Exercice de la responsabilité pharmaceutique en France dans un

Exercice de la responsabilité
pharmaceutique en France dans un
contexte de globalisation
ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE 1ER AVRIL 2015
PATRICK TURLIER
Pharmacien Responsable Glaxo Wellcome Production Responsable Technique et Réglementaire
Quelques définitions:
La GLOBALISATION fait disparaitre les frontières physiques,
transformant la planète en ‘’village mondial’’, mais sans pour
autant abolir les réglementations et législations applicables
(nationales et/ou européennes).
La RESPONSABILITÉ est le devoir de répondre de ses actes, toutes
circonstances et conséquences comprises. Il devient donc
incontournable de comprendre le contexte des choses construites
et de leurs effets pour en assumer les conséquences (réparation /
sanction) lorsque ceux-ci ne sont pas obtenus.
Le projet (BPF) de l’annexe 16 reprend par ailleurs le point suivant
pour le QP ‘’ It is recognised that the QP will need to rely on a quality
management system. The QP should have on-going assurance that this reliance is
well founded’’
A savoir « Il est admis que le QP aura besoin de s’appuyer sur un
système de management de la qualité. Le QP devra avoir une
assurance permanente que cette dépendance est bien fondée »
2
Le Droit applicable
1. Le Droit Communautaire par la Directive 2001/83/CE requiert que le
détenteur de l’autorisation de fabrication dispose de la présence
permanente et continuement à sa disposition des services d’au
moins une personne qualifée (QP)
2. En France le Code de la Santé Publique décrit les différents types
d’activités couvertes par le statut pharmaceutique et nécessitant la
présence d’un Pharmacien Responsable dont les fonctions sont
décrites à l’article R5124-36 du Code.
‘’Il organise et surveille l’ensemble des opérations pharmaceutiques
de l’entreprise ou de l’organisme, et notamment la fabrication, ….”
3. Les BPF décrivent le champ couvert par le terme ‘’fabrication’’, lequel
couvre les matières premières, les achats, la réception, le contrôle, la
production des médicaments, l’analyse, la libération, la distribution
etc…
3
A quoi peut ressembler une chaine globalisée ?
• Médicaments fabriqués en plusieurs phases, à l’intérieur ou
hors des frontières européennes.
• Conditionnement sur un site, voire un 2ème site en back-up
• Analyse hors EU et intra EU / Echantillothèque
• Etudes de stabilité conduites dans un Hub d’un pays européen.
• Libération pharmaceutique : délégation ou non
• Implication de sous-traitance(s) sur une ou plusieurs de ces
étapes  audits
4
A quoi peut ressembler une chaine globalisée ?
Principes actifs fabriqués en pays tiers sans MRA* et/ou sans
reconnaissance du système d’inspection équivalent à l’Europe
Excipients: matières non pharmaceutiques au départ mais
utilisées dans la production de médicaments
Excipients origine ‘’Fukushima’’ pour illustrer comment une
situation devient un problème.
Produits d’origine animale et la certification BSE/TSE
* Mutual recognition agreement
5
Production globale multisites intra-europe
6
Production globale intercontinentale multisites
7
Chaîne
d’approvisionnement
8
Réglementations et systèmes à connaitre voire maîtriser !
• Guidelines Qualité QWP / Guidelines ICH
• BPF Européennes avec leurs annexes et leur transposition
• La législation européenne Dir 2001/83/CE et la FMD (Directive
médicaments falsifiés) au minimum.
• Les Bonnes Pratiques de Distribution - BPD
• Les Questions &Réponses publiées par l’EMA, la FDA, etc…
• Les systèmes d’audit en général
• Les systèmes associés aux suivis des changements, CAPAs, rapports
annuels produits, réclamations, stabilités, validation de procédés,
etc…
• US 21CFR
• Mais aussi des réglementations plus récentes: Chine, Indes
• Etc…
9
La fonction du QP intégrée dans celle du Pharmacien Responsable
• Comment se décrit le rôle d’une “Qualified Person” au sens
Européen dont les activités vont se fondre dans la fonction du
Pharmacien Responsible en France ?
• Comment l’Europe voit elle cette responsabilité dans la
proposition faite dans l’Annexe 16 (projet) ?
• Quel est l’apport d’ICHQ10 – Management de la Qualité ?
