Les démences mixtes - Innovation Alzheimer

13 FEVRIER 2015 21/02/15 IntroducHon Les démences mixtes Marie-­‐Anne MACKOWIAK CMRR Lille •  La plupart des études épidémiologiques ont défini la « démence mixte » comme la coexistence d’une MA et de lésions vasculaires cérébrales (Delay et Brion,1962; Tomlinson, 1970; Roman 1993 et 2002; Rockwood, 2000) •  AssociaHon fréquente de ces 2 processus lésionnels chez la personne âgée –  FdR communs (HTA, Apoε4, …) •  La neuro-­‐imagerie a permis d’améliorer significaHvement le diagnosHc des démences mixtes –  Mais les études neuropathologiques montrent que le diagnosHc reste sous-­‐évalué du vivant des paHents IntroducHon •  DiagnosHc difficile : rôle respecHf de chaque pathologie ? –  Prévalence élevée d’hyperdensités en IRM chez les sujets âgés (Longstreth, 1996; 1998) et chez MA (Kuller, 2005) –  Atrophie hippocampique non spécifique MA •  dans 28% des DV (Zarow, 2012) –  AVC peut révéler une MA infraclinique Epidémiologie •  Etudes cliniques : ≈ 20-­‐30 % Rohn, Int J Clin Exp Pathol. , 2014 JOURNEE CM CMRR BNA 1 13 FEVRIER 2015 21/02/15 Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques •  Prévalence des démences mixtes plus élevée que celle des études épidémiologiques classiques (Kalaria, J Clin Neurol, 2006) •  Lésions vasculaires fréquentes dans les cohortes clinico-­‐pathologiques des sujets âgés : –  Infarctus macroscopique : 30 à 50% des sujets –  microinfarctus et lésions des peHts vaisseaux pas toujours visualisées (IRM : détecHon +++ des infarctus macroscopiques) –  Si prise en compte infarctus microscopiques, pathologie des peHts vaisseaux, anomalies de la SB → > 75% des sujets âgés (Neuropathology Group of the La moiHé des MA probables auraient une pathologie mixte (Schneider, 2009) Medical Research Council CogniOve FuncOon and Ageing Study, Lancet, 2001) Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques •  Varie de 0 à 55% selon les études (Zekri et al, 2005) •  Le concept de démence mixte = Large spectre de combinaison possible •  Selon les pays (facteurs de risque vasculaires) •  Selon les critères diagnosHques uHlisés –  Classés dans les DV (études avec prévalence basse) –  Seuil lésionnel : »  lésions vasculaires et dégénéraHves en quanHté suffisante pour certains études »  MA associée à la présence de lésions ischémiques cérébrales pour d’autres (études avec prévalence haute) = Difficultés de proposer un seuil lésionnel au-­‐delà duquel les modifica8ons neuropathologiques doivent être considérées comme significa8ves JOURNEE CM CMRR BNA Lésion vasculaires Lésions Alzheimer •  Démences mixtes si : –  MA + larges infarctus (Jellinger, 2005) –  Mais importance des lacunes et de l’areinte des peHts vaisseaux (Nun study, Snowdon, 1997; Esiri, 1999) 2 13 FEVRIER 2015 21/02/15 Critères de Maladie d’Alzheimer Critères diagnosHques clinique de DM •  Rockwood (Ann N Y Acad Sci, 2000) -­‐ ConsorHum for the InvesHgaHon of Vascular Impairment of CogniHon (CIVIC) : ð 2 démarches possibles pour poser le diagnosHc de démence mixte : •  Critères démence liée à la maladie d’Alzheimer du NIA-­‐AA (Mc Kahnn, 2011) –  Probable Démence liée à la MA : •  Critères cliniques •  +/-­‐ Evidence du processus neuropathologique de MA 1)  Sujet dont le diagnosHc clinique et neuropsychologique est évocateur d’une MA & imagerie cérébrale ↔ lésions vasculaires 2)  Sujet répondant à la