Le traitement par antidotes pour neutraliser l`effet des

 Notes sur les technologies de la santé en émergence
Le traitement par antidotes pour neutraliser l’effet des
anticoagulants oraux directs
Numéro 138 • Juin 2015
Sommaire
99 Trois antidotes injectables pour neutraliser
l’effet des anticoagulants oraux directs sont
en cours d’élaboration.
99 L’idarucizumab est un fragment d’anticorps
monoclonal humanisé qui neutralise l’effet du
dabigatran, inhibiteur direct de la thrombine.
L’andexanet alfa est une molécule modifiée recombinant le facteur Xa qui renverse les inhibiteurs oraux directs (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) et injectables indirects (enoxaparin,
fondaparinux) du facteur Xa. L’aripazine est
une petite molécule synthétique qui présente
une activité potentiellement universelle de neutralisation de l’effet des anticoagulants.
99 Les preuves cliniques qui soutiennent l’utilisation des antidotes individuels sont actuellement
limitées aux essais de phase 1 et 2 chez des sujets volontaires en bonne santé. Au cours de ces
études, les trois antidotes ont été bien tolérés et
aucune activité procoagulante n’a été observée.
Les essais de phase 3 sont en cours pour
l’idarucizumab et pour l’andexanet alpha.
99 Les données préliminaires laissent entrevoir
des résultats prometteurs, mais plus d’études
seront nécessaires afin d’examiner l’innocuité
et l’efficacité à plus long terme. D’autres
recherches sont aussi requises afin de déterminer l’impact sur la pratique clinique. Des
directives claires devront être diffusées au
moment où ces médicaments de neutralisation seront commercialisés afin de promouvoir un usage adéquat de ceux-ci.
La technologie
Au cours de la dernière décennie, l’utilisation des
anticoagulants oraux directs (AOD; apixaban, dabigatran,
edoxaban, rivaroxaban) a été approuvée pour la prévention
des accidents vasculaires cérébraux chez les patients
souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire (FA); la
prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) après
un remplacement de hanche ou de genou; ainsi que pour
le traitement de la TEV et la prévention de sa récurrence.
[Note : l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban sont
actuellement disponibles au Canada.]1-3 Contrairement à
la warfarine et aux autres antagonistes de la vitamine K,
aucun antidote spécifique n’est actuellement disponible pour
neutraliser l’effet anticoagulant des AOD. Le fait que les
AOD ont une courte durée de vie donne à penser que les
médicaments neutralisants sont inutiles dans les situations
non urgentes. Toutefois, l’absence d’antidotes est inquiétante
dans les situations d’urgence, lors d’une complication
hémorragique grave ou lors d’une intervention chirurgicale
majeure urgente, par exemple4. Trois médicaments de
neutralisation des AOD sont en développement clinique
(voir Tableau 1).
L’idarucizumab (aDabi-Fab/BI 655075/Boehringer
Ingelheim, Allemagne) est un fragment d’anticorps
monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement avec une
grande affinité au dabigatran, un inhibiteur oral direct de
la thrombine (IDT), lui aussi développé par Boehringer
Ingelheim. Il agit de manière compétitive en déplaçant
le dabigatran de la thrombine pour neutraliser l’effet
anticoagulant et pour rétablir la formation de fibrine5. Le
dabigatran présente une affinité à l’idarucizumab qui est
350 fois plus grande que son affinité pour la thrombine8.
La dose à l’étude dans l’essai de phase 3 est de 5 g9. Selon
une information précédant la mise en marché obtenue du
fabricant, l’idarucizumab sera offert en un paquet unique
contenant deux fioles de 50 ml (2 x 2.5 gr.); aucune
reconstitution ne sera nécessaire. La dose entière de 5 g sera
administrée par voies intraveineuses en deux perfusions
consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou en injections de
bolus (Ernie Hampel, Executive Director, Market Access
and Healthcare Affairs, Boehringer Ingelheim Canada Ltd.,
Burlington, Ont. : communication personnelle, 9 mars 2015)
1
L’andexanet alfa (PRT064445 ou PRT4445*/Portola
Pharmaceuticals Inc., US) est une molécule modifiée
recombinant le facteur Xa (FXa) administrée par voie
intraveineuse. Elle a été conçue comme antidote pour
neutraliser l’activité anticoagulante des inhibiteurs
oraux directs (apixaban, edoxaban, et rivaroxaban)
et des inhibiteurs injectables indirects (enoxaparin et
fondaparinux) du FXa. L’andexanet alfa agit avec précision
comme un leurre pour cibler et emprisonner les inhibiteurs
oraux et injectables du FXa présents dans le sang 10. Elle
est dépourvue d’une membrane de liaison au radical d'acide
gamma-carboxyglutamique, ce qui la rend catalytiquement
inactive, mais elle conserve une forte affinité aux inhibiteurs
du FXa6. Deux doses sont actuellement à l’étude dans
les essais de phase 3 : bolus IV de 400 mg suivi d’une
perfusion continue de 4 mg par minute pendant 120 minutes
(neutralisation de l’apixaban)11,12 et bolus IV de 800 mg suivi
d’une perfusion de 8 mg par minute pendant 120 minutes
(neutralisation du rivaroxaban)11,13.