10
EU GMP - annexe 16 (Projet)
• Responsabilités opérationnelles qui doivent être
accomplies personnellement par le QP préalablement
à la certification d’un lot en vue de sa libération
• 3.5.1 - La certification est autorisée selon le MIA*
• 3.5.2 - Toutes obligations supplémentaires ou exigences
nationales sont remplies.
• 3.5.3 - La certification est enregistrée dans un registre ou
un document équivalent
Ainsi que les points suivants :
* MIA marketing importation authorisation
11
– PROJET
Projet Annexe
Le QP16
a en
plus les responsabilités
suivantes qui peuvent être déléguées à
du personnel formé ou à des tiers.
Systèmes impliqués
(liste largement non
exhaustive)
3.5.4
Toutes les activités (production et analyse) sont
conduites en accord avec les EU BPF.
BPF et Guidelines associés
3.5.5
La TOTALITE de la SUPPLY CHAIN est documentée
et à disposition du QP.
Traçabilité établie, analyse et
management des risques
3.5.6
Tous les sites impliqués sont compliants avec les
termes de la MA pour le territoire considéré.
Audits et certifications associées.
Formation des auditeurs
3.5.7
Toutes les activités de production et analyse sont
alignées avec les détails de la MA.
Compliance, Réglementaire
3.5.8
Source et spec. des startings materials et packagings
compliants à la MA et un agrément est en place avec le
fournisseur s’assurant de la qualité livrée.
Robustesse des spécifications
BPF Chapitre 5
Sous-traitance (BPF Chap.7)
3.5.9
Les substances actives sont BPF et BPD .
Audit et rapport + QP déclaration.
3.5.10
Les excipients sont de la qualité requise.
Audit et rapport
3.5.11
Le statut TSE de tous les composants utilisés est
conforme.
Tracabilité et déclaration
RESPONSABILITE
3.5.12
Tous les enregistrements sont complets et signés, les
IPC et leur vérification aussi.
Compliance opérationnelle, audit
Projet Le QP a en plus les responsabilités
suivantes
peuvent être déléguées
ANNEXE
16 -qui
PROJET
à du personnel formé ou à des tiers.
Systèmes impliqués
(liste largement non
exhaustive)
3.5.13
Tous les procédés et méthodes d’analyse restent
dans un état validé et le personnel formé et qualifé.
Annexe 15 et Guideline Europe
3.5.14
Les données de controle qualité sont dans les
spécifications approuvées ou sont décrites dans le
programme de Real Time Release Testing.
Réglementaire
Guideline validation procédé
3.5.15
Les engagements post marketing sont réalisés et les
données de stabilité commerciales continuent de
supporter la certification des produits.
Revues périodiques, CAPA
3.5.16
L’impact de tous les changements est évalué, tests
additionnels réalisés et analyses terminées.
Contrôles des changements
3.5.17
Toutes les investigations sont clôturées à un degré
suffisant, inclus les OOS et hors tendance.
Investigation , Analyse de risque et
QP discretion.
3.5.18
Les réclamations en cours, investigations ou rappels
n’impactent pas la certification du lot en cours.
EU Chapitre 8, CSP R 5124-55
3.5.19
Les agréments techniques sont en place
EU Chapitre 7 , audit
3.5.20
Le programme d’auto-inspection est actif et à jour.
EU Chapitre 9
3.5.21
Les conditions appropriées pour la distribution et
l’envoi sont en place.
Bonnes pratiques de Distribution
3.5.22
La présence des dispositifs d’inviolabilité a été
vérifiée.
Falsified Medicine Directive
La ‘’Qualité’’ va s’évaluer au travers des systèmes de mesure de
l’ensemble de ces points. Ils permettent l’usage d’outils
communs.
Mais cette diversité des activités va poser (1) la question au
sens large de la « formation du personnel ou des tiers » car une
dizaine de structures / personnes différentes vont intervenir
dans la réalisation de ces travaux ainsi que (2) l’acceptation de
la responsabilité d’autrui dans le champ de la responsabilité
personnelle du Pharmacien Responsable pour lequel la
traduction pratique de cette globalisation de la chaîne du
médicament passe par la compréhension et la maitrise des
points suivants:
14
1. La répartition des Responsabilités entre tous les acteurs, avec
les processus qualité et outils actuels à leur disposition.