fois aux critères cliniques de MA et de DV –  Possible Démence liée à la MA si : •  Maladie cérébrovasculaire : –  Cf Critères DV –  lésions vasculaires –  Preuve du processus neuropathologique de MA (biomarqueurs LCR, TEP amyloïde, examen neuropathologique) Démences vasculaires : anciens critères Critères de Maladie d’Alzheimer •  Critères de recherche maladie d’Alzheimer mixte IWG-­‐2 (Dubois, 2014) –  Critères de MA (clinique et biomarqueurs de lésions neuropathologiques) –  Présence d’une pathologie associée : • 
• 
• 
• 
Hachinski (1975) DSM-­‐IV (1994) ADDTC (Chui, 1992) : NINDS-­‐AIREN (Romàn, 1993) : –  Démence vasculaire probable –  Démence vasculaire peu probable •  Pathologie cérébrovasculaire : –  Histoire documentée d’un AVC et/ou signes neurologiques focaux
ET –  ≥ 1 anomalie suivante sur l’IRM : lésion vasculaire en relaHon avec l’AVC clinique, pathologie des peHtes artères, infarctus lacunaires stratégiques ou hémorragies cérébrales •  Trouble de la mémoire précoce •  EvoluHon progressive –  Démence mixte → Maladie d’Alzheimer accompagnée d’une pathologie cérébrovasculaire (Romàn, 1993 et 2002) CorrélaHon clinico-­‐
pathologiques (Gold, 1997) 1) Critères de l’ADDTC et NINDS-­‐AIREN sensibles pour la détecHon des DV mais moins efficaces pour différencier les DM des DV 2) Démences mixtes mieux reconnues par NINDS-­‐AIREN/ADDTC JOURNEE CM CMRR BNA 3 13 FEVRIER 2015 21/02/15 EvoluHon des critères cliniques de DV •  Diversité éHologique +++ : –  Démence post-­‐AVC : ð Concept de VCI (O’Brien, 2003) puis de VCD (Romàn, 2004) –  Démences vasculaires : •  Démence par infarctus mulHples
•  Démence vasculaire ischémique sous corHcale (Erkinjun\, 2000): –  La plus fréquente (36-­‐67% des études cliniques) –  Critères IRM de la DVISC : 2 types (« Binswanger » et « lacunaire ») EvoluHon des critères cliniques de DV •  Démence par infarctus stratégique •  Démence de cause hémorragique •  Démence des artériopathies spécifiques •  Démence par hypoperfusion •  ≈ 20-­‐30 % des paHents survivants d’un AVC → Démence •  = Démences post-­‐AVC pas toutes la conséquence directe de lésions vasculaires : 2/3 DV, 1/3 MA + pathologie cérébrovasculaire (=démence mixte) – Un AVC peut révéler une MA infra-­‐clinique – La démence peut précéder l ’AVC sans que le diagnosHc n’ait été porté (Hénon, 1997 et 2001; Pendlebury, 2009) –  Démences mixtes : MA + lésions cérébro-­‐vaculaires : •  DiagnosHc difficile •  Absence de critères diagnosHques spécifiques •  Nécessité d’harmoniser les protocoles d’évaluaHon des troubles cogniHfs d’origine vasculaire avec des protocoles/bareries applicables en praHque clinique (Stroke, 2006) –  Imagerie Cérébrale –  EvaluaOon neuropsychologique : tests spécifiques et sensibles pour disOnguer MA et DV –  EvaluaOons des foncOons exécuOves, épreuves chronométrées, … –  EvaluaOon mémoire épisodique (pour disOnguer MA) –  AdaptaOon française en 2007: Etude GRECog-­‐vasc (Godefroy, 2012&2013) »  normalisaOon et validaOon en cours –  Neuropathologie : Nécessité de protocoles standardisés applicables dans tous les centres : –  Score vasculaire (Deramecourt & Kalaria, 2012) JOURNEE CM CMRR BNA 4 13 FEVRIER 2015 21/02/15 American Heart AssociaHon/American Stroke AssociaHon (Gorelick et al, 2011) •  ATCD clinique d’AVC ou lésions vasculaires sur IRM semblant en relaHon avec les troubles cogniHfs (pas obligatoirement ATCD