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point
POLYANGEITE MICROSCOPIQUE
M De Bandt.
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La périartérite noueuse, ou PAN, décrite par Kussmaul et Maier, est une
vascularite nécrosante qui touche les artères de moyen calibre (signes
cliniques résumés dans le tableau I). D’individualisation plus récente, la
PAN microscopique ou polyangéite microscopique des auteurs
Anglo-saxons (MPA-microscopic polyangiitis) est une vascularite
systémique des petits vaisseaux dont les manifestations cliniques sont très
proches de celles de la PAN.
Cependant la MPA s'en différencie cliniquement de façon caractéristique par
la présence d’une glomérulonéphrite rapidement progressive quasi-constante
et d’une atteinte pulmonaire, toutes deux en général absentes dans la PAN.
Au surplus la MPA est associée à la présence d’auto-anticorps
anticytoplasme des polynucléaires ou P-ANCA à spécificité
anti-myéloperoxydase. Elle est spécifiquement associée à une atteinte
histologique des petits vaisseaux (calibre inférieur à 200 micromètres de
diamètre).
1- Historique.
Si la première description clinique de la MPA date de la fin des années 40
(2,12), cette entité n’a été réellement reconnue par les néphrologues qu'au
début des années 80 (10). Sa définition ne repose pas tant sur la présentation
clinique que sur la présence d’une atteinte des vaisseaux de petite taille
(capillaires, veinules et ou artérioles de moins de 200 microns de diamètres)
sans granulome et son association avec une glomérulonéphrite nécrosante
segmentaire et focale.
D'un point de vue clinique, la MPA est difficile à distinguer de la PAN et
ceci même dans des articles assez récents ; elle ne possède d'" existence
officielle " que depuis sa reconnaissance par la conférence de Chappel-Hill
en 1994 (6).
2 - Classification des vascularites
La famille des vascularites représente un groupe hétérogène de maladies
dont la diversité, le chevauchement des manifestations cliniques et des
atteintes histologiques ainsi que la taille des vaisseaux incriminés a empêché
l’établissement d’une classification acceptable et unanimement reconnue
(Tableau II). L’identification de certaines affections au sein du groupe des
vascularites peut être important en termes de pronostic, de stratégie
file:///C|/Sites/RhumatoNet/projrhum/secu/mediathe/articles/jan00/index.html (1 sur 11) [01/02/2000 16:42:09]
Tableaux
Rhumato.net - Médiathèque - Mise au point
M De Bandt.
Tableau I :
Critères diagnostiques de la PAN (ACR 1990)
-Amaigrissement e 4 kg depuis le début de la maladie, sans cause diététique
-Livedo reticularis
-Orchite non infectieuse, non traumatique
-Myalgies, faiblesse musculaire ou douleurs des membres
-Mono-, multi- ou polynévrite
-Pression artérielle diastolique > 90 mm Hg
-Insuffisance rénale organique : urée > 0,40 g/l, créatinine > 15 mg/l sans cause obstructive
-Marqueurs sériques de l’infection par le virus de l’hépatite B (antigène ou anticorps)
-Anomalies de l’artériographie coeliomésentérique ou rénale : présence de sténoses artérielles ou d’anévrysmes n’étant pas
d’origine athéromateuse ou en rapport avec une dysplasie fibromusculaire
-Infiltrats de granulocytes ou de cellules mononucléées dans la paroi de vaisseaux de petit et moyen calibre
Diagnostic probable si 3 critères ou + (sensibilité = 82 %, spécificité : 87 %)
Tableau II:
Classification des vascularites systémiques
D’après Kahn et Peltier
Vaisseau touché
Grosses artères
Primitives
Secondaires ou associées à une autre affection
M. de Horton
LED
M. de Takayasu
PR
SPA
Behçet
Infection (syphilis)
Moyen calibre
PAN classique
PAN de l’hépatite B
S. de Kawasaki
Vascularite de PR, de LED, et autres
connectivites
S. de Buerger
S. de Cogan
Polychondrite atrophiante
Cancer solide
Déficit alpha1-AT
file:///C|/Sites/RhumatoNet/projrhum/secu/mediathe/articles/jan00/tableaux.htm (1 sur 6) [01/02/2000 16:41:41]
Tableaux
Petit calibre
M. de Wegener
Maladies granulomateuses
-nécrosante
S. de Churg -Strauss
Connectivites : LED, Sjögren, PR, ...
PAN microscopique
-leucocytoclasique
Purpura rhumatoïde
Maladie du sérum
Cryoglobuline mixte, essentielle
Médicaments
S. de Mc Duffie
Infections (bactéries, virus, mycoses)
Erythema elevatum diutinum
Cryo mixtes, HCV
Vascularites cutanées d’hyper sensibilité
Purpura
hyperglobulinémique du Sjögren
Néoplasmes : cancers solides,
lymphomes
Behçet
Entérocolopathies
Déficit en complément
Otite moyenne séreuse
Tableau III :
Nomenclature des vascularites systémiques selon la conférence de consensus de Chapel Hill (1994)
Vascularite des gros vaisseaux
Artérite (temporale) à cellules géantes
Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses branches majeures
avec prédilection pour les branches extracrâniennes de la
carotide.
Touche fréquemment l’artère temporale
Habituellement survient après 50 ans et s’associe à une PPR
Artérite de Takayasu
Inflammation granulomateuse de l’aorte et de ses branches
principales.
Habituellement survient avant 50 ans
Vascularite des vaisseaux de moyen calibre
Panartérite noueuse
Inflammation nécrosante des artères de moyen ou de petit
calibres sans GN ou vascularite des artérioles, capillaires ou
veinules
Maladie de Kawasaki
Artérite des vaisseaux de gros, moyen et petit calibre, associée à
un syndrome muco-cutané et ganglionnaire.
Atteinte fréquente des coronaires. Aorte et veines peuvent être
touchées.
Survient habituellement chez l’enfant
Vascularite des petits vaisseaux
Tableaux
Granulomatose de Wegener
Inflammation granulomateuse intéressant le tractus respiratoire et
vascularite nécrosante atteignant vaisseaux de petit et moyen
calibres (capillaires, veinules, artérioles et artères).