L’aripazine (PER977/ciraparantag/Perosphere Inc., US)
est une petite molécule synthétique conçue avec un vaste
pouvoir de neutralisation et administrée en une seule dose
de bolus IV. Elle se lie aux inhibiteurs oraux de FXa et aux
IDT, ainsi qu’à l'héparine non fractionnée injectable et à
l’héparine de faible poids moléculaire (HFPM) par liaisons
non covalentes et par interactions charge-charge pour
neutraliser l’effet anticoagulant et le saignement7,14. Étant
donné que le programme de développement clinique de
l’aripazine est actuellement en phase 2, il est impossible de
fournir des commentaires sur la dose qui sera étudiée lors
de l’essai de phase 3, dose plus susceptible d’être approuvée
pour usage clinique.
Stade de la règlementation
Actuellement, l’idarucizumab, l’andexanet alfa et l’aripazine
ne sont homologués ni au Canada, ni aux É.-U., ni au
Royaume-Uni, ni dans les pays de l’Union Européenne
(UE)15-17. L’andexanet alfa et l’idarucizumab ont reçu une
désignation de traitement novateur par la US Food and Drug
Administration (FDA) respectivement en novembre 2013 et
en juin 201418-20. Le 26 février 2015, la FDA a aussi désigné
l’andexanet alfa médicament orphelin pour la neutralisation
des effets anticoagulants des inhibiteurs directs et indirects
du FXa chez les patients souffrant d’une hémorragie sévère
et non contrôlée, ou nécessitant des soins ou une intervention
chirurgicale d’urgence10. Le 3 mars 2015, Boehringer
Ingelheim, le fabricant de l’idarucizumab, a annoncé le dépôt
du médicament pour approbation aux É.-U., dans l’UE et
au Canada aux fins d’usage chez les patients nécessitant un
antidote au dabigatran21. Le 24 avril 2015, la FDA a accordé
la désignation pour examen en priorité ou selon un mode
d’approbation accéléré à l’idarucizumab22. Il est à noter
que les résultats finaux des essais cliniques de phase 3 de
l’idarucizumab et de l’andexanet alfa sont attendus9,18,23.
L’aripazine a reçu un statut de mise en œuvre accélérée aux
É.-U. le 15 avril 2015; des essais de phase 3 sont prévus14.
Groupe cible
Sous réserve de la confirmation de leur efficacité et de leur
innocuité, les traitements par ces antidotes répondront à un
besoin chez les patients qui utilisent des AOD et qui ont
besoin d’une neutralisation immédiate de l’effet anticoagulant.
À l’heure actuelle, il est prévu que la population cible pour
ces médicaments sera composée de patients vivant des
situations d’urgence comme des hémorragies sévères ou
des chirurgies urgentes4,9,24. Bien que la perception de ce
qu’est une hémorragie sévère varie d’un essai clinique à
l’autre, l’ISTH (International Society on Thrombosis and
Haemostasis) a développé une classification couramment
utilisée dans le milieu de la recherche qui fournit une bonne
description des effets indésirables graves. En quelques mots,
les hémorragies sévères sont celles qui conduisent à la mort,
qui sont potentiellement mortelles, qui laissent des séquelles
chroniques, ou qui demandent des ressources importantes en
soins de santé. Les types d’hémorragies sévères sont définis
par la classification de l’ISTH comme suit : hémorragie fatale,
saignements se produisant dans des régions du corps délicates
comme le cerveau, la colonne vertébrale, les yeux, la cavité
abdominale, les articulations, le péricarde ou dans un muscle
Tableau 1 : Antidotes En Élaboration Pour Les Anticoagulants Oraux Directs5-7
Antidote
Cible
Structure
Voie
Entreposage
Idarucizumab
(BI 655075)
IDT oral
Fragment d'un anticorps
monoclonal humanisé
IV
Réfrigéré
Andexanet alfa
(PRT064445 ou
PRT4445*)
Inhibiteurs oraux du
FXa; HMFP injectable et
fondaparinux
Protéine modifiée
recombinant le FXa
IV
Réfrigéré
Aripazine (PER977)
Inhibiteurs oraux du FXa
et IDT; HNF injectable,
HMFP et fondaparinux
Petite molécule
synthétique
IV
Température ambiante
IDT = inhibiteur direct de la thrombine; FXa = facteur Xa; IV = intraveineuse; HMFP = héparine à molécule de faible poids;
HNF = héparine non fractionnée.