d’AVC) •  DV = Areinte ≥ 2 fct cogniHve (pas obligatoirement la mémoire) –  DV probable : •  RelaHon temporelle évidente entre l’AVC et le début des troubles cogniHfs •  RelaHon entre la sévérité et la présentaHon des troubles cogniHfs et la présence d’anomalies cérébrovasculaires étendues sous corHcales (ex : CADASIL) –  DV possible : Evidence d’une pathologie neurodégénéraHve associée ou d’une pathologie pouvant affecter la cogniHon : •  Histoire clinique d’une autre pathologie neurodégénéraHve •  Biomarqueurs MA/généHque MA ActualisaHon des critères de DV •  VASCOG Statement (Alzheimer Dis Ass Disorder, 2014) ActualisaHon des critères de « Vascular CogniHve Disorders (VCD)» suite aux nouveaux critères de MA du NIA (2011) et à la nouvelle version du DSM 5 (2013) ActualisaHon des critères de DV •  VASCOG Statement (2014) : 1)  Présence d’un trouble cogniHf (subjecHf et objecHf) -­‐ Bareries Harmonisées (Hachinski, 2006) 2) EHologie vasculaire aux troubles : –  Une des présenta8ons cliniques suivantes : •  Début des troubles cogni8fs relié temporellement à un événement cérébrovasculaire (début brutal, aggravaHon en marche d’escaliers, …), et persistant 3 mois après l’événement •  Troubles cogniHfs /profil sous-­‐cor8co-­‐frontal, en l’absence d’ AVC clinique et ≥ 1 des éléments suivants : troubles de la marche précoce (marche à peHts pas, démarche apraxique, …), symptômes urinaires (pollakiurie, urgenturie), troubles de personnalité et de l’humeur (aboulie, dépression ou hyperémoHvité) ActualisaHon des critères de DV •  VASCOG Statement (2014) : 2) EHologie vasculaire aux troubles : –  Lésions vasculaires significa8ves (IRM +++ ou TDM) : JOURNEE CM CMRR BNA 5 13 FEVRIER 2015 21/02/15 ActualisaHon des critères de DV •  VASCOG Statement (2014) : – VCD pure peu probable ↔ MA avec lésions cérébrovasculaires associées •  Trouble de la mémoire précoce et aggrava8on progressive des troubles de la mémoire et d’autres foncHons cogniHves (sans lésion focale sur l’imagerie) Démences mixtes: données cliniques • 
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Sujets plus âgés (Bruandet,2008; James,2012) Femmes (Del Ser, 2005) Niveau socio-­‐culturel faible (Rockwood, 2000; Del Ser, 2005) Troubles du comportement et de l’humeur > MA Signes et symptômes neurologiques (Rockwood, 2000) : –  Marche lente –  Signes de focalisaHon –  Signes frontaux •  Présence de FDR vasculaire non obligatoire (Lee, 2000; Heyman, 1998; Del Ser, 2005; Rockwood, 2000) Démences mixtes: données neuropsychologiques •  Profil cogni8f de MA (profil typique +++) : –  + trouble des foncHons exécuHves (ralenHssement, trouble de la flexibilité mentale…) –  + réducHon des fluences verbales (Snowdon, 1997; Reed, 2007) –  + trouble arenHonnel (Kandiah, 2009, Dong,2013) –  +/-­‐ troubles visuoconstrucHf (Snowdon, 1997; Dong, 2013) –  Score cogniHf global (Schmidtke, 2002;Dong, 2013) •  DV + MA associée : –  Profil sous-­‐corHco-­‐frontal +++ –  + trouble de la mémoire épisodique –  + évoluHon progressive JOURNEE CM CMRR BNA Démences mixtes: imagerie cérébrale •  IRM : 3D-­‐T1, T2, Flair, T2*-­‐écho de gradient, et diffusion/ADC (Hachinski, 2006) Plus sévère que MA pure –  Lésions vasculaires : infarctus de grande taille, infarctus mulHples ou stratégiques (thalamus, NGC), lésions extensives de la SB, hémorragies, … –  Angiopathie amyloïde –  Atrophie cérébrale : diffuse et /ou focale (hippocampe, régions temporo-­‐