La glomérulonéphrite nécrosante est fréquente
Syndrome de Churg et Strauss
Inflammation granulomateuse riche en éosinophiles touchant le
tractus respiratoire et vascularite nécrosante touchant les
vaisseaux de petit et moyen calibres, associée à un asthme et
éosinophilie
Polyangéite microscopique
Vascularite nécrosante avec peu de dépôts immuns touchant
vaisseaux de petit calibre (capillaires, veinules ou artérioles).
Artérite nécrosante touchant des artères de petit et moyen calibre
peut être présente.
La glomérulonéphrite nécrosante est très fréquente. La capillarite
pulmonaire est fréquente
Purpura rhumatoïde (Henoch-Schönlein)
Vascularite, avec dépôts immuns d’IgA surtout, affectant les
petits vaisseaux (capillaires, veinules et artérioles).
Touche typiquement la peau, l’intestin et les glomérules, associée
à des arthralgies ou des arthrites
Vascularite de cryoglobulinémie essentielle
Vascularite avec dépôts immuns de cryoglobulines touchant les
petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles) et associée à
une cryoglobuline sérique.
Peau et glomérules sont souvent touchés
Angéite cutanée leucocytoclasique
Angéite cutanée leucocytoclasique isolée sans vascularite
systémique ni glomérulonéphrite
Tableau IV :
Diagnostic différentiel de la périartérite noueuse (PAN) et de la polyangéite microscopique (MPA).
Périartérite noueuse (PAN)
Polyangéite microscopique (MPA)
• Type de vascularite
Vascularite nécrosante, infiltrat
inflammatoire polymorphe, rares
granulomes
inflammatoire polymorphe, pas de
granulomes
• Type de vaisseaux
Artères de petit et moyen calibre, rarement
artérioles
Petits vaisseaux (capillaires, veinules ou
artérioles). Les artères de moyen calibre
peuvent être touchées
• Vascularite rénale avec hypertension
réno-vasculaire, infarctus rénaux et
micro-anévrysmes
oui
non
• Glomérulonéphrite rapidement
progressive
non
très fréquente
non
oui
Histologie
Distribution et localisation
Atteinte rénale
Atteinte pulmonaire
Hémorragie alvéolaire
Tableaux
Multinévrite
50 à 80 p. 100
10 à 20 p. 100
Rechutes
rares
fréquentes
• p-ANCA, anti-MPO
rares (<20 p.100)
fréquents (50 à 80 p.100)
• infection par le VHB
oui (10 p.100)
non
Anomalies artériographiques
oui
non
Anomalies biologiques
(micro-anévrysmes, sténoses)
Tableau n° V. Fréquence moyenne des manifestations cliniques de la MPA tirées des 4 principales séries publiées entre 1984 et
1987 (150 patients). Ces séries ont été publiées avant la parution des critères de Chapel Hill.
Age moyen
51 ans (extrêmes 3-80)
Signes généraux
77%
Fièvre
55%
Hypertension artérielle
26%
Atteinte rénale (glomérulo néphrite rapidement progressive)
100%
Atteinte musculo - articulaire
74%
Arthrite
19%
Arthralgies
42%
myalgies
42%
Atteinte cutanée
51%
Purpura
42%
Divers
18%
Atteinte pulmonaire
55%
Hémoptysie
27%
29%
Infiltrats radiologiques
30%
Pleurésie
17%
Atteinte digestive
56%
Douleurs abdominales
28%
Diarrhée
21%
Hépatomégalie
19%
Tableaux
Atteinte ORL
30%
Douleurs pharyngées
10%
Ulcères buccaux
21%
Epistaxis
10%
Sinusites
7%
Atteinte oculaire
30%
Episclérite
18%
Atteinte neurologique périphérique
16%
Atteinte neurologique centrale
17%
Atteinte cardiaque
12%
Myocardite
11%
Péricardite
44%
Tableau n° VI.
Manifestations cliniques observées dans une population de 85 MPA d’origine Française en 1999. D’après L Guillevin.
Age (années)
56,8 (16-86)
Sexe ratio (M/F)
47/38
Atteinte rénale
78,8%
Signes généraux (AEG)
72,9%
Atteinte cutanée
62,4%
-purpura
41,2
-livedo
12,9
-nodules
12,9
-urticaires
3,5
Fièvre
55,3%
Multinévrite, atteinte du
57,6%
-SPE
50,6%
-SPI
27,1%
-cubitale
21,2%
-radiale
11,8%
-bilatérale
95,9%
-unilatérale
4,1%
-paires crâniennes
7,1%
Arthralgies
50,6%
Tableaux
Myalgies
48,2%
Atteinte cardio-vasculaire
50,6%
-hypertension
34,1%
-insuffisance cardiaque
17,6%
-péricardite
10,6%
-infarctus myocardique
2,4%
Ischémie digitale
7,1%
Atteinte intestinale
30,6%
Atteinte pulmonaire
24,7%
-hémorragie alvéolaire
11,8%
-pneumonie
10,6%
-pleurésie
5,9%
Atteinte oculaire
1,2%
Atteinte système nerveux central
11,8%
Orchite
2,1%
Sinusite
1,2%
Tableau VII :
Fréquence respectives (% ) des manifestations cliniques observées dans les vascularites des vaisseaux de petit calibre (Critères
de Chapel Hill).
Organe
MPA
Wegener
Churg Strauss
Cryo mixte
Purpura
rhumatoïde
Peau
40
40
60
90
90
Rein
90
80
45
55
50
Poumons
50
90
70
<5
<5
ORL
35
90
50
<5
<5
Muscles articulations
60
60
50
70
75
S. nerveux
30
50
70
40
10
Tube digestif
50
50
50
30
60
© 2000, M. De Bandt. Société Santor
Tableaux
Rhumato.net - Médiathèque - Mise au point
M De Bandt.