2
en présence d’un syndrome des loges. Parmi les autres types
d’hémorragie sévère définie par l’ISTH, notons une chute
du taux d’hémoglobine d’au moins 2 g/dL ou la nécessité
d’une transfusion sanguine d’au moins deux sacs de globules
rouges25. Fait à noter, d’autres conditions de santé pour
lesquelles la neutralisation des AOD devrait être considérée
ont été identifiées dans un récent examen. Parmi ces conditions
de santé, notons la présence d’un grand risque d’hémorragie,
comme lors de blessures à la tête chez des patients traités avec
des AOD; une surdose d’AOD chez les patients présentant
des troubles de coagulation ou des troubles plaquettaires,
ou chez les patients prenant aussi des médicaments
antithrombotiques26. Il est à noter que ces conditions de santé
ne sont pas spécifiquement incluses dans les essais cliniques de
phase 3 présentement en cours.
Pratique courante
Chez les patients souffrant d’une hémorragie sévère due à
la prise d’AOD, les lignes directrices actuelles fondées sur
les consensus recommandent l’arrêt de l’anticoagulant et
l’administration de charbon par voie orale (dans les deux
heures de l’ingestion de l’AOD). L’utilisation du concentré
de complexe prothrombique (PCC, Octaplex) à une dose
de 25 U/kg (qui peut être répétée une ou deux fois), du
concentré complexe de prothrombine activé (aPCC,
FEIBA) à une dose de 50 IE/kg (maximum de 200 IE/kg/
jour) ou du facteur VIIa recombinant (rFVIIa, NiaStase)
peuvent être envisagées26-30. Dans l’ensemble, il y a peu de
données disponibles démontrant l’efficacité de ces agents
non spécialisés dans la neutralisation des hémorragies liées
à la prise d’AOD29,31. De plus, puisque la thrombose peut
potentiellement être un effet indésirable lié au traitement
de neutralisation de l’effet anticoagulant, ces agents
procoagulants doivent être administrés avec prudence.
L’hémodialyse peut aussi être considérée pour la
neutralisation de l’effet anticoagulant, mais seulement dans
le cas de saignement associé au dabigatran26-30. Malgré
le fait que l’edoxaban présente un taux de liaison aux
protéines relativement faible et qu’il est légèrement atténué
par l’hémodialyse (6 % à 20 %), les résultats d’une petite
étude pharmacocinétique ouverte réalisée avec 10 patients
souffrant d’une maladie rénale en phase terminale indiquent
que l’hémodialyse est inefficace pour retirer l’edoxaban du
système sanguin30,32,33.
Les preuves
Les preuves récentes sur le renversement de l’effet
anticoagulant des AOD à l’aide d’antidotes sont surtout
limitées à des études in vitro, sur des modèles animaux et
sur des essais cliniques avec des volontaires en bonne santé.
Idarucizumab
Dans les études de première phase, Van Ryn et coll.
ont évalué la neutralisation de l’effet anticoagulant du
dabigatran par l’administration d’idarucizumab chez 35
sujets en bonne santé5. Chacun d’eux a reçu 1 g, 2 g, ou
4 g d’idarucizumab ou d’un placébo. Le traitement était
administré par une perfusion IV de cinq minutes après
quatre jours de dabigatran à 220 mg administré par voie
orale, deux fois par jour. Le sang était recueilli sur une
la plaie d’une incision afin d’explorer la restauration de
la plaie et la formation de fibrine en mesurant le taux de
fibrinopeptide A (FPA). Un lien significatif a été noté entre
l’augmentation de la dose d’idarucizumab et le retour de
la formation de fibrine qui lui était vraisemblablement lié;
la neutralisation a permis aux participants d’atteindre 24
%, 45 %, et 63 % de contrôle des valeurs FPA 30 minutes
après que des doses de 1 g, 2 g, et 4 g d’idarucizumab aient
été administrées, respectivement (P < 0.05)5. Une étude
mondiale de série de cas de phase III, nommée RE-VERSE
AD, recrute actuellement des patients traités avec du
dabigatran qui présentent des saignements non contrôlés ou
qui nécessitent une intervention ou une chirurgie d’urgence
(voir Tableau 2). Une dose de 5 g d’idarucizumab sera
administrée par voies intraveineuses afin de neutraliser
l’effet du dabigatran. L’essai clinique mesurera le temps de
thrombine plasmatique diluée et le temps de coagulation
par l'écarine comme mesures principales des résultats. Le
temps d’arrêt de saignement sera une mesure secondaire des
résultats. Les résultats de l’essai devraient être disponibles
en juillet 20179.