pariéto-­‐occipitales) •  TEP : –  18F-­‐FDG : hypométabolisme carrefours/précunéus MA –  Amyloïde (recherche) : •  PSD : –  Etude pilote : TEP-­‐PIB + chez 4/10 paHents (Mok, 2010) •  DV : TEP-­‐PIB + chez 1/3 des sujets (Lee, 2011; Yoon, 2013) = Intérêt dans le diagnosHc des démences mixtes chez les sujets avec critères cliniques et IRM de DV 6 13 FEVRIER 2015 21/02/15 Critères Démences mixtes Pour résumer Démences mixtes: biomarqueurs du LCR •  Critères MA (McKahnn, 2011; Dubois, 2014) –  + lésions vasculaires contribuHves sur l’IRM ↔ « ExperHse clinico-­‐radiologique » ? •  Pas de biomarqueurs spécifiques des DV (Sachdev, 2014) •  Biomarqueurs de MA (McKahn, 2011; Dubois, 2014) : •  Critères DV (Sachdev, 2014) –  Profil cogniHf atypique (troubles en mémoire épisodique +++) –  EvoluHon progressive des troubles cogniHfs/en mémoire épisodique –  Marqueurs du processus neuropathologique de MA (PL, TEP-­‐FDG ou amyloïde, IRM) –  æ Aβ1-­‐42 –  ä Tau-­‐Total et P-­‐Tau •  Si on suspecte 2 pathologies concomitantes : la pathologie principale doit être codée « possible » et non « probable » •  Angiopathie amyloïde Downloaded from jnnp.bmj.com on September 13, 2012 - Published by group.bmj.com
Cerebrovascular disease
Rapidly progressive cognitive and neurological decline: cerebral
amyloid angiopathy related inflammation
CAA is clearly a direct cause of cognitive impairment in the
uncommon but clinically striking presentation of CAA related
inflammation (also termed cerebral amyloid angiitis, amyloid
b related angiitis and cerebral amyloid inflammatory vasculopathy).126 CAA related inflammation typically affects older
adults, who present with acute to subacute cognitive decline,
headache, behavioural change, seizures and focal neurological
deficits.126 Typical MRI findings include patchy or confluent,
asymmetric T2 weighted or FLAIR white matter hyperintensities (with or without mass effect and leptomeningeal or
parenchymal enhancement).126 T2* weighted gradient recalled
echo (T2*-GRE) or susceptibility weighted imaging (SWI) may
reveal previous lobar haemorrhage and/or multiple cortical and
subcortical microbleeds.126 The major differential diagnoses
include infections (in particular progressive multifocal leucoencephalopathy), neurosarcoidosis, immune related conditions (eg,
acute disseminated encephalomyelitis)127 and malignancies.126
Definite diagnosis requires brain and leptomeningeal biopsy
showing perivascular inflammation with mononuclear or
multinucleated giant cells associated with Ab laden vessels
and/or frank vasculitis.126 Although the clinical course of
CAA related inflammation is varied, it is important to recognise
because it may respond well to immunosuppressive treatment
(eg, high dose corticosteroids or cyclophosphamide).126 128
This distinct syndrome has parallels with that observed in
patients with AD who developed meningoencephalitis after
immunisation against human Ab, where postmortem examination revealed inflammation and/or vasculitis associated with
CAA.129 130
attacks responded to anticonvulsants while the other two
patients showed improvement after cessation of antiplatelet
therapy. Typical TIA-like episodes have also been reported in
CAA133 but whether these are genuinely due to ischaemia and
should be treated with antithrombotic agents requires further
study.