Tableau I :
Critères diagnostiques de la PAN (ACR 1990)
-Amaigrissement e 4 kg depuis le début de la maladie, sans cause diététique
-Livedo reticularis
-Orchite non infectieuse, non traumatique
-Myalgies, faiblesse musculaire ou douleurs des membres
-Mono-, multi- ou polynévrite
-Pression artérielle diastolique > 90 mm Hg
-Insuffisance rénale organique : urée > 0,40 g/l, créatinine > 15 mg/l sans cause obstructive
-Marqueurs sériques de l’infection par le virus de l’hépatite B (antigène ou anticorps)
-Anomalies de l’artériographie coeliomésentérique ou rénale : présence de sténoses artérielles ou d’anévrysmes n’étant pas
d’origine athéromateuse ou en rapport avec une dysplasie fibromusculaire
-Infiltrats de granulocytes ou de cellules mononucléées dans la paroi de vaisseaux de petit et moyen calibre
Diagnostic probable si 3 critères ou + (sensibilité = 82 %, spécificité : 87 %)
Tableau II:
Classification des vascularites systémiques
D’après Kahn et Peltier
Vaisseau touché
Grosses artères
Primitives
Secondaires ou associées à une autre affection
M. de Horton
LED
M. de Takayasu
PR
SPA
Behçet
Infection (syphilis)
Moyen calibre
PAN classique
PAN de l’hépatite B
S. de Kawasaki
Vascularite de PR, de LED, et autres
connectivites
S. de Buerger
S. de Cogan
Polychondrite atrophiante
Cancer solide
Déficit alpha1-AT
Tableaux
Petit calibre
M. de Wegener
Maladies granulomateuses
-nécrosante
S. de Churg -Strauss
Connectivites : LED, Sjögren, PR, ...
PAN microscopique
-leucocytoclasique
Purpura rhumatoïde
Maladie du sérum
Cryoglobuline mixte, essentielle
Médicaments
S. de Mc Duffie
Infections (bactéries, virus, mycoses)
Erythema elevatum diutinum
Cryo mixtes, HCV
Vascularites cutanées d’hyper sensibilité
Purpura
hyperglobulinémique du Sjögren
Néoplasmes : cancers solides,
lymphomes
Behçet
Entérocolopathies
Déficit en complément
Otite moyenne séreuse
Tableau III :
Nomenclature des vascularites systémiques selon la conférence de consensus de Chapel Hill (1994)
Vascularite des gros vaisseaux
Artérite (temporale) à cellules géantes
Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses branches majeures
avec prédilection pour les branches extracrâniennes de la
carotide.
Touche fréquemment l’artère temporale
Habituellement survient après 50 ans et s’associe à une PPR
Artérite de Takayasu
Inflammation granulomateuse de l’aorte et de ses branches
principales.
Habituellement survient avant 50 ans
Vascularite des vaisseaux de moyen calibre
Panartérite noueuse
Inflammation nécrosante des artères de moyen ou de petit
calibres sans GN ou vascularite des artérioles, capillaires ou
veinules
Maladie de Kawasaki
Artérite des vaisseaux de gros, moyen et petit calibre, associée à
un syndrome muco-cutané et ganglionnaire.
Atteinte fréquente des coronaires. Aorte et veines peuvent être
touchées.
Survient habituellement chez l’enfant
Vascularite des petits vaisseaux
Tableaux
Granulomatose de Wegener
Inflammation granulomateuse intéressant le tractus respiratoire et
vascularite nécrosante atteignant vaisseaux de petit et moyen
calibres (capillaires, veinules, artérioles et artères).
La glomérulonéphrite nécrosante est fréquente
Syndrome de Churg et Strauss
Inflammation granulomateuse riche en éosinophiles touchant le
tractus respiratoire et vascularite nécrosante touchant les
vaisseaux de petit et moyen calibres, associée à un asthme et
éosinophilie
Polyangéite microscopique
Vascularite nécrosante avec peu de dépôts immuns touchant
vaisseaux de petit calibre (capillaires, veinules ou artérioles).
Artérite nécrosante touchant des artères de petit et moyen calibre
peut être présente.
La glomérulonéphrite nécrosante est très fréquente. La capillarite
pulmonaire est fréquente
Purpura rhumatoïde (Henoch-Schönlein)
Vascularite, avec dépôts immuns d’IgA surtout, affectant les
petits vaisseaux (capillaires, veinules et artérioles).
Touche typiquement la peau, l’intestin et les glomérules, associée
à des arthralgies ou des arthrites
Vascularite de cryoglobulinémie essentielle
Vascularite avec dépôts immuns de cryoglobulines touchant les
petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles) et associée à
une cryoglobuline sérique.
Peau et glomérules sont souvent touchés
Angéite cutanée leucocytoclasique
Angéite cutanée leucocytoclasique isolée sans vascularite
systémique ni glomérulonéphrite
Tableau IV :
Diagnostic différentiel de la périartérite noueuse (PAN) et de la polyangéite microscopique (MPA).
Périartérite noueuse (PAN)
Polyangéite microscopique (MPA)
• Type de vascularite
inflammatoire polymorphe, rares
granulomes
inflammatoire polymorphe, pas de
granulomes
• Type de vaisseaux
Artères de petit et moyen calibre, rarement
artérioles
Petits vaisseaux (capillaires, veinules ou
artérioles). Les artères de moyen calibre
peuvent être touchées
• Vascularite rénale avec hypertension
réno-vasculaire, infarctus rénaux et
micro-anévrysmes
oui
non
• Glomérulonéphrite rapidement
progressive
non
très fréquente
non
oui
Histologie
Distribution et localisation
Atteinte rénale
Atteinte pulmonaire
Tableaux
Multinévrite
50 à 80 p. 100
10 à 20 p. 100
Rechutes
rares
fréquentes
• p-ANCA, anti-MPO
rares (<20 p.100)
fréquents (50 à 80 p.100)
• infection par le VHB
oui (10 p.100)
non
Anomalies artériographiques
oui
non
Anomalies biologiques
(micro-anévrysmes, sténoses)
Tableau n° V. Fréquence moyenne des manifestations cliniques de la MPA tirées des 4 principales séries publiées entre 1984 et
1987 (150 patients). Ces séries ont été publiées avant la parution des critères de Chapel Hill.