Andexanet alfa
Deux essais de phase 2 ont évalué l’innocuité et l’efficacité
de l’andexanet alfa chez les sujets volontaires en bonne
santé qui recevaient de l’apixaban ou du rivaroxaban, deux
AOD offerts au Canada. Les participants d’une des études
menées par Crowther et coll.34 ont reçu de l’apixaban à 5 mg
oralement deux fois par jour pendant six jours, avant que
leur soit administrée une dose de 420 mg d’andexanet alfa
par un bolus IV. Ce traitement était suivi par une perfusion
IV continue d’andexanet alfa pendant soit 45 minutes ou
deux heures, à un taux de 4 mg par minute. Deux minutes
après la dose de bolus IV, les concentrations plasmatiques
d’apixaban désuni avaient diminué et la moyenne d’activité
anti-FXa était réduite de plus de 90 %, avec un taux de
neutralisation maintenu pendant les périodes de perfusion
pour chacun des schémas posologiques (P < 0.0001). La
production de thrombine est demeurée à un niveau normal
pendant deux heures après l’arrêt de la perfusion34. Dans
l’autre étude contrôlée par placébo, des sujets en bonne
santé ont reçu une dose orale de rivaroxaban de 20 mg
par jour pendant six jours et ils ont ensuite été assignés
au hasard à l’une des quatre cohortes à dosage différent
d’andexanet alfa (bolus IV de 210 mg, bolus IV de 420 mg,
3
bolus IV de 600 mg, ou bolus IV de 720 mg suivi d’une
perfusion IV d’une heure administrée à un taux de 4 mg par
minute). Les résultats ont montré une corrélation entre la
dose et la réduction de l’activité anti-FXa de 20 %, 53 %, 70
% et 81 %, respectivement; l’activité anti-FXa est revenue
au taux observé dans le contrôle par placébo environ deux
heures après la fin des traitements. De la même façon,
la concentration plasmatique de rivaroxaban désuni a
diminué de 32 %, 51 %, 75 % et 70 %, respectivement,
comparativement aux valeurs pré-andexanet alfa35,36. Les
résultats des deux cohortes de première dose d’un autre
petit essai clinique de phase 2 ont récemment été rapportés
sous la forme d’un résumé; dans cette étude, les patients ont
reçu de l’edoxaban, un AOD qui n’est pas offert au Canada.
Cette étude a évalué l’utilisation de l’andexanet alpha pour
la neutralisation de l’effet anticoagulant de l'edoxaban,
qui était administré à une dose quotidienne de 60 mg
pendant six jours avant le traitement avec l’andexanet alfa.
Chacune des cohortes à dosage différent (bolus d’andexanet
alfa de 600 mg [n = 9] et bolus de 800 mg suivi par une
Tableau 2 :
Essais Cliniques De Phase 2 Et 3 Avec Antidotes Pour Les Anticoagulants Oraux Directs Présentement En Cours9,12,24,38,39,42
Principaux descripteurs de
l’étude
Idarucizumab
NCT02104947
N = 300
Titre
Étude clinique de série de
cas de phase 3 portant sur
la neutralisation des effets
anticoagulants du dabigatran par
une administration par IV d’une
dose de 5 g d’idarucizumab
chez des patients traités avec
du dabigatran etexilate qui
présentent un saignement non
contrôlé, ou qui nécessitent une
chirurgie ou une intervention
d’urgence.
Conception des études et des
interventions
Phase 3, un seul groupe, étude
ouverte, étude de série de cas
Idarucizumab à 5 g par IV
Voie
Effet maximal de neutralisation
de l’effet anticoagulant
du dabigaran basé sur la
détermination en laboratoire du
TTd ou du TCE, à tout moment à
compter de la fin de la première
perfusion jusqu’à 4 heures après
la dernière perfusion.
(RE-VERSE AD; A Study
of the RE-VERSal Effects
of Idarucizumab on Active
Dabigatran)
Andexanet alfa
NCT02207725
N = 64
Andexanet alfa
NCT02220725
N = 79
Aripazine
NCT02207257
N = 50
Étude sur des sujets âgés
pour évaluer l’innocuité et la
capacité de l’andexanet alfa à
neutraliser l’effet anticoagulant
de l’apixaban. (ANNEXA-A;
Andexanet alfa : A Novel
Antidote to the Anticoagulant
Effects of FXa inhibitors —
Apixaban)
Phase 3, randomisée, à double
insu, essai contrôlé contre
placébo
Étude sur des sujets âgés
pour évaluer l’innocuité et la
capacité de l’andexanet alfa à
neutraliser l’effet anticoagulant
du rivaroxaban. (ANNEXA-R;
Andexanet alfa : A Novel
Antidote to the Anticoagulant
Effects of FXa inhibitors —
Rivaroxaban)
Phase 3, randomisée, à double
insu, essai contrôlé contre
placébo
Étude de phase 2 d’évaluation
randomisée de groupe
séquentiel portant sur des doses
de neutralisation ascendantes
de PER977 administrées à des
sujets recevant un dosage à
l’état stationnaire d’edoxaban
et sur la re-anticoagulation
avec l’edoxaban après l’effet
neutralisant du PER977.
