6 - Déficits rares en facteur de la coagulation2014

Déficits rares en facteur de la
coagulation
Estimation et prise en charge du risque
hémorragique spontané
Prise en charge du risque hémorragique
en contexte chirurgical et au cours de la
grossesse
Dr Chantal Rothschild
Hôpital Necker-Enfants Malades,
Paris
2014
Déficits rares en facteur de la
coagulation (RBD)
•
Sont intéressés:
– les déficits en FVII, FV, FX,
– les déficits en FXI, Fibrinogène (Fg), FXIII
– le déficit en FXII (ne saigne pas, mais carte/lettre)
• Points communs:
– transmission autosomique, récessive mais….pas si claire
– formes sévères(=formes homozygotes) plus fréquentes dans région où
mariages consanguins fréquents , donc incidences variables selon les
régions
– formes hétérozygotes(= déficits modérés) peuvent avoir une tendance
hémorragique
– risque hémorragique des RBD est moins prévisible que dans l’hémophilie
A/B (3 formes)
•
Mais aussi déficits en dehors des gènes des Facteurs de coagulation
– déficit combiné en FV + FVIII
– déficit combiné en Facteurs Vitamine K dépendants (FII, VII, IX et X)
2014
A savoir
• 4 registres (>4000 patients) mais recueil de
données hétérogène (taux de F, données
cliniques)
• Recueils loin d’être exhaustifs,
• Formes homozygotes dans des pays en voie de
développement: souvent pas de diagnostic
• Les femmes ont plus à risque d’hémorragies
(menstruations, grossesses, ruptures de kystes
ovariens, endométrioses)
• La biologie moléculaire est débutante % à celle de
l’hémophilie
2014
Phénotypes biologiques des RBD comparés à
ceux de l’hémophilie, selon les 4 registres RBD
Sévère
Modéré
Atténué
<1%
1-5%
>5 -40%
Registre européen
AFg < 0,2 g/l
FII,V,V+VIII,VII, X, XI:
<1%
FXIII< 5%
Fg 0,2-0,5g/l
FII,V, V+VIII,VII, X, XI
1-10%
FXIII 5-10%
Registre nordaméricain
AFg <0,5g/l
Ts autres F <1%
FXIII lyse du caillot
Anl
HypoFg 0,5-1,17g/l
Ts autres F 1-19%
Ts autres F >20%
Registre anglais
Fg <0,1g/l
Ts autres F <5%
(s/s divisions 0 et
1-5%)
Fg 0,1-0,5g/l
Ts les autres F
5-10%
Fg >0,5 g/L
Ts les autres F >10%
(s/s divisions 1020% et >20%)
Registre indien
Afg pas de caillot
HypoFg<0,1g/l
FV,VII,X <1%
FXI<2%
2014
FXIII lyse caillot Anl
Hémophilie
Fg > 0,5g/l
FII,V,V+VIII,VII,X, XI
>10%
FXIII>10%
DysFg >0,1g/l
FV+FVIII<40-45%
Déficits rares: gènes
et prévalences des déficits sévères
Déficit
Chromosome(s)
impliqué(s)
Prévalence estimée
(forme sévère)
Afibrinogènémie
4 ( 3 gènes)
1 par million
Prothrombine
11
0,5 par million
Facteur V
1
1 par million
Facteur VII
13
1 pour 500 000
Facteur X
13
1 pour 1 million
Facteur XI
4
1 pour 100 000 à 8%
Facteur XII
5
Commun en Asie
Facteur XIII
6 (unité A) 1 (unité B)
0,5 à 1 pour 1 million
Déficit combiné en FV+VIII
18 ou 2
? Juifs ashkénazes et Iran
2014
Déficits sévères en RBD
Caractéristiques
• Saignements en période néonatale (excepté le
déficit en FXI)
• Hémorragies intra-craniennes (FXIII, AFg, FVII ou
FX)
• Saignement au sang du cordon (mêmes F. sus-cités)
• Gravité chez la femme pendant sa vie génitale
• Notion de consanguinité dans une famille et
origine ethnique
• Difficulté de faire un diagnostic biologique dans
certains pays
2014
Données de la littérature sur
déficits sévères des RBD
• Thèse de Peyvandi: peu de patients ( 10 à 20 /
déficit), en plus essentiellement d’une même
région d’où anomalies moléculaires
probablement identiques ce qui peut jouer sur
l’expression phénotypique
• Articles intéressent peu de patients: 44 sur ces 20
dernières années mais…maladies rares
• D’où intérêt des registres harmonisés sur les
items recueillis et l’étude de la génétique
moléculaire de ces déficits
2014
Déficit en Fibrinogène
• Afibrinogénémie
– HIC, hémorragie du cordon, hémarthrose,
– Fausse couche, grossesse impossible sans apport de
Fg
– Mais hétérogénéité clinique
– Risque de thromboses spontanées mais aussi lors du
traitement (perfusion lente +++++)
• Hypofibrinogènémie: très peu symtomatique
• Dysfibrinogénémie: plus fréquemment
thromboses qu’hémorragie
2014
Déficit en FII
• Le déficit probablement le + rare
• Déficit < 1% non connu, probablement
incompatible avec la vie
• Déficit sévère≈ 10%
– Clinique: HIC, hémorragie précoce
– Indication de mise en prophylaxie….