Age moyen
51 ans (extrêmes 3-80)
Signes généraux
77%
Fièvre
55%
Hypertension artérielle
26%
Atteinte rénale (glomérulo néphrite rapidement progressive)
100%
Atteinte musculo - articulaire
74%
Arthrite
19%
Arthralgies
42%
myalgies
42%
Atteinte cutanée
51%
Purpura
42%
Divers
18%
Atteinte pulmonaire
55%
Hémoptysie
27%
29%
Infiltrats radiologiques
30%
Pleurésie
17%
Atteinte digestive
56%
Douleurs abdominales
28%
Diarrhée
21%
Hépatomégalie
19%
Tableaux
Atteinte ORL
30%
Douleurs pharyngées
10%
Ulcères buccaux
21%
Epistaxis
10%
Sinusites
7%
Atteinte oculaire
30%
Episclérite
18%
Atteinte neurologique périphérique
16%
Atteinte neurologique centrale
17%
Atteinte cardiaque
12%
Myocardite
11%
Péricardite
44%
Tableau n° VI.
Manifestations cliniques observées dans une population de 85 MPA d’origine Française en 1999. D’après L Guillevin.
Age (années)
56,8 (16-86)
Sexe ratio (M/F)
47/38
Atteinte rénale
78,8%
Signes généraux (AEG)
72,9%
Atteinte cutanée
62,4%
-purpura
41,2
-livedo
12,9
-nodules
12,9
-urticaires
3,5
Fièvre
55,3%
Multinévrite, atteinte du
57,6%
-SPE
50,6%
-SPI
27,1%
-cubitale
21,2%
-radiale
11,8%
-bilatérale
95,9%
-unilatérale
4,1%
-paires crâniennes
7,1%
Arthralgies
50,6%
Tableaux
Myalgies
48,2%
Atteinte cardio-vasculaire
50,6%
-hypertension
34,1%
-insuffisance cardiaque
17,6%
-péricardite
10,6%
-infarctus myocardique
2,4%
Ischémie digitale
7,1%
Atteinte intestinale
30,6%
Atteinte pulmonaire
24,7%
-hémorragie alvéolaire
11,8%
-pneumonie
10,6%
-pleurésie
5,9%
Atteinte oculaire
1,2%
Atteinte système nerveux central
11,8%
Orchite
2,1%
Sinusite
1,2%
Tableau VII :
Fréquence respectives (% ) des manifestations cliniques observées dans les vascularites des vaisseaux de petit calibre (Critères
de Chapel Hill).
Organe
MPA
Wegener
Churg Strauss
Cryo mixte
Purpura
rhumatoïde
Peau
40
40
60
90
90
Rein
90
80
45
55
50
Poumons
50
90
70
<5
<5
ORL
35
90
50
<5
<5
Muscles articulations
60
60
50
70
75
S. nerveux
30
50
70
40
10
Tube digestif
50
50
50
30
60
thérapeutique ainsi que des mécanismes pathogéniques spécifiques
incriminés. C’est dans cette logique que s’inscrit l’identification de la MPA.
Le premier essai de classifications des vascularites fut proposé en 1952 par
Zeek (13) sous le thème générique de vascularites nécrosantes pour désigner
5 entités définies par les manifestations cliniques suivantes : angéite
d’hypersensibilité, angéite granulomateuse allergique, vascularite
rhumatoïde, périartérite noueuse, et artérite temporale. Toutes les
classifications ultérieures découlent de la classification de Zeek. Récemment
la conférence de consensus de l’ACR (American Congres of Rheumatology)
à Chapel Hill a proposé une nomenclature standardisée pour la plupart des
formes de vascularites systémiques non infectieuses en tentant de les définir
(6). Les auteurs de cette conférence (européens pour minorité, américains
pour majorité ; de spécialités variées : internistes, néphrologues et
rhumatologues) ont sélectionné dix vascularites, divisées en trois groupes
(tableau III).
- les vascularites des gros vaisseaux : artérite temporale et maladie de
Takayasu,
- les vascularites des vaisseaux de taille moyenne : périartérite noueuse et
maladie de Kawasaki.
- les vascularites de petits vaisseaux regroupant la maladie de Wegener, le
syndrome de Churg-Strauss, la polyangéite microscopique, le purpura de
Hénoch Schönlein, les vascularites liées aux cryoglobulinémies essentielles
et les angéites cutanées leucocytoclasiques.
On s’aperçoit à la lecture de la classification que le critère de détermination
entre la PAN et la MPA est un critère purement histologique (et non pas
clinique ni biologique) : c’est l’absence (dans la PAN) et la présence (dans la
MPA) d’une vascularite des artérioles, veinules et capillaires. Lorsqu’une
atteinte des petits vaisseaux est documentée (moins de 200 microns de
diamètre), elle pose le diagnostic de MPA et exclut celui de la PAN même si
une atteinte des vaisseaux de moyen calibre est documentée simultanément.
Aucun autre critère clinique, biologique ou histologique n’est pris en
considération, même s’il existe des éléments plus en faveur de l’une ou
l’autre maladie.
Cette nomenclature a l’avantage de mettre en exergue l’existence de la MPA
(on verra plus loin cet intérêt en termes de rechute et de pronostic) et le
désavantage de lui donner une trop grande place au sein de la famille des
vascularites. De fait la PAN, telle que nous la connaissons dans notre
littérature médicale française, ne serait qu’une affection très rare, sans
atteinte des petits vaisseaux, sans atteinte glomérulaire ou pulmonaire, sans
ANCA et presque exclusivement liée à l’infection par le virus de l’hépatite
B.
Le tableau n° IV : résumé des aspects différentiels entre la PAN et la MPA.
A la lecture de ce tableau, il apparaît directement que la MPA se caractérise
sur le plan clinique par une atteinte des microvaisseaux. La plus fréquente et
cliniquement perceptible est l’atteinte cutanée (purpura, nodules cutanées…)
accompagnée d’une atteinte neurologique (multinévrite), d’une atteinte
rénale (glomérulonéphrite extra-capillaire rapidement progressive) et d’une
atteinte pulmonaire. Au plan biologique elle s’associe de façon
caractéristique à la présence de P-ANCA et l’absence d’infection par le virus
de l’hépatite B. Au plan angiographique, la MPA se caractérise par l’absence
de lésion anévrysmale. On verra plus loin que le pronostic et l’évolution de
la MPA sont différents de celui de la PAN.