Phase 2, randomisée, de groupe
séquentiel, étude à simple insu
Andexanet alfa à 400 mg par
bolus IV suivi d’une perfusion
continue de 4 mg/minute
pendant 120 minutes
Andexanet alfa à 800 mg par
bolus IV suivi d’une perfusion
continue de 8 mg/minute
pendant 120 minutes
Aripazine à 25 mg, à 50 mg, à
100 mg, à 300 mg, et à 600 mg
par IV
Neutralisation de l’effet
anticoagulant de l’apixaban tel
que mesuré par l’activité antifacteur Xa.
Neutralisation de l’effet
anticoagulant du rivaroxaban tel
que mesuré par l’activité antifacteur Xa.
Temps de coagulation du
sang total comme mesure
de la neutralisation de l’effet
anticoagulation de l’edoxaban
par l’aripazine.
TTd = temps de thrombine dilué; TCE = temps de coagulation par l'écarine; FXa = facteur Xa; g = gramme;
IV = intraveineuse; mg = milligramme; mg/minute = milligramme par minute; N = nombre estimé de participants.
4
perfusion de 8 mg par minute pendant une heure [n = 9])
a démontré une diminution immédiate de l’activité antiFXa respectivement de 52 % et 73 %, comparativement
au taux précédent l’administration d’andexanet alfa. Cette
diminution est demeurée constante pendant la perfusion et
le taux est revenu au même niveau que les taux des cohortes
placébo environ deux heures après la fin de l’administration
d’andexanet alfa. L’antidote a été bien toléré par les
participants et aucun effet indésirable important ou grave, ni
d’incidents thrombotiques ne se sont produits37.
La première partie de deux essais cliniques de phase
3 — ANNEXA-A et ANNEXA-R — a récemment été
complétée. Ces essais évaluaient la neutralisation de
l’apixaban et du rivaroxaban avec l’andexanet alfa chez
les sujets volontaires âgés en bonne santé (âgés de 50 à
75 ans)12,20,24; les résultats finaux de ces études sont encore
à venir (voir Tableau 2). Les principaux résultats y sont
mesurés par l’activité anti-FXa. Les résultats secondaires
comportent les taux plasmatiques non liés de l’inhibiteur
de FXa et la production de thrombine38,39. Fait à noter, les
résultats préliminaires de la première partie de l’étude
ANNEXA-R — qui comparait l’administration d’un bolus
IV de 800 mg d’andexanet alfa à un placébo chez 39 sujets
prétraités avec du rivaroxaban à une dose de 20 mg pendant
quatre jours — étaient présentés au 2015 American College
of Cardiology (ACC) Scientific Sessions le 16 mars 201540.
L’andexanet alfa a produit une réduction statistiquement
significative et rapide de l’activité anti-FXa par rapport
à la valeur de départ (résultat préliminaire); moyenne de
pourcentage du changement des valeurs de départ au nadir
de l’anti-FXa était de 92% (P < 0.0001 par rapport au
placébo). Une normalisation des paramètres de coagulation
a été réalisée moins de deux minutes après la fin de la
perfusion de bolus IV; l’effet a duré d’une à deux heures
avec la dose de bolus IV11. La partie 2 de l’essai est en cours
et examinera la durabilité de la neutralisation avec un bolus
IV suivi d’une perfusion continue de deux heures11,40.
