Réactions allergiques aux AINS
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Réactions allergiques aux AINS
Réactions allergiques aux AINS Annette Leimgruber, CHUV, 8.2.2007 Vasculite HISTORIQUE 1853 1914 Aspirine Intolérance à l’aspirine 1922 Triade de Widal = AIAP … sur 150 ans découverte (Gerhardt) description (Reed) Asthme - Intolérance à l’Aspirine - Polypose nasale1 1961 Asthme induit par l’indométhacine , puis réactions allergiques à toute une génération d’AINS de structures chimiques différentes… 1Widal, Presse Med 1922 - Samter 1968 Fréquence des réactions allergiques aux AINS Statistiques hospitalières des réactions médicamenteuses : Australie : AINS + Paracétamol 55% USA : Florence : AINS 51% AINS 35% Péni et autres AB 48% CLINIQUE de l’intolérance aux AINS non sélectifs ☼ Asthme : γ ½ H à 2H post AINS durée pfs plusieurs j ⇒ diag. difficile ☼ Rhinite obstructive et fluide - larmoiement ☼Erythème facial, troubles digestifs (+ rare) ☼R. croisées entre AINS = la règle ☼ Urticaire, angioed : γ isolé (0,3% avec asthme) γ 4H post AINS (½ H à 24H) R. croisées entre AINS <1 - 60% Berkes EA, Clin Rev All Clin Immunol 2003 CLINIQUE de l’intolérance aux AINS non sélectifs Manifestations respiratoires + γ c/o patients avec : ☼ Asthme + polypose nasale1 >30% ☼ Asthme γ corticorequérant2 20% ☼ Asthme modéré2 10% ☼ Atopie3 Manifestations cutanées + γ c/o patients avec : ☼ Urticaire chronique4 20 – 70% (70% si poussée urtic.) AIAP = Asthme - Intolérance à l’Aspirine - Polypose nasale = Widal 1Killen, Clin Otolaryngol 2003 2Szczeklik, JACI 2003 3 Sanchez-Borges, Ann All Asthma Immunol 2000 Histoire naturelle du Widal ou AIAP Europe : 10 pays 500 patients1 Diag clair d’intolérance aspirine (AIA) avec provocation ☼ Même séquence : Rhinite chron. ⇒ AIA ⇒ Polypose ☼ Asthme-Polypose-Sinusite : > 30% intol. à l’aspirine2 ☼ ♀ > ♂ (2,3) ♀ symptômes + précoces + sévères ☼ Asthme γ grave : 51% cortisone per os γ nécessaire ☼ Polypose : 50% ont de l’asthme3 ♀ > ♂ Lien fort entre A-IA-P ⇒ étiologie…. 1Szczeklik, Europ Respiratory J 2000 2Larsen, Asthma Proc 1996 3Killen, Clin Otolaryngol 2003 Phospholipides des membranes ACIDE ARACHIDONIQUE Voie de la cyclooxygénase COX-1 - Voie de la 5-lipoxygénase COX-2 AINS - LTC4 + synthétase anti-COX-2 Prostaglandines PGE2 Blocage de l’inflammation Bronchoprotection Prostaglandines PGD2 Inflammation Bronchoconstriction Leucotriènes CysLT C₄,D₄,E₄ Inflammation Bronchoconstriction Widal et intolérance aux AINS Diagnostic : test de provocation possible, mais risqué1 (anti-LT) [leucotriènes] dans urine, lavage nasal et bronch. Ø routine TTT différentes possibilités : - Eviction de tous les AINS non sélectifs et prescription, après provocation, d’un antiCOX-2 sélectif (échec 0,02%)2 ou de paracétamol (seuls 50% supportent les AINS semi-sélectifs) et d’un antileucotriène 3 - Désensibilisation sous protection d’antileucotriènes (à l’hôpital) ☼ pour des raisons cardiologiques4 ☼ pour améliorer l’asthme « difficile » et la polypose nasale5 1White Ann All Asthma Immunol 2005 3Dahlen, Am J Respir Crit Care Med 2002 2Kovalski Treat Respir Med 2006 4Castells, Curr Opin All Clin Immunol 2006 5Stevenson JACI 2006 Phospholipides des membranes - cortisone ACIDE ARACHIDONIQUE Voie de la cyclooxygénase COX-1 - Voie de la 5-lipoxygénase COX-2 AINS - antileucotriènes - anti-COX-2 Prostaglandines PGE2 Blocage de l’inflammation Bronchoprotection Prostaglandines PGD2 Inflammation Bronchoconstriction Leucotriènes CysLT C₄,D₄,E₄ Inflammation Bronchoconstriction Désensibilisation à l’aspirine des patients avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes) - Choix