3 - Aspects physiopathogéniques
Les mécanismes engendrant la lésion vasculaire inflammatoire sont mal
connus, probablement hétérogènes et complexes (5,8). Par définition, dans la
MPA il s’agit d’une vascularite pauci-immune, à l’inverse de la PAN liée à
l’hépatite B où les complexes immuns circulants sont incriminés dans la
genèse des lésions.
De nombreux travaux ont exploré le rôle des P-ANCA, ils sont basés sur des
constatations cliniques laissant penser au rôle pathogène de ces anticorps.
Citons la présence de P-ANCA lors d’une affection évolutive, la
négativation du taux en cas de guérison et leur ré-ascension en cas de
rechute. Les plasmaphérèses (qui éliminent les autoanticorps)
s’accompagnent d’une amélioration clinique de la maladie. Des P-ANCA
IgM sont exclusivement associés à certaines manifestations telles les
complications pulmonaires de la MPA. Enfin, en cas de rechute, les ANCA
anti-MPO de type IgG4 produits par l’organisme sont nettement plus actifs
vis-à-vis du polynucléaire que les ANCA IgG1 ou IgG3 apparus lors de la
phase initiale de la maladie.
Fort de ces données, le rôle pathogène des ANCA est suspecté. On sait qu’in
vitro ils sont capables de stimuler des polynucléaires neutrophiles (PN)
sains, préalablement amorcés par du TNF-alpha, provoquant l’explosion
oxydative des PN, le relarguage de radicaux libres de l’oxygène et la
libération d’enzymes protéolytique capables de dégrader les basales
vasculaires. La cible des P-ANCA est connue, c’est la MPO membranaire du
polynucléaire : l’anticorps se fixe par son Fab sur la MPO exprimée à la
membrane de la cellule et par sa portion Fc sur le Fc-gamma-R du PN. Les
ANCA sont aussi capables de se fixer directement sur la cellule endothéliale,
d’activer la production par celle-ci de facteurs chimiotactiques (IL8...).
Il faut rappeler qu’il existe d’authentiques vascularites systémiques
(Wegener ou MPA) qui sont totalement dépourvus d’ANCA laissant penser
que ces anticorps ne jouent pas un rôle exclusif dans la maladie.
4. Aspect anatomo-pathologique
La lésion essentielle, qui définit la MPA, est une vascularite nécrosante
segmentaire et focale des petits vaisseaux (artériole, capillaire et veinule de
moins de 200 microns de diamètre). Plus rarement des artères de moyens
calibres peuvent être touchées. Lorsque la lésion est récente, on observe une
nécrose fibrinoïde de la média avec un infiltrat cellulaire polymorphe à
prédominance de polymorphonucléaires, de rares lymphocytes et
d’éosinophiles. Avec l’évolution du processus destructeur, l’architecture
normale des parois vasculaires s’efface, la limitante élastique est détruite,
l’ensemble est remplacé par des fragments de tissu amorphe fait de dépôt de
matériel éosinophile d’origine fibrineuse. Des lésions thrombotiques peuvent
être observées au sein de la lésion ; tout à fait exceptionnellement des micros
anévrysmes sont notés (par définition ils sont absents de la MPA, mais des
chevauchements existent). La cicatrisation du tissu abouti à une endartérite
fibreuse plus ou moins associée à des lésions occlusives vasculaires. De
manière caricaturale, on n’observe pas de lésion granulomateuse dans la
MPA. Un aspect tout à fait caricatural est la présence de lésions
segmentaires et focales et la coexistence de lésions actives et évolutives à
côté de lésions fibrosantes anciennes et éteintes. Lorsque l’on pratique un
examen anatomique, il n’est pas rare de rencontrer des lésions diffuses à
l’ensemble de l’organisme. Le travail de Serra portant sur 25 patients
décédés retrouve des lésions de vascularites dans 93% des reins, 53% des
rates, 27% des poumons, 20% des muscles et des glandes surrénales enfin
dans 10% des intestins, péricardes, encéphales, moelles osseuses, testicules
et utérus examinés.
La lésion histologique rénale (figure1) est l’atteinte la plus caricaturale de la
maladie : il s’agit d’une glomérulonéphrite nécrosante avec lésion de
thrombose segmentaire retrouvée dans 80 à 100 % des biopsies selon les
séries. La lésion rénale peut être la seule manifestation de la maladie. La
prolifération extra-capillaire s’accompagne de croissants, présents dans
100% des biopsies rénales et pouvant toucher plus de 60% des glomérules
examinés. Une lésion vasculitique est présente dans 20 à 40 % cas. Les
lésions tubulaires et interstitielles sont exceptionnelles. Des lésions
histologiques très actives peuvent coexister avec des lésions histologiques en
cours de cicatrisation.
5. Manifestations cliniques
Le tableau n° V donne la fréquence des manifestations cliniques observées
dans une population de 150 patients issus de 4 séries de la littérature et
publiées entre 1984 et 1987. Il s’agit de séries Anglo-Saxonnes . Ces patients
ont été diagnostiqués comme ayant une MPA car tous avaient une atteinte
rénale à type de glomérulonéphrite extra-capillaire. A cette date de
publication, les critères de reconnaissance de Chapell Hill n'avaient pas
encore publié, ce qui explique certaines disparités.
Le tableau n° VI présente les résultats d’une étude française publiée en 1999
par Loïc Guillevin à partir d’une série de 85 patients répondant aux critères
de Chapell Hill (4). Dans cette série, l’atteinte rénale représente seulement
79 % des patients. En effet, les critères de Chapell Hill (atteintes des micro
vaisseaux, présence de P-ANCA, absence de lésions anévrysmales, absence
d’infection par le virus de l’hépatite B..) ont permis d’inclure plus de patients
dans cette étude et ainsi de mieux refléter la diversité clinique de la maladie.