Aripazine
Dans une étude de phase 1/2 à double insu contrôlé contre
placébo qui comportait 80 sujets volontaires en bonne santé,
des doses uniques par intraveineuse (administrées sur une
période de deux à cinq minutes) d’aripazine (de 5 mg à 300
mg) ou de placébo étaient administrées trois heures après
qu’une dose orale de 60 mg d’edoxaban ait été donnée
aux volontaires7,16,41. Le degré de neutralisation de l’effet
anticoagulant était mesuré par le temps de coagulation du
sang total. Administrée à des doses de 100 mg à 300 mg,
l’aripazine a réduit le temps de coagulation du sang dans une
marge de 10 % sous les valeurs de départ en 10 minutes; cet
effet a duré pendant 24 heures. En comparaison, le temps
pour atteindre ce niveau chez les patients qui recevaient le
placébo était environ de 12 à 15 heures. L’aripazine a rétabli
la formation normale de caillots et l’intégrité de la fibrine
avec la coagulation, comme le démontrent des micrographies
au microscope électronique à balayage. Aucune preuve
n’a été relevée quant à la présence d’une activité
procoagulante7,16,41. Un essai clinique de phase 2 qui évalue
l’edoxaban pour la re-anticoagulation chez les patients après
une neutralisation de l’effet anticoagulant par l’aripazine est
sur le point d’être terminé. Cette étude vise à identifier la
dose d’aripazine qui neutralise les effets de l’edoxaban sur
une période allant jusqu’à 21 heures (voir Tableau 2)42.
Effets indésirables
L’idarucizumab a été bien toléré pendant les essais de
phase 1 chez 145 volontaires en bonne santé recevant du
dabigatran. Seuls de faibles effets indésirables liés à la prise
de médicaments ont été constatés, dont des maux de tête,
des migraines, des chaleurs et des étourdissements43. De la
même façon, les patients recevant de l’andexanet alfa et du
rivaroxaban dans l’essai randomisé contrôlé de phase 2 (n =
18) ont bien toléré l’antidote expérimental, et n’ont présenté
aucun effet indésirable sérieux ou grave. Parmi les EI qui
ont été rapportés, on compte des réactions modérées liées à
la perfusion (n = 3; 33 %), des hématomes après intervention
(n = 2; 22 %), des maux de tête (n = 2; 22 %) et des vertiges
orthostatiques (n = 2; 22 %)35. Les résultats préliminaires de
la première partie de la phase 3 de l’essai ANNEXA-R ne
présentent aucun EI sérieux ou grave lié à l’andexanet alfa
chez les sujets de l’étude, et aucun incident thrombotique
n’a été rapporté. Aucun anticorps au FX ou au FXa n’a été
rapporté11. Finalement, dans la phase 1/2 d’un essai clinique
à laquelle participaient 80 sujets volontaires en bonne santé,
l’administration de l’aripazine pour la neutralisation de
l’effet anticoagulant provoqué par l’edoxaban a été bien
tolérée, aucune preuve d’EI cliniquement significative
ou qui conduirait à limiter la dose n’a été relevée. Les
EI qui ont été rapportés liés à la prise d’aripazine étaient
des rougeurs péri-buccales et au visage transitoires et
modérées; la dysgueusie et des maux de tête modérés. Un
sujet a souffert d’une crampe musculaire modérée et d’une
augmentation des taux de créatinine phosphokinase; ces EI
ont été considérés comme non liés à l’aripazine7.
Ces trois antidotes n’ont pas encore présenté de propriétés
thrombotiques ou pro-coagulantes lors des essais cliniques.
Ce fait est crucial si l’on considère que plusieurs des
patients qui auront besoin de ces antidotes utiliseront des
AOD pour la prévention d’AVC ou le traitement de TEV.
Le rebond de l’effet d’anticoagulation est une autre source
de préoccupation, particulièrement pour les antidotes qui
ont une courte durée de vie et pour les administrations
uniques de bolus IV. Même si aucun anticorps des antidotes
n’a été détecté lors des études réalisées, une préoccupation
quant à la sécurité pour la santé demeure concernant
l’immunogénicité, étant donné que l’idarucizumab est
un anticorps monoclonal et que l’andexanet alfa est une
variante endogène du FXa. Plus d’études seront nécessaires
pour confirmer l’innocuité à long terme de ces antidotes.
5
Administration et cout
Le prix demandé par les fabricants pour l’idarucizumab,
l’andexanet alfa et l’aripazine ne sont pas encore connus
puisque ces médicaments n’ont pas été autorisés pour la
vente au Canada. Compte tenu de la nature biologique
de ces antidotes, à l’exception de l’aripazine, on s’attend
à ce qu’ils soient relativement couteux. Et puisque les
antidotes seront vraisemblablement administrés par voies
intraveineuses en milieu hospitalier, des couts additionnels
pourraient être engagés pour leur administration et pour le
suivi de la coagulation.
Activités dans le domaine
Des études sont en cours pour évaluer l’utilisation de
l’andexanet alfa et de l’aripazine pour neutraliser les
états d’anticoagulation suprathérapeutique liés aux
anticoagulants non oraux comme la HNF et la HFPM.
Les recommandations actuelles pour neutraliser la HNF
suggèrent l’administration de sulfate de protamine, mais
aucun agent n’est efficace pour la neutralisation complète
de la HFPM. Le sulfate de protamine peut seulement
neutraliser partiellement l’enoxaparin, de 60 % à 75 %28.