des patients : - asthme important, mais stable (FEV1 >60%) - asthme léger, mais aspirine néc. pour ♥ - sous protection d’antileucotriènes - sans anti-H1, sauf si réaction ☼ - protocole sur 3 jours si pas trop de problèmes - schéma ↑ttes les 3H : 30 – 45 – 60 – 100 – 150 – 325mg - en gén. réaction 30→100mg = dose de provocation, reprise le 2è j - entretien : 2x 650mg/j 1 mois, puis ↓ 2x 325mg/j si supporté ☼ 1 choc, autres réactions γ, mais moins graves Stevenson, JACI 2006 Désensibilisation à l’aspirine « non sans risques » des patients avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes) 172 patients : 44 stoppent aspirine ≦1an (50% probl. gastriques) 2 désensibilisations impossibles à 1 an 126 patients : 110 améliorés pour asthme (↓ prednisone 10→3,6mg/j) 16 échecs (dont 14 atopiques) Par la suite, description de 1 patient avec échec de désensibilisation après qq j sous 2x650mg/j ⇒ asthme et rhinoconjonctivite2 Désens. + rapides3,4 en cas d’asthme peu sévère et pour raisons ♥ 1Stevenson, JACI 2006 2Stevenson Ann All Asthm Im 2006 3Silbermann 4Wong Urticaire idiopathique chronique (UIC) AINS non sélectifs ⇒ urticaire aiguë - si UIC calme - si UIC en poussée 20-33% → 70% Etiologie : - également ↑ production de cys-leucotriènes (LT) ↑ [LTE4] dans l’urine2 (test après Naproxen 5/7 pat +) - ↑tryptase mastocytaire ⇔ polymorphisme promoteur du récept. de haute affinité des IgE3 ⇒ ↑ histamine libérée - ↓prostaglandine PGE2 ⇒ égalem. ↑ histamine - Anomalies des basophiles4 (↓si poussée) – AutoAC ??? 1Greenberg Im All Clin N Amer 2006 3Karakaya Allergol Immunopathol 2000 2Zembrovicz Arch Dermatol 2003 4Grattan Clin Exp All 2003 Urticaire idiopathique chronique (UIC) ⇒ Tous les AINS non sélectifs sont mal tolérés Les AINS non sélectifs favorisent égalem. l’urticaire aiguë et l’angioedème dûs à un autre médic. (pas seulem. lors d’UIC) Attitude : - Eviction de tous les AINS non sélectifs et prescription, après provocation, d’un antiCOX-2 sélectif ou de paracétamol - Désensibilisation : ☼ pour des raisons cardiologiques, actuellement sans preuve d’une amélioration de UIC Urticaire aiguë isolée sur prise d’AINS Controverse : - Réactions croisées avec différents AINS : variable.. - Mécanisme ?… Urtic (diag. clair) Nb provoc Nb pat Quirate (Espagne) Ispano (Italie) Roll (Suisse) Asejo (Italie)* Sanchez (Vénézuela) USA pas d’étude 21 237 261 200 110 21 92 106 40 110 % R avec autre AINS non sélectif 0 11 2è ou 3è AINS 20 60 kétoprofène 74,5 rare… *30% nimésulide (= AINS semi-sélectif) 0% paracétamol – rofécoxib – tramal Quirate Ann All Asthm Im 1997 - Ispano Drugs 1993 – Roll Swiss Med Wkly 2006 Asejo Ann All Asthm Im 2006 Sanchez-Borges Ann All Asthm Im 2001 Réaction à un seul AINS c/o pat. sans autre pathologie Mécanisme : ? Existence d’IgE très controversée : rares études de cas isolés Notamment pour pyrazolés qui ⇒ γ réactions graves 1 étude récente1 : 53 pat. réaction ≤30’ post propyphénazone (spasmocib. ou tonopan) TCUT + 41 (83%) avec prick et i/d IgE spéc. + 31 (58%) dont 7/9 avec TCUT – ⇒96% 1 test + IgE = spéc. pour propyphénazone* = ELISA (*et pas aminophénazone, ni métamizole = minalgine ou novalgine) 1 étude ancienne2 : 58 pat. réaction immédiate à divers pyrazolés TCUT scratch et/ou IgE (RAST) + 21 pat. 1Himly, Ebner JACI 2003 - 2Wütrich et groupe européen Dermatologica 1986 CONCLUSION I Les réactions aux AINS sont plus fréquentes chez les patients avec polypose nasale, asthme (surtout si sévère) et urticaire chronique : une intolérance à tous les AINS non sélectifs est la règle vu la libération ↑de leucotriènes (anomalie du métabolisme de l’acide arachidonique). Médicaments autorisés : - soit AINS sélectif après provocation - soit paracétamol (si supporté) Une désensibilisation (hospitalière) est possible, mais comporte des risques, surtout chez les asthmatiques Indication : - problème ♥ - asthme difficile CONCLUSION II Chez certains patients sans asthme ni polypose ni urticaire chronique, une intolérance à un seul AINS est ± γ selon les études, surtout si la réaction = urticaire aiguë isolée Mécanisme : l’existence d’IgE spéc. est controversée Test de provocation possible : - pour confirmer la tolérance - des AINS sélectifs - du paracétamol - pour trouver si nécessaire un AINS non sélectif supporté Une provocation systématique est discutable, car la provocation ne donne pas un reflet définitif de la tolérance (↑variable des leucotriènes ???) + coût + risque Diagnostic de l’intolérance à l’aspirine ☼ Difficile chez asthmatiques chroniques : - prise d’aspirine lors viroses ⇒ asthme déjà instable ☼ Provocation - orale : gold standard, mais pas sans danger - bronchique sensibilité spécificité - nasale rhinomanométrie 80% 92% rhinométrie acoustique 94% 73% ☼ In vitro (à l’étude) : mesure cysLT - exhalés - métabolites urinaires Szczeklik, Current Opinion Pulm Med 2004 Éosinophiles inflammation et AIAP = Widal Eosinophiles ↑ dans muqueuses nez et bronches activés : polypes > tissu non affecté ↑ éotaxin ⇒ fixation sur récept. CCR-3 des éo ⇒ activation éo ⇒ ↑éo tissus ↑ECP ↑IL5 ↑ ƒcroissance endothéliaux ⇒ angiogénèse ↑ activité des fibroblastes ⇒ infiltation par éo + fibrose éo et/ou fibroblastes ⇒ dégranulation mastocytes ↑ IL9 ↔ phénotype HBR (hyperréactiv. bronches) ⇒ +tard asthme avec ↑éo+IL5 Shin, Laryngoscope 2000 Steinke, JACI 2003 – Pods, Allergy 2003 Cercle vicieux d’inflammation par interaction mastocyte - éosinophile IgE pas néc… CysLT1R = Récepteurs leucotriènes (bronches) Szczeklik, Current Opin Pulm Med 2004 LTC4S leukotriene synthase «enzyme clef » - MGTS2 microsomal glutathion transferase SCF stem cell factor - NGF neural growth factor - MBP myelin basic protein Widal et ↑ de la synthèse des leucotriènes ☼ Cystéinyl-leucotriènes : - bronchoconstriction LTC4 - œdème muqueuses LTD4 - ↑ sécrétion mucus LTE4 ☼ Production : - éosino - masto - Mphages alvéolaires..+? ☼ Asthme et intol. Aspirine (AIA) : - mutation du gène codant pour la LTC4 synthétase ⇒ - ↑ activité de cette enzyme…mais polymorphisme de ce gène - souvent ↑ LTE4 = métabolite urinaire = U-LTE4 Leucotriènes urinaires U-LTE4 : aide au diag ? [urinaire] : - variable ⇒ interprétation prudente - sujet sain, en gén < 150 pg/mg créatinine - ↑ si exacerbation asthme* et provoc allerg. - souvent AIA > ATA* *bonne ⇔ avec ↑cysLT + cysLT synthétase dans BAL Christie, Am Rev Resp Dis 1991 – Oosaki ,Allergy 1997 – Cowburn, J Clin Invest 1998 U-LTE4 : aide au diagnostic ? 2004 Concentration urinaire de leucotriènes [U-LTE4] 137 asthmatiques stables* ☼ ATA = Asthme + Tolérance à l’Aspirine ☼ AIA = Asthme + Intolérance à l’Aspirine Résultats : [U-LTE4] moyenne + percentile (10, 25, 50, 90%) *Higashi, JACI 2004 Conc. U-LTE4 selon gravité de l’asthme ATA (tolérance à l’aspirine) ⃝ AIA (intolérance à l’asp.) [U-LTE4] max. c/o contrôles ATA : 21% ↑U-LTE4 ⃝ AIA dont ♀ : conc. > ♂ et asthme +sévère anosmie + fréquente (51% vs 14%) sinusite chron + polypose (81,3 vs 22,9%) : 67% ↑U-LTE4 dont ♀ ≡ ♂ patients +âgés PEF+bas U-LTE4 conc. normale : + d’anosmie c/o AIA que ATA Conc. U-LTE4 selon atteinte des sinus CRHS/NP = rhinosinusite chronique hyperplasique avec polypose nasale Moyenne Conc. U-LTE4 et ablation