analgesie post-operatoire apres remifentanil

ANALGESIE POST-OPERATOIRE
APRES REMIFENTANIL
X SAUVAGNAC - Sce du Pr M LAFFON – CHU CLOCHEVILLE - TOURS
Le rémifentanil est un morphinique agoniste µ pur dont la cinétique d’action rapide
permet d’obtenir un réveil prédictible et une grande sécurité d’utilisation par l’absence de risque d’apnée secondaire, ce qui l’oppose aux autres morphiniques. Son
originalité est due à son métabolisme rapide par des estérases non spécifiques provenant des globules rouges et des tissus. La décroissance plasmatique rapide est directement liée à son élimination : il n’y a pas de redistribution. La demi-vie d’élimination en fonction de la durée de perfusion (demi-vie contextuelle) n’est que de 3 minutes quel que soit le temps de perfusion. L’extubation apparait dans un délai qui ne
dépasse pas en général 16 minutes après l’arrêt du produit [5,13,42].
A cette importante prédictibilité du réveil et de l’extubation quelle que soit la dose,
est associée une apparition très précoce de la douleur postopératoire[14,21].
Dans une étude multicentrique randomisée, Davis et al. [11] ont comparé le réveil
chez 129 enfants, opérés de strabisme et répartis en 4 groupes, selon que l’entretien
de l’anesthésie utilisait du rémifentanil (R), de l’isoflurane (I), du propofol (P) ou de
l’alfentanil (A). Les scores de douleur étaient beaucoup plus élevés dans le groupe R
durant les 30 premières minutes et la nécessité d’administrer un morphinique en SSPI
était plus fréquente après R (25 %), I(20 %) et P (30 %) qu’après A (5 %).
Dans une autre étude, 233 patientes opérées par coelioscopie diagnostique [40], sous
propofol recevaient soit de l’alfentanil (20 μg/kg à l’induction puis 2 μg/kg/min jusqu’au
trocart et 1 μg/kg/min arrêté 10 minutes avant la fin de la chirurgie), soit du rémifentanil
(1 μg/kg à l’induction puis 0,5 μg/kg/min jusqu’au trocart et 0,25 μg/kg/min jusqu’à la
fermeture). La douleur post-opératoire était plus précoce (23 versus 39 min – p<0.05) et
le pourcentage de patients ayant reçu un complément analgésique notamment morphinique était plus élevé (87 versus 65% - p<0.001) dans le groupe rémifentanil.
Deshwitz et al. [12] ont réalisé un travail chez 52 malades opérés de chirurgie digestive ou orthopédique. L’arrêt du rémifentanil sans relai analgésique s’est accompagné
de l’administration d’un morphinique pour 92 % des malades durant les 20 premières
minutes.
Après craniotomie, chez 63 malades, la première demande d’analgésique était plus
précoce après une anesthésie utilisant du rémifentanil que du fentanyl (34 vs 136
min, p<0,05) [25].
Au total, le bénéfice de la courte durée d’action du remifentanil nécessite de gérer très précocement l’analgésie postopératoire.
ANALGESIE POST-OPERATOIRE APRES REMIFENTANIL - 1
Les données observées, tant en expérimentation animale qu'en clinique humaine, ont
clairement démontré que la modulation de la douleur résultait d'une balance entre
l'activité des systèmes antinociceptif et pronociceptif. De nombreuses données expérimentales sont en faveur de l’installation d’un état de tolérance aiguë et d’hyperalgie acquis à la suite de l’administration pendant quelques heures d’un morphinique à
forte dose. Ainsi, l'augmentation du niveau de douleur pourrait ne pas être seulement
le reflet des influx nociceptifs, mais résulterait aussi d'une sensibilisation à la douleur
[41]
L’épuisement de l’effet antinociceptif d’un morphinique administré à débit constant
ou à une même dose en bolus itératifs a été obtenu après quelques heures d’administration chez l’animal. L’équipe de Guy Simonnet [34] a constaté chez l’animal, à l’arrêt d’une perfusion de 2 heures d’héroïne, un état d’allodynie et d’hyperalgésie. Cet
état était dose-dépendant et persistait 2 à 3 jours. La tolérance aigue aux opiacés
semble être du moins partiellement médiée par le contrôle des récepteurs µ par les
voies glutaminergiques dans le système nerveux central [29]. Cette tolérance aiguë
s’associe à un état d’hyperalgie après l’arrêt du morphinique [3,30,35].