L’atteinte clinique comporte pour partie un syndrome général avec une perte
de poids, de la fièvre, un syndrome inflammatoire biologique. L’atteinte
survient plus fréquemment chez l’homme que chez la femme (sex ratio 1,3) ;
l’âge moyen du début de la symptomatologie est la fin de la sixième
décennie (57 ans, extrêmes 16 - 86 ).
Comme dans la PAN, les manifestations cliniques les plus souvent
perceptibles sont une atteinte cutanée (présente chez 2/3 des patients :
purpura, livedo, nodules, urticaire….) et neurologique à type de multinévrite
(nerf péroné, cubital, radial…). L’atteinte articulaire qui intéresse
directement le rhumatologue est faite de manifestations arthralgiques chez
50 % des patients ou de myalgies dans 50 % des cas ; les arthrites vraies sont
tout à fait rares.
Toute la gravité de la MPA tient à la possibilité de lésions vasculaires
rénales et pulmonaires. L’atteinte rénale est présente chez 80% des patients
de la série française. Elle se caractérise par une élévation de la créatininémie
(valeur moyenne 2,6 mg/dl - écart 0,6 à 17 mg/dl) lors de la présentation.
Dans plus de 10% des cas, cette atteinte requiert une dialyse urgente. Il
existe une protéinurie chez tous les patients avec atteinte rénale, de même
qu’une hématurie et une leucocyturie chez 2/3 d’entre eux. Un syndrome
néphrotique est décrit dans 15 % des cas, un syndrome glomérulaire dans 85
% des cas.
L’atteinte respiratoire est faite, en règle, d’une hémorragie alvéolaire,
l’ensemble pouvant même constituer un syndrome pneumo-rénal comme
dans le syndrome de Goodpasture, la maladie de Wegener, ou le lupus.
L’atteinte pulmonaire peut se faire à bas bruit ou au contraire être fortement
symptomatique (hémorragie intra-alvéolaire) se révélant par une hémoptysie,
une douleur thoracique fébrile ou encore une dyspnée. On donne toute son
attention à la présence d’une anémie signant l'hémorragie et sur la
radiographie pulmonaire à une atteinte parenchymateuse pouvant réaliser des
images interstitielles localisées, nuageuses et évolutives. C’est la fibroscopie
bronchique avec lavage broncho-alvéolaire qui pose le diagnostic en
montrant la présence de sidérophages. L’atteinte respiratoire reste une
atteinte gravissime. Chez les patients présentant une hémorragie alvéolaire,
la mortalité est très élevée (autour de 40 %). Dans certains cas exceptionnels,
l'évolution de l’hémorragie intra alvéolaire se fait vers une fibrose
interstitielle diffuse. La MPA est la première étiologie (en fréquence) à
évoquer devant une hémorragie intra-alvéolaire.
Les atteintes intestinales sont décrites chez 1/4 des patients (douleurs
abdominales, hémorragie digestive haute ou basse, perforation, cholécystite,
appendicites, pancréatite…). Quoique rares, elles constituent un facteur de
gravité de la maladie comme dans la PAN.
Des anomalies hépatiques à type de cytolyse modérée et de brève durée sont
rapportées chez 10 à 15 % des patients. Cette atteinte se fait
indépendamment d’une infection par le virus de l’hépatite B qui n’existe pas
dans les séries américaines de MPA (par définition) mais se rencontre chez 2
des 85 patients de la série de Guillevin. Le tableau VII situe les signes
cliniques de la MPA au sein des autres vascularites des petits vaisseaux.
6- Les examens biologiques
Certains examens biologiques témoignent du caractère inflammatoire du
processus et servent de base (3,4,5,7,8,11) au suivi (VS, CRP, haptoglobine,
alpha-2 globulines...). Une hyperleucocytose neutrophilique fait évoquer une
atteinte viscérale lorsque le patient semble ne présenter qu’une atteinte
dermatologique ; une hyperéosinophilie oriente vers un syndrome de Churg
et Strauss ou une PAN.
Le processus vasculitique engendre une hyperstimulation des cellules
endothéliales et une nécrose de celle-ci avec libération de protéines
membranaires ou cytoplasmiques (facteur VIII Willebrand antigénique,
molécules d’adhésion ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine....) détectables dans le
sérum des malades. Ces dosages n’ont aucun intérêt diagnostique, évolutif
ou pronostique, et ne représentent qu’une version coûteuse de la classique
VS.
Nombre de vascularites sont liées à une infection virale, il est donc
nécessaire de faire un dosage des transaminases et des sérologies
systématiques (hépatites B et C, parvovirus B19, rétrovirus VIH et HTLV1..
). Mais par définition la MPA n’est pas associée à une infection virale à
l’inverse de la PAN
7-Les ANCA
La méthode de détection de référence des ANCA, est l'immunofluorescence
indirecte (IFI) sur frottis de polynucléaires humains sains fixés en éthanol
(4,5,8,11). Deux aspects principaux sont observés en IFI. Le premier est une
fluorescence cytoplasmique, fine et granuleuse, des polynucléaires
neutrophiles (et des monocytes) appelés C-ANCA (C = cytoplasmique). Le
deuxième aspect est une fluorescence périnucléaire des polynucléaires
appelée P-ANCA (P = périphérique).
Ce deuxième type de fluorescence est le plus délicat à interpréter car parfois
difficile à distinguer de celui des anticorps anti-nucléaires spécifiques des
polynucléaires humains, appelés aussi GS-ANA (Granulocyte Specific
Anti-Nuclear Antibodies) décrits de longue date dans la PR. La présence de
FAN à un taux élevé peut fausser l'interprétation de l'IFI.
L'utilisation conjointe de deux types de fixation est fondamentale pour
différencier les deux types d'anticorps (C et P-ANCA). Avec la fixation en
éthanol, il peut y avoir des erreurs d'interprétation. La méthode dite de
fixation par l'acétone-formol évite ces écueils et est complémentaire de la
première. En éthanol les C-ANCA donnent une fixation cytoplasmique
diffuse, également retrouvée en acétone-formol, alors que les P-ANCA
donnent une fixation périnucléaire en éthanol et cytoplasmique en
acétone-formol. Les GS-ANA donnent une fixation périnucléaire en éthanol
ainsi qu'en éthanol-formol et sont détectés par immunofluorescence indirecte
sur cellules HEp2 .