chir. des polypes ATA (aspirine tolérée) ⃝ AIA (asp. non tolérée) ↓ significative [U-LTE4] après opération Conclusions de cette étude (Higashi, JACI 04) ☼ ↑ cysLT : pas strictement associée avec intolérance à l’aspirine, mais avec sinusite polypeuse ☼ Importance de la sinusite polypeuse c/o asthmatique dans la production de cysLT ☼ Patients avec ATA + polypose + ↑ cysLT ⇒ ??? AIA déconseiller AINS ? les avertir ? ☼ ↓cysLT après polypectomie : si nouvelle↑ ⇔ récidive ? Phospholipides des membranes - cortisone ACIDE ARACHIDONIQUE Voie de la cyclooxygénase COX-1 - Voie de la 5-lipoxygénase COX-2 AINS - antileucotriènes - anti-COX-2 Prostaglandines PGE2 Blocage de l’inflammation Bronchoprotection Prostaglandines PGD2 Inflammation Bronchoconstriction Leucotriènes CysLT C₄,D₄,E₄ Inflammation Bronchoconstriction Sécurité des anti-Cox-2 lors d’AIA Anti-COX-2 sélectifs = alternative potentiellement sûre (bronchoconstriction due srtt à inhibition COX-1) Mais - peu de patients étudiés - testés avec asthme stable ≠ de la pratique - pas tjs testés avec dose max. d’anti-COX-2 ⇒ Recommandation : initier un tel ttt sous surveillance Cyclo-oxygénase : isoformes COX-1 COX-2 COX-3 ☼ COX-1 : exprimée naturellement dans bcp de tissus ☼ COX-2 : indétectable dans la plupart des tissus apparaît si inflammation ou tumeur en réponse aux - lipopolysaccharides des bactéries - cytokines, facteurs de croissance et promoteurs tumoraux son inhibition ⇒ amélioration des phénomènes inflammatoires ☼ COX-3 : mal connue, proche de COX-1, trouvée dans cœur-cerveau inhibée par paracétamol, AINS… Médicaments et cyclooxygénase 1) Paracétamol : - très peu d’action sur COX-1 et COX-2 intolérance rare par ce mécanisme - ƒ(dose) : action sur glutathion* ⇒ production de radicaux O2 ⇒ lésions tissu pulm. ⇒ bronchospasme 2) AINS non sélectifs : - action COX-1 + COX-2 aspirine + AINS, tous les classiques - intolérance fréquente (↑leucotriènes) *Barr, Am J Crit Care Med 2004 Médicaments et cyclooxygénase 3) Anti-COX-2 partiellement sélectifs : COX-2 > COX-1 méloxicam (Mobicox®, Zilutrol®) nabumétone (Balmox®) nimésulide (Aulin®, Nimésulide®) A doses faibles, parfois supportés par AIA, mais perdent leur sélectivité si ↑dose 4) Anti-COX-2 sélectifs : celecoxib (Celebrex®) - refecoxib (Vioxx®) - valdecoxib (Bextra ®) En général tolérés par AIA (réactions c/o ≈ 2%) Réactions observées c/o pat. intol. à l’aspirine ☼ AINS sélectifs : - cas isolés de réactions anaphylactoïdes,12 - supportés chez 238 patients (6 études)3,4,5,6,7,8 ☼ AINS partiellement sélectifs ☹ et sélectifs ☺ : - étude turque Réactions (127 AIA) (placebo Ø réactions) 9 100mg nimésulide 18/127 ☹ 7,5mg méloxicam 5/61 ☺ 25mg rofecoxib 1/51 ☹ 14,3% 8,1% 2% ⇒ asthme, pfs urticaire ⇒ asthme, pfs urticaire ⇒ urticaire 1Schellenberg, N Engl J Med 2001 – 2Grimm, JACI 2002 – 3Szczeklik, Clin Exp All 2001 4Stevenson, JACI 2001 – 5Martin Garcia, Chest 2002 – 6Woessner, Arthritis Rheum 2002 7Gyllfors JACI 2003 – 8Martin Garcia J Clin Investig Allergol Clin Imm 2003 9Bavbek Asthma 2004 CONCLUSION Asthme – Intolérance à l’Aspirine – Polypose nasale ☼ Modification génétique + ?? liée à l’âge - syst. immunitaire ?? du métabolisme de l’acide arachidonique ⇒ ↑ cys-leucotriènes ⇒ Cercle vicieux d’inflammation-prolifération épith.-vaisseaux ☼ Relation étroite entre ↑LT - sinusite hyperplasique + polypose - asthme sévère ☼ Meilleure compréhension de ce métabolisme = nécessaire (diag+ttt) Ainsi - meilleure connaissance des enzymes COX1-2-(3) - clonage des récepteurs des cys-leucotriènes ⇒ progrès thérapeutique (antiCOX-2 sélectifs - antileucotriènes…)