Tout ceci peut être à rapproché du classique effet rebond de la naloxone quand elle
est utilisée pour antagoniser la dépression respiratoire des morphiniques. L’allodynie
expérimentale après arrêt d’une perfusion d’héroïne peut être prévenue par la préadministration d’un antagoniste des récepteurs NMDA, le MK 801 qui, comme la kétamine, bloque le canal des récepteurs NMDA en se fixant sur le site de reconnaissance
phencyclidine [34]. Les morphiniques n’exerceraient pas seulement des effets inhibiteurs sur la nociception, ils auraient aussi des actions facilitatrices et notamment, ils
stimuleraient une boucle NMDA par l’intermédiaire d’une protéine kinase [9,17]
Tolérance aiguë morphinique et hyperalgie sont donc deux phénomènes d’un
même mécanisme [30,35]. Ils sont dépendants de la dose. En effet, ils sont d’autant
plus intenses et apparaissent d’autant plus rapidement que la dose administrée est
élevée [7,34]. Cette tolérance s’installe d’autant plus rapidement que le morphinique
a une cinétique rapide [15]. En effet, de fortes doses de rémifentanil, sont responsables d’une tolérance aiguë avec des besoins morphiniques accrus dès le peropératoire
mais également en post-opératoire. Après une anesthésie utilisant du rémifentanil
pour une chirurgie abdominale avec laparotomie, le niveau de douleur postopératoire
et la consommation de morphine en PCA sur 24 h étaient d’autant plus importants que
le débit moyen de perfusion du rémifentanil était élevé [22]. La courbe cumulée de
morphine consommée du groupe rémifentanil était progressivement divergente de
celle du groupe desflurane et les niveaux de douleur étaient plus élevés sur les 24
heures, ce qui indiquait que l’état hyperalgique était prolongé. [22]. De même, Chez
neuf volontaires sains, recevant une perfusion continue de 0,1 µg/kg de rémifentanil
durant 4 heures [51], un état de tolérance morphinique, évalué par des tests thermiques et des tests de pression, est apparu 1h30 après le début de la perfusion, se traduisant par une diminution de la réponse analgésique à une même dose de rémifentanil. Pourtant, une étude crossover placebo-controlée randomisée menée en double
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aveugle auprès de volontaires n’a pas retrouvé de tolérance après 3 H de perfusion à
0,08 mcg/kg/min [24].
Cet état d’hyperalgie postopératoire n’est pas spécifique du rémifentanil, il a aussi
été observé avec d’autres morphiniques comme le fentanyl pour des patientes au
cours d’hystérectomies par voie abdominale [10].
La conséquence clinique pour limiter les douleurs postopératoires et la consommation d’analgésiques après rémifentanil est d’administrer en per-opératoire des
doses modérées de rémifentanil, équivalentes à celles que l’on utilise avec les morphiniques plus anciens (fentanyl, sufentanil, alfentanil) quand une extubation précoce
postopératoire est envisagée. Ainsi, au cours d’une anesthésie générale, la composante anesthésique demeure prépondérante, exerçant à la fois perte de conscience et
effet antinociceptif, le rémifentanil étant administré à des débits ne dépassant pas
0.25 µg/kg/min (correspondant à 6ng/ml en concentration cible au site d’action). En
fait, à ces débits, le rémifentanil permet déjà une réduction importante (de l’ordre
de 50%) et optimale des besoins en anesthésiques [6,48].
CHIRURGIE DOULOUREUSE
Il y a plusieurs manières d’envisager l’analgésie post-opératoire après remifentanil :
1) Le malade peut être extubé sous perfusion de rémifentanil : il faut diminuer le
débit de perfusion à 0,1 µg/kg/min puis d’ajuster par palier de 0,025 µg/kg/min en
plus ou en moins afin d’obtenir une analgésie efficace et une ventilation spontanée
adéquate (zones thérapeutiques situées entre 0,025 et 0,25 µg/kg/min).
Après extubation, le relais est pris par de la morphine à la dose de 0,05 mg/kg IV puis
la perfusion de rémifentanil est arrêtée 15 minutes après. Cette technique pourtant
décrite par plusieurs équipes [4,46,52], présente des risques non négligeables d’apnée
et de rigidité thoracique, avec l’absolue nécessité d’avoir une surveillance très
étroite (SaO2, PetCO2, présence attentive d’un médecin anesthésiste), de ne pas utiliser de bolus IV, de diluer le rémifentanil (10 µg/ml), d’injecter lentement (30 secondes) sur une perfusion supplémentaire. L’utilisation doit donc en être limitée [4]. La
faisabilité de l'administration d'une analgésie postopératoire de rémifentanil à objectif de concentration a été étudiée [45]. Schraag et al. proposent une perfusion de rémifentanil contrôlée par le patient durant la période postopératoire immédiate. La
concentration plasmatique moyenne de rémifentanil associée à une analgésie correcte
après chirurgie orthopédique est de 2 ng · mL-1 avec des ajustements de 0,2 ng/ml de
concentration cible en plus ou en moins selon que le patient effectue ou non une
double demande. Aucun épisode de dépression respiratoire sévère ni de sédation excessive n'ont été décrits dans ce groupe de 30 patients. Cette méthode expérimentale
et sophistiquée d'administration postopératoire du rémifentanil s'avère être une voie
de recherche intéressante [45].