Les résultats préliminaires des essais de phase 2 démontrent
que l’andexanet alfa peut neutraliser rapidement et de façon
sécuritaire les effets anticoagulants de l’enoxaparin chez les
volontaires en bonne santé en réduisant l’activité anti-FXa et
en rétablissant la production de thrombine44,45. Compte tenu
de la conception de l’andexanet alfa et de son mécanisme
d’action, la neutralisation des inhibiteurs pentasaccharide
antithrombine III-dépendants, comme le fondaparinux, est
possible elle aussi11. Des recherches supplémentaires sont
requises afin de déterminer l’innocuité et l’efficacité de
l’andexanet alfa lorsqu’utilisé dans ce contexte.
L’aripazine est conçu de telle sorte qu’elle comporte une
vaste activité de neutralisation. Selon des données de
diffusion dynamique de lumière, elle serait potentiellement
un antidote universel pour les anticoagulants parentéraux
de l’héparine comme la HNF, la HFPM, le fondaparinux,
ainsi que tous les AOD46. On attend les résultats de
l’essai clinique de phase 1/2 réalisé avec des volontaires
en bonne santé qui a évalué l’innocuité et les effets
pharmacodynamiques de l’aripazine suivant une dose
unique d’enoxaparin47. Un autre essai évaluant l’utilisation
d’aripazine après l’administration de la HNF devrait être
terminé en mars 201648.
Taux d’utilisation
Compte tenu de la croissance anticipée de l’utilisation des
AOD, l’introduction de ces antidotes suscite un réel intérêt.
À ce jour, quasiment toutes les études de phase 2 et 3 se sont
limitées à de petits échantillons, chez des sujets volontaires
en bonne santé, engagés dans plusieurs de ces études pour
une courte période de temps. Portola Pharmaceuticals Inc.
a récemment annoncé le début d’un essai clinique ouvert
de phase 4, à groupe unique (ANNEXA-4), qui vise à
évaluer l’habileté de l’andexanet alfa à diminuer l’activité
anti-FXa et à rétablir l’hémostase. Cet essai sera mené
dans plus de 50 emplacements en Amérique du Nord et en
Europe. Les participants seront des patients recevant de
l’apixaban, du rivaroxaban ou de l’enoxaparin qui souffrent
d’une hémorragie sévère11,17,49. Il est aussi prévu d’ajouter
l’edoxaban à l’étude avant le milieu de l’année 201511.
De plus amples données seront nécessaires dans le futur
afin de comparer les éléments pharmacoéconomiques
et le rapport cout-efficacité des différents antidotes des
AOD, surtout pour ceux qui présentent des possibilités
de chevauchement des indications. Par exemple, autant
l’andexanet alfa que l’aripazine peuvent neutraliser les
effets de l’apixaban, mais l’andexanet alfa peut nécessiter
une perfusion IV continue tandis que l’aripazine est
administrée en une dose unique par bolus IV7,34. Le spectre
d’activité de l’andexanet alfa et de l’aripazine présentent
aussi un potentiel d’utilisation hors indication pour
neutraliser les anticoagulants non oraux comme la HNF,
la HFPM et le fondaparinux, à moins que les fabricants
visent aussi à entreprendre un processus d’approbation
règlementaire pour la neutralisation de ces médicaments.
L’utilisation hors indication pour la neutralisation des
AOD peut aussi être possible si les populations étudiées
sont définies de manière précise. Une fois ces antidotes
offerts sur le marché, il est possible qu’ils contribuent à
une plus grande adhésion aux AOD, malgré le fait que les
expériences cliniques avec ces derniers demeurent limitées
et qu’il n’y ait eu aucune comparaison claire de leur rapport
cout-efficacité avec celui des antagonistes de la vitamine K.
Questions d’implantation
La disponibilité et l’administration opportune pourraient
présenter des obstacles à l’utilisation optimale de ces
antidotes. Étant donné que l’idarucizumab et l’andexanet
alfa sont des produits biologiques injectables qui nécessitent
une réfrigération, ils seront sans doute utilisés uniquement
en milieu hospitalier à cause des problèmes d’entreposage
et de distribution50. Contrairement aux produits biologiques,
l’aripazine est une petite molécule qui, dans sa forme
actuelle, demeure stable à la température ambiante; cette
caractéristique permet d’envisager son utilisation hors des
milieux hospitaliers 51.
On croit que ces antidotes seront plus couteux que les
antidotes traditionnellement utilisés pour les hémorragies
liées à l’utilisation de la warfarine, comme la vitamine K.
Cependant, lorsque comparés avec le cout des agents de
neutralisation des AOD non spécifiques présentement utilisés
6
(PCC, aPCC, et rFVIIa), l’utilisation de ces antidotes pourrait
être plus profitable au point de vue financier.