2. L’établissement de
d’approvisionnement
la
Traçabilité
de
la
chaine
3. La connaissance et la maitrise de la complexité réglementaire
intra et extra Communautaire
Ces 3 points dont l’évaluation et la synthèse vont alimenter
l’analyse puis le management des risques Qualité tout en
gardant à l’esprit les limites de cette analyse. (exemples suivants)
15
Les Héparines en 2008, un cas international célèbre !
• Décès aux USA de patients en traitement de dialyse et sous
traitement Héparine. Certains cas sont signalés où les patients
décèdent pendant l’injection !
• Contrefaçon de l’héparine par certains vendeurs chinois qui
intègrent de l’OSCS (Over sulfate of chondroïtine sulfate),
substance qui imite le comportement analytique de l’héparine
livrée.
• A partir d’une certaine dose de contaminant, déclenchement de
réactions allergiques importantes, voire mortelles.
• Or l’Héparine sert également de matière première de base dans
la production des héparines de bas poids moléculaire (HBPM).
16
• Or l’ensemble des Agences (sauf l’Afssaps) demandent le retest
de la totalité des échantillons d’héparine ayant servi à la
production des HBPM en dépit d’une analyse de risque
certifiant:
- l’absence de source chinoise,
- l’emploi d’une technique analytique en identification qui
détecte ce type de contamination, et
- un procédé de transformation incompatible en présence de
ce contaminant.
- Certes l’analyse de risque a permis de gérer la continuité de
l’approvisionnement des marchés par l’Agence, mais elle a aussi
montré ses limites avec les autres pays, asphyxiant litéralement
les capacités analytiques pour faire de l’analyse rétrospective au
moment où la demande se renforcait.
17
ETAIT-CE PRÉVISIBLE ?
• Sur ce qui s’est publié à cette époque, la réponse est
clairement oui car:
- pas d’identification faite à réception aux USA et prise des
résultats directement sur le certificat d’analyse .
- insuffisance de la description de la ‘’supply chain’’ et pas
d’analyse des risques associés.
- quid du scope des audits faits à l’époque?
- monographies de contrôle pharmacopée incomplètes.
18
BPF Europe Partie III (analyse de risque)
Les deux grands principes de la gestion du risque qualité sont :
- L’évaluation du risque qualité doit reposer sur la connaissance
scientifique et, au final, est étroitement liée à la protection
des patients,
et
- Le degré d’effort, de formalisation et de documentation du
processus de gestion du risque qualité doit être proportionné
au niveau de risque considéré.
19
Malgré cette Globalisation, l’objectif Qualité reste de répondre
au(x) besoin(s) d’approvisionnement du/des marché(s) pour
éviter les ruptures dont la conséquence serait la mise en jeu du
pronostic vital du patient (et)/ou une perte de chance de celui-ci.
Prendre la Responsabilité pour un médicament de Qualité
d’origine Globalisée, c’est orchestrer une partition qui combinera:
la délégation de responsabilité (audits, analyses,
production, systèmes qualité, etc…),
la traçabilité de la chaine d’approvisionnement
le maximum de connaissance réglementaire
la gestion des risques, et leur acceptation.
20
Néanmoins il faut faire une confiance raisonnée dans les
systèmes, sans les idéaliser, et se rappeler que « LA CHANCE
ET LE HASARD » n’ont pas été recrutés dans les systèmes
Qualité.
En bref, savoir détecter les limites de ces systèmes dans les
situations complexes, car ils sont opérés par des humains.
21
Conclusions
• Sur la base d’une maîtrise raisonable des éléments cités, la
responsabilité pharmaceutique en France peut continuer de
s’exercer dans un contexte de Globalisation, mais il me parait
incontournable, avant tout, de rester pragmatique dans l’usage
des sytèmes développés tout en s’appuyant sur notre
formation SCIENTIFIQUE et notre EXPÉRIENCE.
• Il ne faut pas céder à la tentation de la rapidité, il faut prendre
son temps dans ce monde interconnecté. Les systèmes Qualité
ne doivent pas se substituer à la RESPONSABILITE !
22
Conclusions
• La délégation de Responsabilité est incontournable, mais elle
doit passer par une phase de contrôle.
• Il faut également que la réglementation se stabilise, cesse de
réinventer les choses et supporte les responsables dans leurs
missions.
23