Les P-ANCA réagissant contre des cibles antigéniques différentes, la
nécessité d'identifier ces cibles (en particulier la MPO) à conduit au
développement des tests diagnostiques ELISA qui utilisent des extraits
lysosomiaux hautement purifiés comme cibles antigéniques. Seul l’ELISA
identifie la cible d'un ANCA.
On peut considérer que la PR3 est la cible antigénique privilégiée des
C-ANCA (même si certains ont rapporté de rares observations de C-ANCA
dont la spécificité n'est pas la PR3 mais la MPO). A l'inverse les P-ANCA
sont dirigés contre un grand nombre de cibles antigéniques différentes. De
manière schématique les P-ANCA ont principalement pour cible antigénique
la MPO. Les tests ELISA identifient celle-ci comme la cible antigénique
dans 60 % des P-ANCA. Parmi les 40 % restant, de P-ANCA non MPO en
ELISA, les cibles antigéniques sont multiples. Pour environ 2/3, ces
P-ANCA sont dirigés contre d'autres protéines lysosomiales (élastase,
lactoferrine, cathepsine G, alpha-énolase, azurocidine, BPI… ) mais ces
méthodes ne sont pas utilisées en routine et ces antigènes ne sont pas
détectées en pratique courante (les investigations biologiques usuelles se
limitent aux ELISA MPO et PR3). Dans le dernier 1/3 restant (environ 10 %
des P-ANCA), aucune cible ne peut être identifiée à l'heure actuelle.
Les C-ANCA sont des marqueurs sensibles et spécifiques de la maladie de
Wegener, parfois des C-ANCA peuvent être retrouvés dans des vascularites
apparentées à la maladie de Wegener telles que la MPA (<15 % des cas), le
Churg-Strauss (15%), et la PAN (<5%).
Les P-ANCA ne sont pas spécifiques d'une maladie, mais sont associés à un
groupe d'affections comportant des particularités biologiques et cliniques
communes. Ils sont principalement retrouvés dans la MPA et les
glomérulonéphrites nécrosantes rapidement progressives. Leur présence dans
une glomérulonéphrite extra-capillaire, permet un diagnostic différentiel
avec d'autres vascularites : les ANCA anti-MPO sont caractéristiques de la
MPA et ne se rencontrent pas (ou très peu) au cours de la PAN, du syndrome
de Churg-Strauss ou du syndrome de Goodpasture. Dans le diagnostic des
glomérulonéphrites rapidement progressives les ANCA sont devenus aussi
utiles et indispensables que les anticorps anti-membrane basale glomérulaire
et les anti-ADN ;
Par ailleurs des P-ANCA sont trouvés dans 25 à 40% % des arthrites
rhumatoïdes ; au cours des arthrites chroniques juvéniles des C-ANCA (1/3
des cas) et P-ANCA (2/3 des cas) sont rapportés chez 40% des sujets testés.
En ELISA il ne s'agit ni d'anticorps anti-PR3 ni d’anti-MPO. L'intérêt
clinique de ces ANCA est inconnu. Des P-ANCA sont rapportés au cours du
lupus, plus rarement lors du syndrome de Kawasaki. Au cours des
entérocolopathies inflammatoires des P-ANCA sont décrits, leur
signification et l'intérêt de leur dosage restent à démontrer. Il est décrit des
P-ANCA au cours de maladies infectieuses (HBV, PV B19, tuberculose
pulmonaire) et au cours de prises médicamenteuses prolongées
(Minocycline, Hydralazine, Propyl-thiouracile, D-Pénicillamine, Clonazine,
Oméprazole, Clozapine...).
¨ Intérêt clinique de la recherche des ANCA.
La sensibilité et la spécificité des tests ont varié dans le temps. A la fin des
années 80 et au début des années 90, la sensibilité des ANCA (C et P) était
établie entre 50% et 65% pour les formes débutantes et/ou limitées et autour
de 97% à 100% pour les formes systémiques (de Wegener et de MPA).
D'autre part la spécificité du test avoisinait 95% pour le C-ANCA et 65%
pour les P-ANCA. Il est important de réaliser que dans les phases de
quiescence et/ou de guérison de la maladie, ces chiffres sont beaucoup plus
faibles. Il s'agit à la fois d'une baisse en termes de fréquence de positivité (de
l'ordre de 30%) et de taux d'anticorps. Enfin un test ANCA négatif n'élimine
jamais un diagnostic. La valeur prédictive positive d'un test P-ANCA était
établie autour de 75%.
Il semble que ces chiffres initiaux soient surévalués (biais de sélection),
plusieurs travaux récents rabaissent ces chiffres : valeur prédictive de 20 à
30% en IFI et de 60% en ELISA.
Les ANCA ne font pas partie " stricto sensu " des critères de classification
ACR et Chapel Hill.
¨ Intérêt pronostique.
Il est vite apparu que les ANCA étaient "positifs" (en IFI) chez les malades
en phase d'activité de la maladie et "négatifs" lors de la guérison. Les
médecins se sont donc attachés à suivre les fluctuations des taux afin d'en
déduire une éventuelle indication pronostique et évolutive. Tous les travaux
de la fin des années 80 vont dans le même sens. Il existe une corrélation
entre le taux des anticorps et l'activité de la maladie : une réascension des
taux précède (en moyenne de 6 semaines) les poussées (ou les accompagne).
Une amélioration (ou une négativation) des taux est notée sous traitement
puis lors de la rémission. Certains n'hésitaient donc pas à traiter les malades
de façon agressive en se basant seulement sur le taux des ANCA. Cette
notion du parallélisme entre la clinique et le taux des ANCA d'une part, et la
conduite thérapeutique basée sur ce taux d'autre part a été très critiquée car
ouvrant la voie à des conduites systématiques excessives et/ou dangereuses.
