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CRP :
Acteur ou Marqueur ?
Professeur Atul PATHAK
Service de Pharmacologie Clinique
Fédération des Services de Cardiologie
INSERM U 858
Toulouse, FRANCE
La Philosophie
On identifie un paramètre (Physiopathologie expérimentale)
On observe son association dans une population avec une maladie
(Physiopathologie clinique)
C’est un marqueur
On identifie si ce marqueur prédit la survenue d’évènement de manière
robuste (différentes populations, par rapport à d’autres marqueurs…)
C’est un Facteur de risque
Ce paramètre est une cible thérapeutique d’intérêt
C’est un acteur.
CRP :
Physiopathologie expérimentale et clinique
CRP: Physiopathologie expérimental et clinique
Modèles animaux
Approche expérimentale humaine
Quelque soit le stade de la maladie, le type, la sévérité
CRP est associé à l’athérosclérose, l’HTA, la
coronaropathie, l’insulinorésistance ou l’insuffisance
cardiaque
Potential Mechanisms Linking CRP
to Atherothrombosis
Marker for subclinical
Confounding by cigarette
consumption
atherosclerosis
- EBCT / IMT / ABI
Innocent bystander
- Acute phase response
Marker for insulin
resistance/ obesity
Cytokine surrogate
- IL-6, TNF-α
α, IL-1β
β
Marker for endothelial
dysfunction
Direct effects of CRP
- Innate immunity
- Complement activation
- CAM induction
Marker for
dysmetabolic syndrome
Marker for plaque
vulnerability
Prior infection
- Chlamydia, H pylori, CMV
Inflammation (hs-CRP)
Correlates with Abdominal Fat
N = 159 men, mean age 43 years
Waist circumference
44
*
42
†
*
*
Inches
40
38
36
CRP quintiles
P < 0.0001 vs *quintile 1; †quintile 2; ‡quintile 3
Lemieux I et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:961-7.
Després J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.
*†‡
CRP: Epidémiologie Clinique
CRP: Epidémiologie Clinique
hs-CRP comme FdR CV
MRFIT (Kuller 1996)
CHD Death
PHS
(Ridker 1997)
MI
PHS
(Ridker 1997)
Stroke
CHS/RHPP
PHS
(Tracy 1997) CHD
PVD
(Ridker 1998)
WHS
(Ridker 1998, 2000)
CVD
MONICA
(Koenig 1999)
Helsinki
(Roivainen 2000)CHD
CHD
Caerphilly(Mendall 2000)CHD
Britain
(Danesh 2000)
CHD
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Relative Risk (upper vs lower quartile)
hsCRP and CVD
Independent marker for CVD
Non-specific acute-phase liver protein
produced with tissue injury/inflammation
< 1 – Low risk
1-3 mg/L – Average risk
> 3 mg/L – High risk
> 10 – Non-CV inflammation
6.0
Apport d’un nouveau marqueur
Message
Il ne suffit pas de dire
qu’un marqueur augmente
le risque de x %
Il faut montrer ce
qu’il apporte de plus
à l’estimation du risque
hsCRP and CVD
Puissance
respective
de divers
paramètres
C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease.
John Danesh, N Engl J Med 2004;350:1387-97.
Framingham : les grandes étapes
>1500 articles scientifiques publiés
1960 Cigarette smoking found to increase the risk of HD
1961 Cholesterol level, blood pressure, and
electrocardiogram abnormalities found to increase
the risk of HD
1967 Physical activity found to reduce the risk of HD
and obesity to increase the risk of HD
1988 High levels of HDL cholesterol found to reduce
risk of death
1998 Development of simple coronary disease prediction
algorithm involving risk factor categories to allow physicians
to predict multivariate coronary heart disease risk in patients
without overt CHD
Cardiovascular event-free survival in women
using combined LDL-C and CRP measurements
1.00
Low LDL-C, low CRP
0.99
Probability
of eventfree survival
High LDL-C, low CRP
0.98
Low LDL-C, high CRP
0.97
0.96
High LDL-C, high CRP
0
LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein
Median LDL-C=3.2 mmol/L (124 mg/dL)
Median CRP=1.5 mg/L
Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565.
hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events:
Women's Health Study (WHS)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Quartile of 4
TC: HDLHDL-C
3
3
2
2
1
1
4 Quartile
of hshs-CRP
Message
Associer les marqueurs
est plus discriminant
Si le nouveau marqueur modifie
significativement la classification
du niveau de risque des patients
The Reynolds Risk Score
www.reynoldsriskscore.org
More predictive than Framingham or ATP III
scoring
Re-classified 40-50% of intermediate risk
women into higher or lower categories
Ridker et al, JAMA. 2007; 297
Reynolds Risk Score
Clinical Risk Algorithms
Best Fitting Model A
Clinically Simplified Model B
Age
Age
HbA1c (diabetic)
HbA1c (diabetic)
BP
BP
Current smoking
Current smoking
hsCRP
hsCRP
Parental Hx < 60 yo
Parental Hx < 60 yo
ApoB100
Non-HDL-C
Apo A-1
HDL-C
Lp(a) if Apo B100 >100
Reynolds Risk Score
Clinical Risk Algorithms
Best Fitting Model A
Clinically Simplified Model B
Age
Age
HbA1c (diabetic)
HbA1c (diabetic)
BP
BP
Current smoking
Current smoking
hsCRP
hsCRP
Parental Hx < 60 yo
Parental Hx < 60 yo
ApoB100
Non-HDL-C
Apo A-1
HDL-C
Lp(a) if Apo B100 >100
CRP : Pharmacologie expérimentale
Un modèle d’inflammation
le continuum HTA et athérosclérose
Hypertension
Pr
og
res
sio
n
Microinflammation
de
la
ma
la
Remodelage vasculaire
die
va
Athérosclérose
scu
lai
re
Atteinte des
organes cibles
Effets sur l’athérosclérose de l’olmesartan
De l’HTA à l’athé
athérosclé
rosclérose
Hypertension
Pr
og
res
sio
n
Microinflammation
de
la
ma
la
Remodelage vasculaire
die
va
Athérosclérose
scu
lai
re
Atteinte des
organes cibles
Protocole EUTOPIA
S6
+/- HCTZ
12,5 mg ou 25 mg
n = 99
placebo
2 semaines
de placebo
J0
S6 + Pravastatine 20mg/j
S12
olmesartan
20 mg/j
n = 100
MESURES
PAS et PAD,
cholestérol, HDL,
LDL, triglycérides
hs-CRP, TNFα,
IL-6, ICAM-1,
MCP-1
Fliser et al Circulation 2004
EUTOPIA: l’olmésartan réduit les marqueurs de l’inflammation
% Change in serum
5
Olmesartan
week 12
0
-5
-10
-15
-20
*
ILIL-6
week 12
0
-5
-10
-15
-20
*
*
#
week 12
1
-1
-3
-5
-7
-9
*
-11
#†
-15
MCPMCP-1
2
% Change in serum MCP-1
% Change in serum IL-
week 6
week 6
3
-13
**
-25
5
5
week 6
LDLLDL-cholesterol
week 12
0
-2
-4
*
-6
#
-8
**p
**p<0.02, *p
*p<0.05, #p<0.01 vs. baseline
†p<0.05 olmesartan vs. placebo
% Change in serum LDL-cholesterol
Placebo
week 6
hs TNFTNF-alpha
% Change in serum hsTNF-alpha
hs CRP
5
week 6
week 12
0
-5
-10
-15
-20
*
*
Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103–
2004;110:1103–1107
CRP: Pharmacologie Clinique
Essais
Population
Antibiothérapie et Coronarien
Athérosclérose
Critères
intermédiaires
Paramètres
inflammatoires
Effets sur la
mortalité
Aucun
Cyclines
CORONA
10 mg de rosuvastatine
GISSI HF
10 mg de rosuvastatine
AURORA
10 mg de rosuvastatine
JUPITER
Insuffisance
cardiaque
ischémique
Insuffisant
cardiaque
Réduction du LDL
de 45%
Aucun
Réduction du LDL
de 40%
Aucun
Insuffisants
rénaux
chroniques
?
Réduction de 50%
du LDL et de la
CRP
Réduction de 40%
du LDL et de la
CRP
Aucun
Réduction de la
CRP
Effet neutre ou
augmentation
20 mg de rosuvastatine
Population
Les inhibiteurs de
la COX et les AINS différente
Reduction de la
mortalité totale
mais pas CV
Qu’apporte un nouveaux marqueurs ?
EPIDEMIOLOGIE
Critère intermédiaire
Morbi – Mortalité CV
PHARMACOLOGIE
Effet attendu pharmacodynamique
Morbi – Mortalité CV
Critère intermédiaire
?
?
?
Effet inattendu
Critère intermédiaire
Morbi – Mortalité CV
Marqueurs du risque cardiovasculaire
Le risque CV peut être quantifié avec
des abaques reposant sur des paramètres
D’obtention aisée,
Reproductibles,
Peu onéreux
Largement validés
Marqueurs du risque cardiovasculaire
Ces paramètres majeurs sont :
L’âge, le sexe,
Les antécédents familiaux CV
La pression artérielle,
Le CT, le LDL et le HDL cholestérol,
La présence ou non d’un diabète
Le tabac.
Messages
1. Un marqueur n’est pas toujours un facteur
2. La CRP est un marqueur, pas un FDR ni un acteur
3. Le poids des facteurs est différent
4. Les marqueurs sont synergiques
5. La modification d’un marqueur est parfois
sans effet
6. Utiliser des marqueurs simples pour évaluer
le risque
7. Modifier les facteurs de risque,
pas les marqueurs
Le risque cardiovasculaire c’est simple
comme les 5 doigts de la main!
LDL
HTA
Tabac
Hérédité
Diabète
Prise en charge
Facteurs non modifiables :
L’âge, le sexe, les antécédents familiaux CV
Facteurs modifiables à haut niveau de preuve
La pression artérielle, Le tabac, le poids (hors médicaments), LDL
(régime )
Facteurs modifiables à haut niveau de preuve avec certains
médicaments
LDL et Statine
Facteurs modifiables à haut niveau de preuve mais dépend du
médicament et du malade
Diabète
Facteur modifiable à faible niveau de preuve
– TG
– Poids avec les médicaments