Malgré les résultats prometteurs issus des données cliniques
actuelles, les preuves présentement disponibles concernant
l’innocuité et l’efficacité de ces antidotes sont présentement
limitées. Par exemple, la possibilité d’extrapoler les mesures
de divers marqueurs de substitution (PT, aPTT, temps de
coagulation par l’écarine, temps de thrombine diluée, ou
anti-FXa) afin de démontrer des avantages sur la mortalité
ou la morbidité reste à être démontrée 4. De plus, tous les
essais de phase 2 (aripazine) et de phase 3 (andexanet alfa
et idarucizumab) ont porté sur un petit nombre de sujets.
Dans le cas de l’idarucizumab, l’essai de phase 3 est
l’étude qui présente l’échantillon de plus grande taille (N
= 300) et les participants sont des patients qui ont présenté
des saignements ou qui ont nécessité des interventions
chirurgicales d’urgence. Cependant, il s’agit d’une étude
ouverte de série de cas; une étude dont la conception conduit
à des conclusions qui ne sont pas aussi fiables que celles
des essais randomisés contrôlés. Dans le cas de l’andexanet
alfa, les données des patients souffrant d’hémorragie seront
disponibles uniquement lors de la diffusion des résultats de
l’étude ANNEXA-4.
Des directives claires doivent absolument être données aux
praticiens lorsque ces médicaments de neutralisation seront
mis sur le marché au Canada afin de promouvoir un usage
adéquat de ceux-ci. Certaines zones d’incertitude demeurent
quant aux lignes directrices qui seront requises pour
l’utilisation des antidotes pour les AOD, notons par exemple :
•
les indications : type d’hémorragie, type d’intervention
d’urgence, surdosage sans saignement;
•
le dosage : la dose normale pour tout patient, la
dose propre à une situation particulière (selon le
type d’intervention); la durée de l’effet; le risque de
rebond de l’effet anticoagulant; l’utilisation du bolus
IV comparativement à l’utilisation de la perfusion en
continu;
•
l’utilisation appropriée : usage optimal (selon les facteurs
cliniques et économiques), usage hors indication,
l’utilisation de tests de laboratoire.
Compte tenu du lien étroit entre l’utilisation des médicaments
de neutralisation et l’utilisation des AOD, des lignes
directrices claires portant sur l’utilisation de ces derniers
pourraient aussi réduire la nécessité d’avoir recours à la
neutralisation de leur effet anticoagulant. L’élaboration
de telles lignes directrices intéresse plusieurs organismes
dont les agences d’évaluation des technologies de la santé
du Canada qui ont récemment produit un guide portant sur
quelques-unes des indications approuvées des AOD52,53. De
surcroit, des essais cliniques actuellement en cours et des
recherches futures sur les médicaments de neutralisation
aideront à déterminer quels patients sont les plus propices à
bénéficier de ces antidotes et de quelle façon ces antidotes
pourraient être utilisés de façon optimale.
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study/NCT02206087
49. Portola Pharmaceuticals, Inc. initiates phase 4 study
to support accelerated approval of andexanet alfa
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(CO): BioSpace; 2015 Jan 12 [cité le 3 févr. 2015].
Accessible de : http://www.biospace.com/News/
portola-pharmaceuticals-inc-initiates-phase-4/360674/
source=MoreNews.
50. Dolgin E. Antidotes edge closer to reversing effects of
new blood thinners. Nat Med. 2013 Mar;19(3):251.
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Citer comme suit : Chu S, Boucher M, Spry C. Le traitement par antidotes pour neutraliser l’effet des anticoagulants oraux directs[Notes sur les
technologies de la santé en émergence, Numéro 138]. Ottawa: L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2015.
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Les Notes sur les technologies de la santé en émergence sont une série de bulletins précis qui mettent relief des médicaments et des technologies
non médicamenteuses qui ne sont pas encore utilisées (ou bien répandues) au Canada. Le contenu reflète l’expérience préliminaire concernant
la technologie en question ; toutefois d’autres données probantes à son sujet pourraient s’ajouter à l’avenir. Ces sommaires ne sont pas conçus
pour tenir lieu d’expertise médicale professionnelle. Les renseignements techniques sont rassemblés à titre de service d’information offert aux
personnes participant à la planification et à la prestation des soins au Canada.
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dans d’autres secteurs de compétence ; tout usage (ou mésusage) de ce document en dehors du Canada se fait au propre risque de l’utilisateur.
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La production de ce document a été rendue possible grâce à l’apport financier de Santé Canada et des gouvernements d’Alberta, de la ColombieBritannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du
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ISSN : 1488-6332 (en ligne)
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