Mais après une phase d’incertitude, tous les travaux récents vont dans le
même sens (7) : la moitié des patients font une rechute de leur maladie, la
fréquence des rechutes est d’autant plus élevée que les ANCA restent
positifs par rapport à ceux avec un taux nul ou en baisse. La valeur
prédictive positive (de rechute) des P-ANCA est d’environ 45 % (contre
28% pour les C-ANCA). Une augmentation du titre d’anticorps apparaît
dans 75 % des patients juste avant ou au moment de la rechute. Cependant
seule la clinique compte et une fluctuation du titre d’anticorps ne doit pas
être utilisée isolément pour modifier le traitement.
8. Traitement
Le groupe d’étude des vascularites systémiques a étudié de façon prospective
les possibilités thérapeutiques des vascularites systémiques en regroupant les
patients atteints de syndrome de Churg-Strauss, de PAN et de MPA.
Ces études ont démontré les éléments suivants : nécessité d’adapter le
traitement en fonction de l’importance du tableau clinique, intérêt de la
corticothérapie, absence d’intérêt des plasmaphérèses, intérêt du
cyclophosphamide pour diminuer le risque de récidive mais pas pour
améliorer la survie. Ces études ont montré par ailleurs l’efficacité de la
corticothérapie en monothérapie puisque la survie à 5 ans de ces patients est
de 75 % des cas en monothérapie.
Le groupe français préconise d’adapter le traitement en fonction du " Five
Facteur Score " ou FFS qui tient compte des cinq facteurs pronostiques
suivants : atteinte neurologique centrale, atteinte cardiaque, atteinte
digestive, insuffisance rénale, protéinurie supérieure à 3 gr par jour (3).
Le FFS conditionne directement le pronostic des patients. On individualise
ainsi les formes de bon pronostic FFS 0 et 1 et celles de mauvais pronostic
(FFS > ou égal à 2).
Le pivot central du traitement repose sur la corticothérapie initialement
donnée par perfusion intraveineuse à la dose de 15 mg/kg pendant 60 min et
par jour pendant 3 jours, relayé par une corticothérapie orale à 1 mg /kg /jour
de prednisone ou équivalent. La corticothérapie est poursuivie à cette dose
inchangée jusqu’à correction de la VS (moyenne 1 mois) puis elle est ensuite
diminuée. Lorsqu’il s’agit d’une forme pauci-symptomatique ( five factor
score = 0), la corticothérapie est généralement arrêtée au terme d’un an de
traitement.
Dans les autres formes, en général associée aux immunosuppresseurs (FFS >
1), la diminution de la corticothérapie est préconisée de façon plus marquée
et plus rapide afin de limiter les risques de complications (surinfection,
ostéopénie..).
La question encore non résolue est l’indication des immunosuppresseurs et la
durée de leur utilisation dans les formes avec un FFS = 1.
Le traitement immunosuppresseur le plus fréquemment utilisé est le
cyclophosphamide non pas par voie orale (fréquence des effets secondaires
infectieux) mais par voie intraveineuse sous forme de bolus mensuels. La
posologie recommandée est de 0,6 g par m2 par perfusion mensuelle pendant
1 an soit un total de 12 perfusions. Ce traitement est particulièrement
difficile chez des patients atteints d’insuffisance rénale et impose une
adaptation précise des doses ; par ailleurs une hydratation importante afin
d’assurer la diurèse est impérative.
Les travaux français ont démontré l’intérêt du traitement en bolus par rapport
à la forme orale non pas tant en terme de survie qu'en terme de qualité de
survie, de réduction des effets secondaires et de prévention des rechutes.
Il est établi que les échanges plasmatiques non aucun intérêt dans ce type
d’affection.
Certains traitements particuliers s’imposent lorsque la symptomatologie
clinique est particulière : dialyse rénale…. En réanimation médicale ou
respiratoire, le traitement des hémorragies alvéolaires massives nécessite une
compensation vasculaire immédiate et la restauration d’un équilibre
hémodynamique et respiratoire satisfaisant. Enfin, à tout moment les risques
de surinfections par Pneumocystis carinii sont présents.
9. Evolution.
Contrairement à la PAN, la polyangéite microscopique est une maladie
capable de récidiver. Plutôt que de poursuivre une immunosuppression et
une corticothérapie forte de façon indéterminée, la plupart des auteurs sont
préconisent de relayer le cyclophosphamide par l’azathioprine. Il est
démontré que la fréquence des rechutes de polyangéite microscopique (à
moyen et long terme) est importante chez les patients qui ont arrêté tout
traitement immunosuppresseur et corticoïde et qu’elle semble quasiment
nulle chez les patients sous aziathioprine. On sait également que l’Endoxan
au long cours à une très faible capacité à prévenir le risque de rechute. La
confirmation de tout ceci viendra avec la publication prochaine de l’étude
européenne multicentrique CYCAZAREM qui a étudié cette question.
De nouvelles thérapeutiques d’avenir demandent à être évaluées comme les
immunoglobulines intraveineuses qui ont provoqué un certain engouement il
y a quelques années. Ceci ne repose en fait sur aucun travail prospectif et
demande à être évalué de façon efficace.
Les récepteurs solubles du TNF alpha (étanercept) sont actuellement en
cours d’évaluation au NIH. On sait que la maladie de Wegener est une
maladie avec un profil cytokinique de type TH1 (hyper production de TNF
alpha), il est possible que cette molécule soit intéressante ; sa place exacte et
son efficacité restent à déterminer
10-Conclusion.
D’individualisation récente, la PAN microscopique ou polyangéite
microscopique est une vascularite systémique des petits vaisseaux dont les
manifestations cliniques sont très proches de celles de la PAN, dont elle se
différencie de façon caractéristique par la présence d’une glomérulonéphrite
rapidement progressive et d’une atteinte pulmonaire. La MPA est associée à
la présence de P-ANCA à spécificité anti-myéloperoxydase. Elle est
spécifiquement associée à une atteinte histologique des petits vaisseaux
(calibre inférieur à 200 micromètres de diamètre). Son évolution et son
pronostic sont moins bon que ceux de la PAN qui se trouve reléguée au rang
de maladie rare exclusivement liée au virus de l’hépatite B.
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