NEUROIMAGING (MRI) CORRELATES OF CEREBRAL AMYLOID
ANGIOPATHY
The important MRI correlates of CAA (figures 4 and 5) include:
< Cerebral microbleeds
< White matter changes (leukoaraiosis)
< Convexity subarachnoid haemorrhage
< Cortical superficial siderosis
< Silent acute ischaemic lesions
Cerebral microbleeds
The widespread use of T2* weighted MRI sequences in the past
decade or so has led to the increasing detection of CMBs: small,
well demarcated, hypointense, rounded lesions, not detected on
conventional MRI (figure 4DeG).136 Histopathological studies
show that CMBs correspond to focal accumulations of haemosiderin laded macrophages (a blood breakdown product) adjacent to abnormal small vessels affected by hypertensive
angiopathy or CAA.137 138 There is increasing evidence that
hypertensive vasculopathy is associated with CMBs in deep
brain regions (basal ganglia, thalamus and brainstem) whereas
CAA is characterised by CMBs in a lobar distribution136 138 with
a predilection for the parietal lobes.104 The Rotterdam scan
study139 140 showed a strong association between strictly lobar
(but not deep) CMBs and ApoE 34, consistent with the well
known relation of this allele with CAA.49 A recent imaging
study in clinically probable CAA, using non-invasive amyloid
imaging with Pittsburgh Compound B (PiB), found that CMBs
correspond to areas with a high concentration of amyloid.141
Moreover, CMBs correlate with the risk of lobar ICH recurrence,142 suggesting an important role in prognosis (as well as
diagnosis) in CAA.11
Angiopathie amyloïde et maladie d’Alzheimer Transient focal neurological episodes
After ICH, the next most commonly described clinical presentation of sporadic CAA is with transient neurological
episodes,131e133 sometimes termed ‘amyloid spells’. The most
common type of attack involves recurrent, stereotyped episodes
of ‘positive’ spreading sensory symptoms (paraesthesias).131 132
Although there are a number of small case reports and
series,131 132 134 135 no large systematic studies have investigated
the prevalence or semiology of these phenomena. At least two
other types of transient events have been described: partial
motor seizure-like episodes (eg, limb shaking); and visual
disturbances (usually positive visual symptoms similar to
migrainous auras). Spells are typically brief, almost always less
than about 30 min, and usually less than a few minutes. The
attacks seem likely to be related to haemorrhagic components of
CAA: associated neuroimaging findings reported include CMBs
and convexity subarachnoid haemorrhage (cSAH) in the cortical
region corresponding to the spell (figure 4E).131 135 The diagnosis
of these CAA related attacks is of clinical relevance as they seem
to precede serious symptomatic ICH in some patients; antiplatelet or anticoagulant use following such an attack misdiagnosed as a transient ischaemic attack (TIA) could therefore cause
potentially avoidable intracranial bleeding. The underlying
mechanisms of CAA transient spells remain unclear but could
include seizure-like activity (perhaps related to small areas of
bleedingdfor example, microbleeding, cSAH or superficial siderosis); a direct effect of amyloid or bleeding on local cortical
function; or spreading cortical depression.131 The responsiveness
of these attacks to antiepileptic drugs as well as their spreading
nature in many of the reported cases is in favour of a seizure-like
mechanism for their pathophysiology. In a case series by Roth
and colleagues,132 four out of six patients with these transient
100000 NEURORADIOLOGY: Increased Number of Microinfarcts in Alzheimer Disease at 7-T MR Imaging
90000 •  Dans la MA, AAC très fréquente :
80000 microbleeds as independent variables,
we confirmed the independent association of a diagnosis of AD (P = .009),
while the association with the number
of lobar microbleeds was not associated
with the number of microinfarcts (P
= .280). No correlation was found between the number of microinfarcts and
microbleeds. No association was found
between the presence and/or absence
of microinfarcts and microbleeds. Finally, a significant negative association
(adjusted for age and sex) was found between the MMSE score and the number
of cortical microinfarcts (P = .009).
Figure 1
–  Autopsie > 90% des cas (Kalaria and Ballard, 1999; Jellinger 2002)
–  Cohorte CMRR avec IRM 3T
–  Dépôts amyloïdes dans les capillaires corticaux
–  Associée aux dépôts amyloïdes parenchymateux de la MA
–  Associée aux microinfarctus
130
Figure 5 A schematic representation of the spectrum of haemorrhagic
and ischaemic manifestations of sporadic cerebral amyloid angiopathy,
visible on MRI.
Démences mixtes F00.2 50000 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:124e137. doi:10.1136/jnnp-2011-301308
40000 Discussion
30000 Hémorragies lobaires
Microsaignements
Hémosidérose superficielle
Leucoaraïose
Microinfarctus corticaux
Using 7-T technology, we showed the
occurrence of cortical microinfarcts in
AD patients in vivo. Subjects with AD
have an increased number of microinfarcts compared with elderly control
subjects. In this respect, in AD, the
frontal, parietal, and occipital lobes
were most severely affected by these
lesions, whereas the temporal lobe was
only mildly affected. The observed association between microinfarcts and
AD was independent from the clinical
diagnosis of CAA. Moreover, a higher
number of microinfarcts were associated with decreased cognitive functioning. These results open up the possibility of obtaining a better understanding
of the contribution of microinfarcts to
the pathophysiology of AD and vascular
dementia.
