Le syndrome de Lynch
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Le syndrome de Lynch
UNISONO RESUMLynch FR1000 ALL2000 IT500:INFO Unisono 2014 16/01/14 12:50 Page 1 01/2014 IQUE GÉNÉT Cancer colorectal - Le syndrome de Lynch Le cancer colorectal héréditaire non-polyposique (HNPCC) DE QUOI S’AGIT-IL ? Le test CCR est une analyse de pointe issue des technologies de la génétique moléculaire mise en place chez Unilabs (en particulier le séquençage à haut-débit) pour la mise en évidence de mutations spécifiques aux cancers dépendants du syndrome de Lynch. INDICATIONS / CIBLES 01/2014 nch me de Ly ) Le syndro olyposique (HNPCC n-p lorectal Cancer co lorectal héréditaire no e d'âge e, par class Le cancer co 1 en Suiss 왎 Figure colorectal du cancer s (2003-2007) Incidence 000 habitant pour 100' 왎 Auteur ain Menoud tique médicale Dr Pierre-Al géné FAMH en Spécialiste 450 400 350 0-4 plus 300 cancer le ion 250 le troisième me 왎 Introduct (CCR) est chez la fem 200 colorectal deuxième Le cancer me et le 150 chez l'hom er fréquent à développ 100 s’attendre 1). en Suisse. sur vingt doit 50 vie (Figure onne sa pers de ue (non 0 Environ une au cours 1 soit sporadiq colorectal er nt CCR canc des crive femmes ) un s’ins Incidence 1 majorité (75% liales héréditaires femmes hommes sitions fami Bien que la ispo Mortalité es Incidence préd 2.1.1 et 2.2.1 les form cancer c.f. hommes est lié à des registres du héréditaire), Mortalité données des cas. Le reste des e à partir des 1 dans 20% 1 Incidence estimé NICER, RCT rome de s (~5%) . la santé: CD, de l synd tique le fédéra géné familiales, Suisse: Office ique, cancer en héréditaires non-polypos es l Source : Le form recta le er colo te, est Parmi les lopper un CC) ou canc somique dominan e entre fs de déve 2 auto Lynch (HNP es cumulati 왎 Figure alence situé de manière à risque: risqu 2. a une prév transmis Population 75 ans (2-5%) et en général t de plus fréquent dans la population les gènes cancer avan 0 ations sur : DE LYNCH 1:600 à 1:80 SYNDROME cié à des mut ir genes ou MMR) TION e est asso 71% PAS DE MUTA 75% Ce syndrom l’ADN (mismatch repa forme héréditaire de L’autre et réparation et PMS2. plus rare 2, MSH6 familiale, MLH1, MSH omateuse 52% pose adén et MUTYH. une est la poly t liée aux gènes APC 50% associé à l men seulement recta non colo est principale h er e de Lync e de canc Le syndrom significative du risqu Figure 2) mais il est 1.5% tion la vie; er de augmenta 4.6% au cours de e de canc de risque 3.5% tion du risqu (11-19%), de (60-80% augmenta 5.0% c l’endomètre Cancer de cié à une al ), de l'estoma , du tractus Cancer colorect aussi asso al (Homme) ètre (20-60% tobiliaire Cancer colorect (Femme) sur 15 ans l'utérus/endom , du tractus hépa Récidive 3%) de eau. l'ovaire (4-1 éines dites et du cerv prot rieur cing" des supé En r urinaire nt pou ion Sequen ou MMR). gènes code match repair gene xt Generat ns du "Ne ns atio du Tous ces régio e mut (mis des niqu s, des e de l’ADN 왎 La tech en évidence ernes mises en plac . Cette ieurs mutation réparation r mettre t e ou de plus deviennent instables (NGS) pou les plus mod ençage à haut débi présence d’un techniques MSI. osatellites, séqu lyse aux le micr r e ration les l’ana Grâc iculie géné génome, détectée par bs et en part ençage de nouvelle effectuée peut être chez Unila être instabilité nommé séqu ent x gènes peut également eptibilité étique de nombreu un prix considérablem gén susc lyse test une l'ana à du pas : (NGS), ement 왎 Bénéfice patient a ou n’a l permet de ment et rapid n er colorecta simultané Savoir qu’u er un canc et l’âge du cancer de développ de la colonoscopie inférieur. nts ont un e génétique peu de patie aitement à un la fréquenc ique, très parf • Modifier facilement Dans la prat nostic correspond screening hylactiques tômes sont associé diag début du s tient mesures prop e de cancer familial dont le dont les symp des e" l de gène oser ssiqu ) "cla é • Prop le risqu par pane le gène STK1 ne syndrome la possibilit et stratifier L'analyse ations sur offre les. qu’u mut et ssab er • Clarifier tel de reconnai du canc sein lors variabilité approprié en onsable (cancer du de cette traitement idualisés. ation resp ne résection compte choix de une mut ention indiv plutôt qu’u • Offrir un et une prév d'identifier subtotale 1 ning ie e MLH scree ctom d’un sur t un cole e mutation lle porteurs permettan de la fami présence d’un bres mem d’autres • Identifier mutation unilabs.ch La reproducti on des articl es est autor 5-9 10 -1 4 15 -1 9 20 -2 4 25 -2 9 30 -3 4 35 -3 9 40 -4 4 45 -4 9 