cependant,
(UKPDS). Dans la publication majeure de
intrinsèque de l'insuline se traduise par un
ce tableau est devenu progressivement
1998, l'introduction précisait clairement
rapport de risque en hausse constante au
moins certain. L'examen du rapport origi-
« qu'il n'y a pas de crainte de voir les sulfony-
sein des groupes sous traitement intensif des
nal a montré que les patients sous glargine
lurées augmenter la mortalité cardiovascu-
essais, mais cela n'a pas été le cas.
recevaient des doses infimes d'insuline, que
laire chez les patients atteints de diabète de
le risque de cancer disparaissait complè-
type 2 et des concentrations élevées d'insu-
Pour répondre aux pharmaco-épidémio-
tement s'ils étaient sous d'autres hypogly-
line accroître la formation d'athéromes ».
logistes, Currie et al. ont mené une étude
cémiants (y compris d'autres insulines) et
L'UKPDS a démontré de manière concluante
rétrospective des bases de données cou-
que le risque accru n'apparaissait qu'après
l'absence d'une telle hausse et a presque mis
vrant 84 622 patients des soins primaires,
un ajustement effectué par les auteurs.12 Les
en évidence un avantage lié au contrôle
défini un critère d'évaluation principal de la
tentatives pour reproduire les conclusions
étroit rendu possible par l'insuline et les
mortalité toutes causes, du cancer incident
d'origine ont échoué, malgré l'analyse de
sulfonylurées.15 L'hypothèse avait désormais
ou des principaux événements cardiaques
vastes ensembles de données. Enfin, un essai
changé, ce qui a conduit à des tentatives
indésirables et ont fait état de rapports de
clinique randomisé (ECR) prospectif publié
pour démontrer l'impact bénéfique d'un
risque (par rapport à la monothérapie à la
7
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DiabetesVoice
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clinique
metformine) de 1,808 pour la monothéra-
des thérapies actuelles, toutes auront un
9,5 % pour l'insuline laisse entendre que ni
pie à l'insuline et de 1,309 pour l'insuline
jour besoin d'insuline pour soulager les
les patients, ni les cliniciens ne considèrent
combinée à la metformine. Plusieurs autres
symptômes de l'hyperglycémie (pour au-
l'insuline comme une option thérapeutique
études observationnelles, reposant sur des
tant qu'elles survivent aux complications
facile ou précoce. Au vu de cela, les débats
bases de données, sont venues soutenir
de la condition). Au Royaume-Uni en tout
autour de l'innocuité peuvent être perçus
l'existence d'un lien entre l'augmentation
cas, l'HbA1c moyenne de départ de plus de
comme relativement théoriques.
6
de l'utilisation d'insuline et les événements
graves.17 Heureusement, un ECR était déjà en
Sarah Holden, Craig Currie et Steve Bain
cours et beaucoup estimaient qu'il réglerait
Sarah Holden est étudiante doctorante au sein du département de soins primaires et de santé publique
de la faculté de médecine de l'Université de Cardiff, au Royaume-Uni.
la question.
L'essai ORIGIN9 a randomisé 12 537 personnes présentant des facteurs de risque
cardiovasculaires ainsi qu'une anomalie de
la glycémie à jeun, une intolérance au glucose ou un diabète de type 2, afin qu'elles
reçoivent un traitement standard ou de
l'insuline glargine. Le but était d'identifier
l'avantage intrinsèque de l'introduction pré-
Craig Currie est professeur de pharmaco-épidémiologie appliquée au sein du Pharma Research Centre,
du Cardiff Medicentre, à Cardiff, au Royaume-Uni.
Steve Bain est professeur de médecine (diabète) au sein de la faculté de médecine de l'Université
de Swansea, à Swansea, au Royaume-Uni..
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10 % n'étaient pas atteints de diabète), avec
des valeurs d'HbA1c de 6,3 % ou moins dans
le groupe sous insuline glargine et de 6,5 %
ou moins dans le groupe sous traitement
standard. L'introduction précoce d'insuline
basale titrée n'a pas eu d'impact sur les résultats cardiovasculaires par rapport au contrôle
glycémique recommandé par les directives
standard. Les chercheurs d'ORIGIN ont indiqué avoir enregistré une différence entre
groupes importante au niveau de l'utilisation
d'insuline, et seulement une petite différence
d'HbA1c. Les résultats étaient par conséquent
liés à l'insulinothérapie plutôt qu'à la diminution de la glycémie en ce qui concerne les
résultats cardiovasculaires. Une fois de plus,
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verse à propos du cancer et des maladies
cardiovasculaires affecte la pratique clinique.
Pour les personnes atteintes de diabète de
type 1, l'insuline constitue actuellement
la seule option thérapeutique. Pour celles
atteintes de diabète de type 2, le caractère
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Mars 2014 • Volume 59 • Numéro 1
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