It has been suggested that the underlying cause of microinfarcts in AD
patients is most likely hypoperfusion,
which is a common phenomenon in AD
patients, causing white matter changes
and also cortical microinfarcts (26).
Our data confirm previous pathologic
studies in which it was also shown that
in AD subjects, microinfarcts were
mainly located in the frontal, parietal,
and occipital regions (26,27). However,
our in vivo data show a higher prevalence of these small ischemic lesions
than is reported in most histopathologic studies (1–3). This is probably
due to the fact that in our analyses
a whole brain approach was used,
whereas in the histopathologic studies
20000 10000 19,8% 19,7% 19,5% 19% 23% 0 2009 Figure 1: Transverse (left), sagittal (middle), and coronal (right) FLAIR MR images show (a) juxtacortical
microinfarct (arrows) in an AD patient and (b) cortical microinfarct (arrows) in a control subject.
subjects (Table). Scores for global
cognitive functioning (MMSE scores)
were significantly lower in AD patients
than in control subjects. Interobserver
agreement for detecting microinfarcts
was excellent (k = 0.91, P , .001).
The Table and Figure 3 show
the number of microinfarcts in both
groups. The mean number of microinfarcts was higher in the AD group
(mean, 7.2) compared with the control
group (mean, 1.8) in the whole brain
(P , .005) (Fig 3), with most of the
microinfarcts found in the frontal, parietal, and occipital lobes (Table). The
occurrence of at least one microinfarct
was not different between the groups:
86% (12 of 14) in AD patients and
72% (13 of 18) in control subjects (P =
.360). Receiver operating characteristic
analysis indicated that a cut-off value
208
JOURNEE CM CMRR BNA MA 60000 •  Lésions associées à l’AAC :
– 
– 
– 
– 
– 
Démences 70000 •  1/3 des MA = AAC possible ou probable (Ab1-42↓↓/MA sans AAC)
•  AAC type I
DM= 19 à 20% des démences de la BNA van Rooden et al
of five microinfarcts shows the highest sensitivity and specificity to detect
AD. By using a cut-off of five microinfarcts or more, the prevalence was significantly different between the groups:
64% (nine of 14) in AD patients and
6% (one of 18) in control subjects (P
, .001).
Participants fulfilling the Boston
criteria for CAA had more microinfarcts (mean, 6.6) than did participants
without CAA (mean, 3.6) (P = .034).
A negative binomial regression model,
adjusted for age and sex, showed that
AD was independently associated with
the number of cortical microinfarcts
(P = .006), while a diagnosis of CAA
showed an association at trend level (P
= .052). In an additional analysis, using
a negative binomial regression model
with diagnosis of AD and number of
radiology.rsna.org
n
2010 2011 2012 2013 Radiology: Volume 270: Number 1—January 2014
7 13 FEVRIER 2015 21/02/15 RéparHHon diagnosHque des démences Réseau des consultaHons mémoire Nord-­‐Pas de Calais 1997-­‐2006 (n=22000) Nouveaux paHents Alzheimer Alzheimer+Vasculaire DCL DFT DV 1997 25% Autres démences 2001 2006 RéparHHon diagnosHque des démences File acHve paHents déments CMRR 2011-­‐2013 (n≈ 1500) 38% 32% 25% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Autres DV DFT DCL Alzheimer +vasc Alzheimer 2011 2012 2013 10% 26% Fazekas systéma8que 27% Conclusion •  DM sous esHmée dans les cohortes épidémiologiques –  Mais données de corrélaHon cliniques/neuropathologie avec anciens critères diagnosHques (Fazekas F, AJR,1987) JOURNEE CM CMRR BNA •  Nouveaux critères diagnosHques de MA et DV •  HarmonisaHon progressive des ouHls neuropsychologiques, IRM et neuropathologiques •  UHlisaHons des biomarqueurs (PL, TEP amyloïde en recherche clinique) •  Nécessité de grandes cohortes prospecHves clinico-­‐
radio-­‐pathologiques •  HarmonisaHon nécessaire (neuropsycho et IRM/
seuil de lésion vasculaire à définir +++) 8 13 FEVRIER 2015 21/02/15 Merci pour votre arenHon JOURNEE CM CMRR BNA 9