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2) stratégie « préemptive »
Une stratégie alternative peut être d’administrer des analgésiques de longue durée
d’action en per-opératoire.
• MORPHINE
Albrecht et al [2] ont comparés les profils de la douleur et du réveil en chirurgie abdominale majeure auprès de 80 patients après 150 mcg de fentanyl, 15 mg de morphine, 15 mg de piritramide, ou 300 mcg de buprenorphine administrés 20 minutes
avant le réveil chez des patients sous remifentanil durant l’anesthésie. L’analgésie
post-opératoire était comparable entre les groupes sans affecter les paramètres du
réveil, avec une transition douce vers une PCA analgésique avant la sortie de SSPI.
Kochs et al [33], ont étudiés en chirurgie abdominale 533 patients qui recevaient soit
150 mcg de fentanyl, soit 15 mg morphine 25 minutes avant la fin de la chirurgie. 90 à
96% des patients nécessitaient une dose supplémentaire (7 mg de morphine ou 50 mcg
de fentanyl ) dans les 20 à 30 minutes après le réveil. Même si les profils d’analgésie
et de réveil étaient comparables entre les groupes, une proportion significativement
plus importante de patients qui recevaient de la morphine présentaient une douleur
faible ou nulle. Munoz et al [38] trouvaient une réduction de 50% d’utilisation des
opiacés en SSPI si la morphine était administrée plus de 40 minutes avant le réveil
de l’anesthésie.
On peut donc administrer de la morphine dès le peropératoire afin d’anticiper l’analgésie post-opératoire. Le moment optimal pour injecter un bolus per-opératoire de
morphine est situé autour de 45 minutes avant la fin de l’intervention chirurgicale. Il
doit être limité à une dose de 0,15 mg/kg [18]. Une dose plus élevée de 0,25mg/kg
peut être responsable d’une dépression respiratoire post-opératoire sans doute liée à
la sommation de l’effet respiratoire du bolus initial de morphine et de la titration
morphinique de complément en post-opératoire [18,38].
Pour Yarmush et al. [52], malgré la dose de 0,15 mg/kg injectée avant l’arrêt du rémifentanil, 77 % des malades avaient des douleurs modérées à sévères durant la première heure postopératoire, nécessitant des doses supplémentaires de morphine titrée à (2 mg IV /5 minutes). Durant les 25 premières minutes, les doses complémentaires ont été de 4 mg (0-10 mg) et entre 25 et 65 minutes, de 7,7 +/- 5,3 mg (extrêmes 2-27 mg). Dans une chirurgie abdominale ou uro-génitale avec laparotomie ou
lombotomie, 80% des malades ont eu besoin au moins d’une réinjection de 3 mg de
morphine IV complémentaire durant la première heure postopératoire en dépit des
doses per-opératoires administrées (0,15 et 0,25 mg/kg) [8]. Dans 2 autres études
[2,33], en dépit de l’injection de 15 mg de morphine avant l’arrêt du rémifentanil
après chirurgie abdominale majeure, 79 et 91 % des malades ont dû recevoir précocement (21 et 28 minutes) une dose de secours de morphine.
Cette demande plus précoce d’analgésique est-elle liée à une variabilité interindividuelle des besoins en morphiniques, à l’absence de titration initiale par injection
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d’une dose fixe de morphine chez un patient ventilé et encore anesthésié, ou encore
simplement au phénomène de tolérance aigue comme on peut le penser ?
Cette pratique souligne en tous cas l’intérêt d’adapter la dose de morphine aux besoins du patient
• KETAMINE
De nombreuses etudes ont essayé de démontrer une amelioration du contrôle de la
douleur post-opératoire avec de faibles doses de kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA.
[23,26]. La majorité des résultats cliniques sur l’évaluation de l’effet analgésique de
la kétamine en peropératoire montrent une action analgésique à distance de l’effet
pharmacologique, ce qui est cohérent avec la définition de l’analgésie préventive
[31,32,37]. Les mécanismes qui sous-tendent les phénomènes de tolérance aiguë et
d’hyperalgésie induite par les morphiniques sont certainement médiés par le récepteur NMDA et des résultats chez l’animal [7], le volontaire sain [51], et en périopératoire [27] suggèrent un rôle prépondérant pour la kétamine. Ainsi, un travail récent a
confirmé que la kétamine administrée par voie intraveineuse en peropératoire puis
pendant 48 heures après une chirurgie colique permettait de réduire l’hyperalgésie
induite par de fortes doses de morphiniques (rémifentanil) peropératoires [27].