50 -5 4 55 -5 9 60 -6 4 65 -6 9 70 -7 4 75 -7 9 80 -8 4 85 + L’indication pour le test CCR se fait par les critères de Bethesda/Amsterdam ainsi que sur les résultats de l’analyse de l’instabilité des microsatellites (IMS). Le test CCR est un test génétique de diagnostique tout particulièrement préconisé dans les cas cliniques suivants : • Un cancer colorectal (CCR) chez un patient <50 ans • Présence d’une tumeur colorectale synchrone, métasynchrone ou d’autres tumeurs associées au syndrome de Lynch • Un CCR avec une instabilité des microsatellites (IMS) chez un patient de <60 ans • Un CCR diagnostiqué chez un ou plusieurs parents du 1er degré avec une tumeur associée à un syndrome de Lynch dont un des cancers a été diagnostiqué <50 ans • Un CCR diagnostiqué chez deux ou plus des parents du 1er ou 2ème degré avec des tumeurs associées à un syndrome de Lynch isée, libre de droits, avec ment ion obligatoire © Unilabs AVANTAGES / INTÉRÊTS DU TEST Le test CCR permet de confirmer si un patient a ou n’a pas de susceptibilité génétique de développer un cancer colorectal. Cela permet entre autre de : • Modifier la fréquence de coloscopie et l’âge du début de screening • Proposer des mesures prophylactiques adaptées • Clarifier et stratifier le risque de CCR familial associé unilabs.ch La reproduction des articles est autorisée, libre de droits, avec mention obligatoire © Unilabs 01/2014 Cancer colorectal - Le syndrome de Lynch Le cancer colorectal héréditaire non-polyposique (HNPCC) 왎 Figure 1 Incidence du cancer colorectal en Suisse, par classe d'âge pour 100'000 habitants (2003-2007) 왎 Auteur Dr Pierre-Alain Menoud Spécialiste FAMH en génétique médicale 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Parmi les formes héréditaires familiales, le syndrome de Lynch (HNPCC) ou cancer colorectal non-polyposique, transmis de manière autosomique dominante, est le plus fréquent (2-5%) et a une prévalence située entre 1:600 à 1:800 dans la population en général 2. Ce syndrome est associé à des mutations sur les gènes de réparation de l’ADN (mismatch repair genes ou MMR) : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. L’autre forme héréditaire est la polypose adénomateuse familiale, plus rare et principalement liée aux gènes APC et MUTYH. Le syndrome de Lynch est non seulement associé à une augmentation significative du risque de cancer colorectal (60-80% de risque au cours de la vie; Figure 2) mais il est aussi associé à une augmentation du risque de cancer de l'utérus/endomètre (20-60%), de l'estomac (11-19%), de l'ovaire (4-13%), du tractus hépatobiliaire, du tractus urinaire supérieur et du cerveau. Tous ces gènes codent pour des protéines dites de réparation de l’ADN (mismatch repair gene ou MMR). En présence d’une ou de plusieurs mutations, des régions du génome, les microsatellites, deviennent instables. Cette instabilité peut être détectée par l’analyse MSI. 왎 Bénéfice du test génétique Savoir qu’un patient a ou n’a pas une susceptibilité génétique de développer un cancer colorectal permet de : • Modifier la fréquence de la colonoscopie et l’âge du début du screening • Proposer des mesures prophylactiques • Clarifier et stratifier le risque de cancer familial associé (cancer du sein lors de mutations sur le gène STK1) • Offrir un choix de traitement approprié tel qu’une colectomie subtotale plutôt qu’une résection en présence d’une mutation sur MLH1 • Identifier d’autres membres de la famille porteurs d’une mutation 04 510 9 -1 15 4 -1 20 9 -2 25 4 -2 30 9 -3 35 4 -3 40 9 -4 45 4 -4 50 9 -5 55 4 -5 60 9 -6 65 4 -6 70 9 -7 75 4 -7 80 9 -8 4 85 + 왎 Introduction Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent chez l'homme et le deuxième chez la femme en Suisse. Environ une personne sur vingt doit s’attendre à développer un cancer colorectal au cours de sa vie (Figure 1). Bien que la majorité (75%) des CCR soit sporadique (non héréditaire), les formes familiales héréditaires s’inscrivent dans 20% des cas. Le reste est lié à des prédispositions génétiques (~5%) 1. Incidence hommes1 Mortalité hommes 1 Incidence femmes1 Mortalité femmes Incidence estimée à partir des données des registres du cancer c.f. 2.1.1 et 2.2.1 Source : Le cancer en Suisse: Office fédéral de la santé: CD, NICER, RCT 왎 Figure 2 Population à risque: risques cumulatifs de développer un cancer avant 75 ans PAS DE MUTATION SYNDROME DE LYNCH 75% 71% 52% 50% 5.0% 3.5% 4.6% Récidive sur 15 ans Cancer colorectal (Femme) Cancer colorectal (Homme) 1.5% Cancer de l’endomètre 왎 La technique du "Next Generation Sequencing" (NGS) pour