2014
Déficit en FV
• Pas de corrélation clinico-biologique dans le
déficit sévère (<1%): rôle du FV plaquettaire?
• Seul déficit n’ayant pas de produit de
substitution adapté: seulement PFC avec de
risque de surcharge volémique ( 1u/ml), seuil
hémostatique 15-20 %
• Risque d’inhibiteur dans le déficit sévère: trt
par transfusion de plaquettes
• Déficits modérés(≤ 40%) tendance à saigner
2014
Facteur FVII
Facteur X
• Le plus fréquent
• Pas de corrélation clinicobiologique
• FVII >20% est
asymptomatique
• Sensibilité de la
thromboplastine pour
dosage de FVII:
lapin<homme<bœuf
• Traitement: rFVIIa
• Peut exister déficit en FX
associé ( gènes voisins)
• Le plus sévère
• Risque de HIC dans les 1er
mois de vie dans forme
sévère
• Mais 1/3 des formes
sévères sont
asymptomatiques mais
formes hétérozygotes
peuvent être
symptomatiques
• Interêt de la biologie
moléculaire
• Trt : PPSB
2014
Déficits en FXI
• Incidence très variable selon les régions:
– hétérozygotes Juifs Ashkénazes 8%, Iraniens 3,3% mais aussi fréquents
en UK et pays basques
– homozygotes 0,5% Ashkénazes, 0,2% Iraniens 1/10000 reste du monde
• Pas de parallélisme entre la clinique et la biologie
• Pas de saignement spontané, saignement surtout dans tissu où l’activité
fibrinolytique importante (bouche, nez, appareil génito-urinaire) et
surtout lors de chirurgie
• Traitement: antifibrinolytiques+++,
Hemoleven®, PFC: attention thromboses!!!
DDAVP dans déficits modérés…?
• Formes sévères (<1%), codon stop: risque d’inhibiteur
Novoseven®
2014
Déficit en FXIII
• Déficit <1% seul décrit
– Caractéristique : hémorragie du cordon, HIC,
retard de cicatrisation, avortement spontané
– Indication de mise en prophylaxie au long court
• Non détection pas le TCK et le TP+++
• Méthode de dosage de solubilité du caillot ne détecte
que les déficits sévères: n’est plus recommandé.
Autres méthodes: détection de déficits modérés
éventuellement symptomatiques?
• Trt: Fibrogammin® ou rFXIII ( sous unité A du FXIII)
2014
Déficits génétiques n’intéressant pas
directement un gène de coagulation
• Déficit combiné en FV + VIII
– diagnostic rare mais différentiel avec l’hémophilie A
– déficit en général modéré et hémorragie modérée, rares formes
sévères comme l’hémophilie
– transmission autosomale
– anomalie d’une protéine porteuse du FV et du FVIII
– trt: FVIII/DDAVP et PFC fonction des taux de FV.
• Déficit combiné en F. Vit K Dépendant, très rare
– en général déficit modéré
– Trt: Vit K PO, IV ou PPSB
– Souvent association anomalie du squelette et du
développement
– Anomalie de 2 gènes du métabolisme de la Vit K
2014
Traitement lors d’une chirurgie
• Dépend de l’importance du déficit, de
l’interrogatoire, des ATCD hémorragiques et
du type de chirurgie
• Les doses données sont fonction du seuil
hémostatique souhaité et de l’importance du
déficit
• Si risque hémorragique réel, couvrir jusqu’à la
cicatrisation (s’aider des anti-fibrinolytiques)
2014
Seuil hémostatique admis
en chirurgie
Valeur seuil hémostatique
Valeurs normales
Fibrinogène
0,5 g/l
2 à 4 g/l
Facteur II
20 à 30 %
50 à 100%
Facteur V
15 à 20 %
50 à 100 %
Facteur VII
15 à 20 %
50 à 100 %
(Facteur VIII)
50 %
50 à 100 %
(Facteur IX)
50 %
50 à 100 %
Facteur X
15 à 20 %
50 à 100 %
Facteur XI
10 à 30 %
70 à 100 %
Facteur XIII
5%
70 à 150 %
2014
Traitement substitutif
Déficit
Taux seuil
½ vie
Dose pour déficit sévère
Fbg
0,4-0,5 g/l
2-4 j
Clottafact 20-30 mg/kg
II
20-30%
3-4j
PPSB 20-30 u/kg
15-20 %
36 h
PFC 15-2O ml/kg
V+VIII
V 10-15%,
FVIII QS
-
-
VII
15-20%
4-6 h
Novo7 15 à 30µg/kg
X
15-20%
XI
15-30%
40-70h
Hemoleven 15-30 u/kg
PFC 15-20 ml/kg
XIII
5%
2014 j
10-14
Fibrogammin
20-30 u/kg
V
40-60 h
PPSB 20-30 u/kg
Déficits modérés en RBD
• Très fréquents
• Risque hémorragique modéré voir nul mais
parfois petite tendance hémorragique
• Dans la vie courant, utilisation de petits moyens
• Si chirurgie, le plus souvent pas de traitement
spécifique, hémostase soigneuse chirurgicale,
s’aider d’anti-fibrinolytique au besoin
• …tout dépend de la clinique (interrogatoire +++!!!