Le concept d’analgésie préventive propose donc qu’un produit puisse exercer une action antalgique au-delà de l’effet pharmacologique grâce à la limitation de la sensibilisation du système nerveux. Les résultats récents en ORL ne sont pas très encourageants pour l’utilisation « préemptive » de la ketamine. L’efficacité de la ketamine
n’a pas été retrouvée au cours d’amygdalectomie chez l’adulte [50], ni en chirurgie
ORL en général [20]. En revanche, cet effet analgésique prolongé de la kétamine intraveineuse a été observé en chirurgie viscérale [1], chirurgie ambulatoire [36] ou par
voie péridurale [44]. Deux revues récentes sur l’analgésie préventive, et plus spécifiquement sur l’importance du moment d’administration, ont clairement démontré que
le moment d’administration n’est pas déterminant pour exprimer l’effet analgésique
[37,39]. La quantification de l’effet de la kétamine permet de préciser que la réduction moyenne de l’EVA (0-10 cm) varie entre 0,89 centimètre (à 6 heures post-opératoires) et 0,27 (à 48 heures post-opératoires) mais si l’épargne morphinique obtenue
est significative, elle n’est pas supérieure à celle observée avec des antalgiques utilisés en post-opératoire en association avec la morphine. [16]. Il semble donc que des
doses aussi faibles que 0,15 mg/kg puissent diminuer la douleur post-opératoire ainsi
que les consommations de morphine. Au total, les données de la littérature rapportent que la kétamine s'avère plus efficace si elle est administrée en bolus peropératoire (0,1 à 0,5 mg/kg), suivie d'une administration continue à la seringue électrique et durant les 48 à 72 heures suivant l'intervention (1 à 2 µg/kg par minute).
À ces doses, la kétamine améliore significativement la prise en charge de la douleur postopératoire et n’induit pas d’effets secondaires. Elle limite à la fois l'hy-
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peralgésie postopératoire consécutive au traumatisme chirurgical et celle due à
l'utilisation pendant l'opération de fortes doses d'opiacés. [41].
CHIRURGIE MODEREMENT DOULOUREUSE
L'anticipation de l'arrêt du rémifentanil pour des chirurgies réputées moins douloureuses a été peu évaluée. Aucune différence d’efficacité sur la douleur post-opératoire
immédiate n’a été notée [47] pour des chirurgies faites sous coelioscopie (cholecyctectomie, acte gynéco diagnostique). Après thyroïdectomie, l’association propacetamol-kétoprofene n’améliore pas l’analgésie comparée au kétoprofene seul [19].
Deux essais sont prometteurs en ce qui concerne le néfopam. Kapfer B et al, ont
montré que 10 mg de kétamine et 20 mg de néfopam réduisaient à l’identique de 40%
la surconsommation de morphine titrée en SSPI après chirurgie majeure [28]. Une
étude récente va dans le sens du rôle protecteur du nefopam sur la sensibilisation à la
douleur induite par les opiacés. Les patients qui ont reçus en per-opératoire 0,15mg/
kg de morphine, consommaient plus de morphine s’ils recevaient de fortes doses peropératoire de rémifentanil. On ne trouvait pas de différence dans le groupe qui a reçu
en per-opératoire 20 mg de nefopam [49]
Enfin Il peut être aussi demandé au chirurgien d'infiltrer les parois, le péritoine ou les
mésosalpynx avec des anesthésiques locaux. Lors d'arthroscopie, on peut injecter des
anesthésiques locaux, éventuellement associés à des faibles doses de morphine ou de
clonidine, avant l'ablation de l'arthroscope, mais tout ceci n’a pas été évalué après
rémifentanil.
CONCLUSION
Le remifentanil comme les autres opiacés, via son action sur les récepteurs
NMDA, est responsable de façon dose-dépendante d'une exacerbation postopératoire des phénomènes d'hyperalgésie.
En cas de chirurgie douloureuse :
- Les doses de morphiniques utilisées en peropératoire ont un impact sur la
douleur post-opératoire : 0,15 à 0,20 mg/kg de morphine IVD 45 minutes
avant la fin de la chirurgie
- administrer si possible en per-opératoire des doses modérées de rémifentanil de l’ordre de 0,25 mcg/kg/min
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utilisation de ketamine bolus peropératoire (0,1 à 0,5 mg/kg), suivie d'une
administration continue à la seringue électrique et durant les 48 à 72 heures suivant l'intervention (1 à 2 µg/kg par minute).
En cas de chirurgie modérément douloureuse, 60 minutes avant l’arrêt du remifentanil:
analgésie multimodale comportant des antalgiques non morphiniques
(paracétamol +/- AINS +/- néfopam)
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ANALGESIE POST-OPERATOIRE APRES REMIFENTANIL - 10