mettre en évidence des mutations Grâce aux techniques les plus modernes mises en place chez Unilabs et en particulier le séquençage à haut débit également nommé séquençage de nouvelle génération (NGS), l'analyse de nombreux gènes peut être effectuée simultanément et rapidement à un prix considérablement inférieur. Dans la pratique, très peu de patients ont un cancer dont le diagnostic correspond parfaitement à un syndrome "classique" dont les symptômes sont facilement reconnaissables. L'analyse par panel de gènes tient compte de cette variabilité et offre la possibilité d'identifier une mutation responsable du cancer permettant un screening et une prévention individualisés. unilabs.ch La reproduction des articles est autorisée, libre de droits, avec mention obligatoire © Unilabs 왎 Indications à l’analyse Plusieurs critères cliniques ont été développés pour la suspicion clinique du syndrome de Lynch: les critères d'Amsterdam et les recommandations revisitées de Bethesda. Néanmoins, des études soulignent leur manque de sensibilité et de spécificité pour l'identification des individus avec un syndrome de Lynch et quelques études montrent que les recommandations de Bethesda laissent échapper 6% à 25% de porteurs de mutations 3,4. Comme >90% des cas de CCR avec un syndrome de Lynch montrent une instabilité des microsatellites (IMS ou MSI), un screening moléculaire des MSI est une bonne stratégie pour identifier les candidats à un test génétique (Fig. 3) 5. Les tumeurs devraient être testées pour l'instabilité des microsatellites dans les situations suivantes: 1. Un CCR diagnostiqué chez un patient <50 ans 2. Présence d'une tumeur colorectale synchrone, métasynchrone ou d'autres tumeurs associées au syndrome de Lynch (c.-à-d. tumeurs colorectales, endométriales, de l'estomac, de l'ovaire, du pancréas, de l'urètre et des reins, du tractus biliaire et du cerveau, des adénomes des glandes sébacées) 3. Un CCR avec une MSI chez un patient <60 ans 4. Un CCR diagnostiqué chez un ou plusieurs parents du 1er degré avec une tumeur associée à un syndrome de Lynch dont un des cancers a été diagnostiqué <50 ans 5. Un CCR diagnostiqué chez deux ou plus des parents du 1er ou 2ème degré avec des tumeurs associées à un syndrome de Lynch quel que soit l’âge 왎 Recommandation Lors d’un diagnostic de cancer colorectal ou de l’endomètre, il serait judicieux de mettre en avant la possibilité d’inscrire la pathologie dans le cadre d’un syndrome de Lynch. Un test de pré-screening : analyse moléculaire sur le tissu tumoral de l’instabilité des microsatellites (MSI) et/ou immunohistochimique (IH) sur les protéines des gènes MMR : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. 왎 Interprétation Un rapport détaillé est délivré avec les recommandations de suivi et de conseil génétique. Nos scientifiques prennent contact avec vous pour fournir des explications complémentaires et discuter de la marche à suivre. 왎 Références 1) Genevay M, et al. Le syndrome de Lynch : pathologiste et praticien peuvent ensemble réduire le risque de cancer. Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1502-6. 2) Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348: 919–932. 3) Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005; 352:1851–1860. 4) Pinol V, Castells A, Andreu M et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 2005; 293:1986–1994. 5) Balmaña J. Familial risk-colorectal cancer: ESMO. Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology suppl 6:vi 73-80, 2013. 왎 Figure 3 Arbre décisionnel pour une bonne identification des candidats à un test génétique CRC <70 y. or CRC <70 y + Revised Bethesda guidelines IHC + MSI Normal staining by IHC and non-MSI Abnormal (Loss of expression by IHC + MSD) Loss of MLHI Loss of MSH2, MSH6 or PMS2 STOP Somatic BRAF mutation MLHI hypermethylation analysis Positive Negative STOP Germline genetic analysis of the corresponding gene 왎 Prélèvements et matériel 2 x 3,2 ml de sang-EDTA 왎 Tarif (Position OFAS) : 3 x 2425.02 + 24 x 2525.02 + 2021.00 + 2910.00 (remboursé – il est conseillé d’obtenir l’approbation de la caisse maladie avant d’ordonner cette analyse) 왎 Informations Dr Pierre-Alain Menoud spécialiste FAMH en génétique médicale Dr Frédéric Guerry spécialiste FAMH en génétique médicale E-mail : [email protected] 021 321 4051 021 321 4051 왎 Rédaction Dr Pierre-Alain Menoud Spécialiste FAMH en génétique médicale Responsable du diagnostic moléculaire, Unilabs Suisse unilabs.ch La reproduction des articles est autorisée, libre de droits, avec mention obligatoire © Unilabs