s’aider alors des doses seuil hémostatique
2014
Formes sévères des RBD et
grossesse
• Dans majorité des cas risque essentiellement
pour la mère ( transmission autosomique
récessive) mais attention…FXI
• 4 « moments à risques »:
–
–
–
–
arrêt de la contraception
accouchement du post-partum
hémorragie locale
maintien de la nidation pour certains RBD
• Nécessité de prise en charge multidisciplinaire
(« hémostasien », obstétricien et anesthésiste)
2014
Formes sévères des RBD et
grossesse
• Traitement substitutif pour l’accouchement
– voie basse 3 à 4 jours
– césarienne 7 à 8 jours
– balance entre risque hémorragique et
thrombotique ( bas de contention…, ne pas trop
traiter, utilisation d’anti-fibrinolytiques)
– traitement à adapter en fonction de la clinique et
la biologie
2014
Particularités de certains déficits
au cours de la grossesse
Déficit en fibrinogène
Déficit en FXIII
• Problème de nidation et de
son maintien
• Problème de maintien de la
nidation (avortement+++)
– perfusion de Fg à l’arrêt de la
pilule (0,5 et 1g/l)
– poursuivre pendant toute la
grossesse
– augmentation des besoins en
Fg en fin de grossesse ( >0,8g/)
– Traitement préventif avant la
nidation
– Taux résiduel > 5%
• perfusion au cours de la
grossesse ( 1fois/sem)
• Accouchement et post-partum
– besoin à
l’accouchement (1,5-2g/l
– en post partum
2014
En conclusion
• Les déficits sévères des RBD sont très rares et ont des
particularités propres surtout lors de la grossesse.
Prise en charge multidisciplinaire pour la grossesse
• Les déficits modérés sont très fréquents , souvent
peu symptomatiques mais un intérrogatoire
minutieux doit évaluer le risque hémorragique.
– Alors s’aider de petits moyens (ex antifibrinolytiques),
– voire même des seuils hémostatiques reconnus
• En général les seuils hémostatiques sont plus élevés
lors d’une grossesse que lors d’une chirurgie
2014
Conclusion
• RBD sont de transmission autosomique en général récessive mais
….
• Très rare, leur fréquence peut être augmentée dans les zones à
forte consanguinité, régions souvent pauvres dans la prise en
charge de ces déficits
• Malgré l’existence de 4 grands registres, on sait peu de choses. Un
recueil prospectif, avec des items bien précis et une meilleure
connaissance de la biologie moléculaire de ces déficits devraient
pouvoir nous éclairer sur la variabilité de l’intensité hémorragique
au sein d’un déficit et sur la transmission
• Les femmes atteintes des déficits sévères paient un lourd tribu:
ménorragies, endométrioses, ruptures de kystes de l’ovaire,
impossibilité d’avoir des enfants en absence de traitement. La
grossesse n’est possible qu’avec des traitement substitutif et une
prise en charge multidisciplinaire
2014
Déficits sévères des RBD
d’après la thèse de F. Peyvandi
Hémoph Afibrin
II
V
Artic %
75
50
38
26
Musc %
81
0
38
29
HIC %
16
5
7
5
Hématur
25
0
Cordon
0
75
15
3
Digest
13
0
15
6
Intensité
++
++
+
2014
Déficits sévères en RBD
d’après la thèse de F. Peyvandi
Artic %
Musc %
HIC%
Hématur%
Cordon %
Digest%
Intensité
Hémo
VII
V+VIII
X
75
81
16
25
0
13
++
21
12
17
12
0
14
25
7
4
0
22
7
69
66
9
25
28
38
++
2014